Caso clínico

Hombre de 58 años, con diagnóstico de melanoma metastásico en hueso y pene, con tratamiento en segun do ciclo de nivolumab e ipilimumab, que ingresó por ata xia de miembros, mareos e inestabilidad en la marcha de 15 días de evolución, asociado a cefalea y registros subfebriles. En el examen físico de ingreso se encontra ba afebril, estable hemodinámicamente, y se eviden ciaba ataxia de miembros superiores a predominio iz quierdo y disdiadococinesia. No se constataron signos de irritación meníngea.

En el laboratorio de ingreso como hallazgos de rele vancia se evidenció eritrosedimentación de 37 mm/h con niveles bajos de proteína C reactiva (0.90 mg/l). Se realizó resonancia de cerebro sin contraste donde se observó su til área de restricción en la difusión en vermis cerebeloso y mesencéfalo (Fig. 1A).

Figura 1 A: Resonancia de cerebro, secuencia DWI. Se observa una sutil área de restricción en vermis cerebeloso y mesencéfalo. B: Resonancia de cerebro, secuencia FLAIR. Sutil alteración de la señal en el vermis cerebeloso y región dorsal del mesencéfalo 

En conjunto con el servicio de neurología se decidió realizar punción lumbar, obteniéndose un líquido cefalo rraquídeo (LCR) límpido con evidencia de hiperproteino rraquia (232 mg/dL) y pleocitosis linfocítica (25 leucoci tos/mm3 con 95% de linfocitos y 5% de monocitos).

Se interpretó inicialmente como romboencefalitis en estudio. A la espera de resultados de cultivos, se inició te rapia antibiótica y antiviral empírica y se decidió interna ción del paciente para profundizar estudios diagnósticos y realizar eventual tratamiento.

Durante la internación evolucionó con persistencia de los síntomas y signos neurológicos y registros subfebriles aislados. Se decidió repetir nueva punción lumbar donde se evidenció un marcado y persistente incremento de lin focitos (citometría de flujo 56 leucocitos en LCR con 98% linfocitos).

Se realizó resonancia de cerebro sin contraste con es pectroscopía cerebral donde se evidenció persistencia de la alteración de la señal en vermis cerebeloso y región dorsal del mesencéfalo con mayor representación en FLAIR (por las siglas inglés, Fluid-Attenuated-Inversion-Re cover) (Fig. 1B). En espectroscopía cerebral se observó dis minución del pico de N-Acetil-Aspartato (NAA) con leve inversión de la relación colina/NAA a nivel de la lesión ubicada en vermis cerebeloso. Los hallazgos obtenidos en las secuencias morfológicas y en la espectroscopía fueron sugestivos de proceso inflamatorio en primera instancia y, dado el contexto clínico, compatibles con cerebelitis autoinmune.

Al presentar serologías y cultivos negativos y por la alta sospecha de evento adverso relacionado con la in munoterapia por la asociación temporal con la infusión del tratamiento, se decidió en conjunto con oncología, infectología y neurología, iniciar tratamiento con metil prednisolona 1 mg/kg/día con franca mejoría sintomáti ca tras 72 horas de tratamiento endovenoso. Se decidió egreso hospitalario con meprednisona 80 mg/día en plan de descenso prolongado y progresivo de dosis a cargo de oncología.

Un mes posterior al egreso hospitalario se realizó resonancia de cerebro de control donde se evidenció reversión de las lesiones descritas a nivel del vermis y tronco encefálico (Fig. 2 A y B). Se realizó tomogra fía de tórax, abdomen y pelvis de reestadificación, con disminución de tamaño de la formación polilobulada conocida en topografía inguinal derecha y disminu ción de tamaño de la adenomegalia inguinal izquierda. Actualmente el paciente se encuentra completamente asintomático.

Figura 2 A: Resonancia de cerebro, secuencia DWI B: Resonancia de cerebro, secuencia FLAIR. Se observa reversión de las lesiones descritas a nivel del vermis y tronco encefálico, actualmente se observa señal preservada e incluso correcta diferenciación de los surcos vermianos 

Discusión

La incorporación de los IPCI al arsenal tera péutico de las enfermedades oncológicas, repre sentan el mayor avance en oncología clínica en los últimos 30 años. El beneficio que producen en términos de supervivencia fue demostrado en múltiples tipos de cáncer, incluyendo mela noma, cáncer de pulmón y de riñón⁶. Nuestro caso aporta una descripción de un evento ad verso poco reportado en la literatura. Los even tos adversos neurológicos son raros y aparente mente son más comunes en pacientes tratados con anti-CTLA⁴, específicamente si se utilizan en combinación con anti-PD1/PD-L1, lo cual es coincidente con lo observado en nuestro pacien te. Según una revisión sistemática reciente, la mediana de tiempo a la aparición de un even to adverso neurológico fue de 3 ciclos, aunque las presentaciones más tempranas y más tar días fueron comunes⁷. Aunque aún no se comprenden los mecanismos fisiopatológicos de la toxicidad neurológica por inmunoterapia, exis ten dos hipótesis propuestas. La primera hipó tesis sugiere una respuesta inmune contra un autoantígeno compartido entre el tumor y el tejido neural. Una segunda hipótesis plantea la posibilidad de una predisposición a desarrollar fenómenos autoinmunes o la presencia de con diciones autoinmunes latentes que se manifies tan clínicamente ante el estímulo inmunitario producido por los IPCI⁸. La forma de presenta ción más frecuentemente informada es la ence falitis límbica y la meningoencefalitis, siendo la cerebelitis poco frecuente, aunque existen gran des variaciones según las series. La presencia de pleocitosis linfocítica, hiperproteinorraquia y normoglucorraquia son los hallazgos más fre cuentes en LCR⁹, lo cual coincide con los hallaz gos en nuestro paciente. Se ha reportado que los niveles aumentados de adenosin-deamina sa en LCR podrían ser útiles para el diagnóstico de encefalitis inducida por inhibidores del chec kpoint, aunque esta medición aún no ha sido validada¹⁰.