Materiales y métodos

Registro multicéntrico y prospectivo de pacientes ≥18 años con diagnóstico confirmado de COVID-19 interna dos en salas generales y unidades de cuidados intensivos (UCI) de 18 hospitales de Argentina. El estudio incluyó pacientes en forma continua desde marzo de 2020 hasta julio de 2021. Finalizado el mismo, se realizó un análisis post-hoc comparando las características clínicas, evolu ción y mortalidad entre la primera ola (marzo-octubre 2020) y la segunda ola (marzo-julio 2021) de la pandemia. Los primeros datos del registro, coincidentes con la pri mera ola, ya fueron publicados previamente¹. Para el pre sente estudio se incluyeron pacientes ≥ 18 años, hospita lizados por una infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de polimerasas (PCR) u otros métodos validados en hisopados nasofaríngeos u otras muestras respiratorias, y consentimiento informado otorgado. Se recolectaron variables clínicas, epidemiológicas, radioló gicas y de laboratorio basales dentro de las 24 horas del ingreso. Todos los tratamientos, intervenciones relevan tes, necesidad de internación en UCI, requerimiento de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y evolución se obtuvieron hasta los 30 días desde el ingreso hospitala rio. La gravedad de la enfermedad se clasificó como leve, moderada, grave o crítica según los criterios del NIH⁵. Los datos se extrajeron prospectivamente de la atención de rutina de los registros médicos y se ingresaron en una base de datos Redcap (Research Electronic Data Capture, Universidad de Vanderbilt, EE. UU.). Se compararon varia bles demográficas, características clínicas, y evolución a 30 días entre los pacientes de ambas olas. Se comparó además la evolución a 30 días de los pacientes que al in greso o durante su evolución requirieron oxígeno suplementario en ambos períodos.

Se utilizó estadística descriptiva. Las variables cate góricas se describieron mediante frecuencias absolutas y relativas. Las variables continuas se describieron median te medianas y rangos intercuartílicos (RIC). Las compara ciones entre los grupos se realizaron mediante la prueba U de Mann Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas, o prueba X2 para variables categó ricas, según correspondiera. Todas las pruebas fueron de 2 colas y se consideraron significativas si el valor de p era inferior a 0.05. Se obtuvo consentimiento informado a cada participante de acuerdo con lo establecido por cada Comité de Ética de los centros participantes. Se utilizó el paquete estadístico Epi Info Versión 7.2.4 (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, US). El estudio fue diseñado y coordinado por la Comisión de Investigación de la Sociedad Argentina de Infectología (SADI).

Resultados

Se incluyeron en forma consecutiva un to tal de 1691 pacientes durante ambos períodos de estudio (primera ola n = 809, segunda ola n = 882). Globalmente las regiones de mayor enrolamiento fueron: Ciudad Autónoma de Bue nos Aires (71%), provincia de Buenos Aires (9%) y resto del país (20%). La mediana de edad fue 57 años (RIC 43-70) y el sexo masculino se corres pondió con un 58%. El 74% de los pacientes pre sentaba ≥ 1 comorbilidad. La Tabla 1 muestra las características demográficas, clínicas y radio lógicas de los pacientes al ingreso hospitalario durante ambas olas de COVID-19. Los hospitali zados durante la segunda ola presentaban ma yor edad, comorbilidades, gravedad al ingreso y mayor tiempo desde el inicio de síntomas hasta la hospitalización. En cuanto a la presentación clínica los pacientes de la segunda ola tenían al ingreso mayor proporción de disnea y diarrea y, menos síntomas respiratorios como odinofagia. Además, en la segunda ola se observó un ma yor requerimiento de oxígeno suplementario e infiltrados pulmonares en radiografía de tórax y/o tomografía computada. Con respecto a la vacunación para COVID-19, durante la segunda ola un 26% tenía aplicada al menos 1 dosis de vacuna contra COVID-19 al momento de la hos pitalización con una mediana de tiempo entre la primera dosis de vacuna y el inicio de síntomas de 19 días. Mientras que solo un 3% de los participantes tenía aplicada 2 dosis de vacuna con una mediana de 24 días entre la segunda dosis de la vacuna y el inicio de síntomas.

Tabla 1 Características demográficas y clínicas de pacientes con diagnóstico de COVID-19 al ingreso hospitalario en la primera y segunda ola de COVID-19 en Argentina 

Al ingreso un 56% recibió tratamiento antimi crobiano, siendo menos frecuente su utilización durante la segunda ola (66% vs. 47%; p < 0.001).

Durante la hospitalización, los pacientes de la segunda ola requirieron más oxigenotera pia (49% vs. 85%, p < 0.001), ARM (12% vs. 22%, p < 0.001) y presentaron mayor mortalidad (11% vs. 26%, p < 0.001) (Tabla 2). En cuanto a la admi nistración de tratamientos específicos o de so porte, el 57% recibió dexametasona u otro esteroide, siendo más frecuente durante la segunda ola (30% vs. 82%; p < 0.001). Remdesivir se admi nistró en un 1% y 2% en la primera y segunda ola respectivamente, mientras que tocilizumab no se administró en ningún paciente durante la primera ola y solo en un 4% durante la segunda.

Tabla 2 Evolución a 30 días de pacientes internados por COVID-19 durante la primera y segunda ola en Argentina 

Al comparar las características y evolución clínica de los que requirieron oxigenoterapia durante la internación, los pacientes de la se gunda ola fueron más frecuentemente ≥ 60 años (48% vs. 56%, p = 0.008) y tuvieron mayor morta lidad global a los 30 días (20% vs. 30%, p < 0.001). No se observaron diferencias significativas en la necesidad de ARM (Tabla 3). Entre los pacientes que requirieron ARM, la frecuencia de neumonía asociada a ventilador fue de 43% en la segunda ola, comparada con el 49% observado en la pri mera ola p = 0.38. La mortalidad en los pacientes que requirieron ARM fue mayor en la segunda ola (51% vs. 70%, p = 0.001).

Tabla 3 Evolución a 30 días de pacientes internados por COVID-19 con requerimiento de oxígeno durante la primera y segunda ola en Argentina 

Discusión

En este registro multicéntrico y prospectivo, analizamos más de 1600 pacientes hospitaliza dos por COVID-19 en Argentina. Hasta donde sabemos, este es el primer informe clínico y epi demiológico comparativo entre pacientes hospi talizados durante la primera y segunda ola de COVID-19 en Argentina.

Al igual que lo reportado en otras partes del mundo, observamos en nuestro estudio dife rencias demográficas, clínicas y de evolución entre los hospitalizados durante diferentes olas de COVID-19^6-10. Los pacientes de la segunda ola tuvieron mayor gravedad al ingreso y peor evo lución clínica, requiriendo más oxigenoterapia, ARM y presentando mayor mortalidad. Las cau sas de la peor evolución clínica de los pacientes de la segunda ola no han sido completamente establecidas. En parte podrían ser explicadas por la hospitalización mandatoria en Argenti na de pacientes con SARS-CoV-2 durante gran parte de la primera ola, independientemente de la gravedad del cuadro¹. Sin embargo, esta peor evolución persiste incluso al comparar a los que requirieron oxígeno suplementario o ARM durante la hospitalización en ambos períodos. Como posibles causas podemos mencionar la mayor edad y presencia de comorbilidades de hospitalizados durante la segunda ola. Así mis mo podrían tener también un rol en esta peor evolución clínica otros factores como la presen cia de variantes más agresivas y/o una posible mayor presión sobre el sistema de salud duran te la segunda ola en Argentina. Es conocido que las variantes de preocupación o de interés del SARS-COV-2 pueden afectar varios aspectos de la biología del virus, como la patogenicidad, in fectividad, transmisibilidad, y/o antigenicidad¹¹. Al igual que el resto del mundo, durante la pri mera ola en Argentina circuló mayoritariamente la cepa original de Wuhan. A diferencia de esta ola, en la segunda circularon en Argentina diver sas variantes del SARS-CoV-2. Dichas variantes fueron Gamma (P.1), Lambda (C.37) y en menor medida Alfa (B.1.1.7). Mientras que las variantes Delta y Mu comenzaron a detectarse al final de la ola ya por fuera del periodo de este estudio¹². Se ha observado en algunos estudios que tanto la variante Gamma como la Lambda podrian te ner una mayor transmisibilidad y una peor evo lución clínica en comparación a la cepa original de Wuhan^13,14. La amplia diseminación de estas variantes con mayor transmisibilidad y viru lencia podría ser, entre otras causas, uno de los motivos de la mayor sobrecarga del sistema de salud observada en la segunda ola¹⁵.

Las vacunas utilizadas para COVID-19 en Ar gentina mostraron una marcada efectividad en la reducción de contagios y muertes por SARS-CoV-2¹⁶. En nuestro estudio observamos duran te la segunda ola una muy baja proporción de pacientes vacunados con el esquema recomen dado de dos dosis de vacuna. De igual manera, solamente 1 de cada 4 pacientes tenía al menos una dosis de vacuna. El tiempo entre la aplica ción de la vacuna y el inicio de síntomas era menor a 21 días, el mínimo intervalo de tiempo considerado necesario para que la vacuna co mience a tener efecto¹⁶.

El uso de antibióticos fue elevado en ambas etapas, aun con el conocimiento de la falta de necesidad de utilización de los mismos para el tratamiento de los pacientes con COVID-19 du rante la segunda ola. Este exceso en la utiliza ción de antimicrobianos puede haber sido un factor determinante de la resistencia antimicro biana observada en estos pacientes¹⁷.

El presente estudio posee varias limitaciones. En primer lugar, no representa epidemiológica mente a todo el territorio nacional. La mayoría de los casos incluidos provenían del área metro politana de Buenos Aires. Sin embargo, la natu raleza prospectiva y consecutiva podría ofrecer un panorama de la evolución clínica de pacien tes internados con SARS-CoV-2 en los mayores centros urbanos del país. En segundo lugar, este trabajo no cuenta con genotipificación de ce pas virales. De todas formas, el predominio de variantes identificadas en el centro nacional de referencia, Wuhan durante la primera ola, y gamma y lambda durante la segunda, sean pro bablemente las responsables de la mayoría de los casos descritos durante los periodos evalua dos en el presente estudio. Finalmente, en esta investigación solo se compararon las diferencias clínicas entre los internados con COVID-19 du rante la primera y segunda ola. No se evaluaron factores asociados a mortalidad, que fueron re portados previamente en los internados durante la primera ola.

A pesar de las limitaciones mencionadas, este trabajo prospectivo y multicéntrico, proporciona datos epidemiológicos y clínicos de relevancia en pacientes hospitalizados con COVID-19 du rante la primera y segunda ola en nuestro país. Más estudios de este tipo son necesarios para conocer con mayor precisión la realidad clínica de la pandemia en Argentina.