El adenocarcinoma ductal pancreático

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es una enfermedad letal, destacada por la altísima semejanza entre su incidencia y mor talidad^1,2. La supervivencia a 5 años de los pacientes con PDAC sigue siendo tan baja como hace 30 años. La baja tasa de supervivencia se atribuye a varios factores, siendo el más impor tante el diagnóstico tardío³. Esto se debe a que los pacientes con PDAC son generalmente asin tomáticos hasta etapas avanzadas de la enfer medad y casi siempre presentan metástasis al momento del diagnóstico, por lo que solo el 15% es apto para la cirugía de resección. Sin embar go, incluso después de este intento de resección curativa, la mayoría de los pacientes presentan una recurrencia, y la supervivencia a los 5 años de éstos será solo del 25%⁴. Debido a ello, la op ción terapéutica restante es la administración de agentes quimioterapéuticos en forma de mo noterapia o terapias combinadas. Entre los regí menes combinados, el FOLFIRINOX modificado (mFFX) mejora la evolución de los pacientes en comparación con la gemcitabina^5,6. Sin embargo, el tratamiento con mFFX está asociado a una alta toxicidad^5,6, limitando su administración a enfermos con buen estado general.

La inmunoterapia antitumoral

La inmunoterapia antitumoral ha revolu cionado el tratamiento de algunos tipos de tu mores⁷, pero no así en los casos con PDAC. El principio de la inmunoterapia antitumoral es estimular a las células del sistema inmune para que destruyan a las células tumorales. Esta idea se sustenta en observaciones realizadas en el si glo XIX por Wilhelm Busch y Friedrich Fehleisen, quienes notaron una regresión espontánea de ciertos tumores luego del desarrollo de infec ciones bacterianas. Más tarde, William Coley, utilizó un extracto de bacterias, denominado “toxina de Coley”, para aumentar la inmunidad en pacientes con cáncer. Los resultados no fue ron los esperados y se dejó de utilizar frente a otras terapias que resultaban ser más efectivas, como la radioterapia y la quimioterapia. En el siglo XX se postula la hipótesis de la inmuno vigilancia del cáncer, en la que se afirma que las células del sistema inmunitario reconocen antígenos tumorales y pueden generar una res puesta antitumoral. Además, se propone la exis tencia de mecanismos de evasión tumoral, los que permiten la progresión y diseminación de los tumores. Basados en estas observaciones, se diseñaron protocolos experimentales con el fin de potenciar la respuesta inmune específi ca contra el tumor. Varios de estos protocolos fueron exitosos en modelos murinos, pero la mayoría fracasaron en humanos. Con el correr del tiempo se identificaron dos moléculas claves que actúan controlando la activación y prolife ración de los linfocitos T durante una respuesta inmune antimicrobiana. Ellas, identificadas por James Allison y Tasuku Honjo (ganadores del Premio Nobel de Medicina en el año 2018), se denominan CTLA-4 y PD1/PD-L1. Ambas molé culas son inhibidores de la activación de células T y se las conoce como inhibidores del punto de control inmunitario (ICI). El uso de bloqueantes específicos de estas moléculas permite sacarle el freno a la respuesta inmune antitumoral, expande la respuesta T y genera una respuesta inmune antitumoral efectiva en una gran varie dad de tumores. Entonces ¿Por qué los PDAC no responden a los ICI mientras que otros tumores sí lo hacen? Esto se podría explicar porque estos tumores no expresan (o lo hacen débilmente) antígenos tumorales imposibilitando la activa ción de las células T antitumorales. Sin embargo Rojas et al.⁸ cuestionan este dogma y proponen que las células T específicas de neoantígeno tu moral pueden activarse mediante una vacuna que codifica neoantígenos tumorales específicos del paciente. Su hipótesis se basa en trabajos an teriores que muestran que los sobrevivientes al PDAC tienen neoantígenos capaces de estimular las células T antitumorales^9,10.

Vacunas de ARNm para el tratamiento del PDAC

Rojas y sus colegas⁸, basados en el éxito de las vacunas para el SARS-CoV-2, diseñaron va cunas de ARN mensajero (ARNm) que codifican neoantígenos presentes en tumores de 16 pa cientes a quienes les habían extirpado quirúr gicamente los PDAC. Una vez identificados los neoantígenos de los tumores extirpados me diante secuenciación de ADN y ARN, se gene raron las vacunas de ARNm que codificaron un máximo de 20 neoantígenos por paciente. Las vacunas se administraron por vía sistémi ca nueve semanas después de la cirugía. Se de tectaron células T correspondientes a los pép tidos codificados por el ARNm en la mitad de los pacientes y fueron clasificados como “buenos respondedores” inmunológicos. Dentro de este subgrupo, la mitad de los pacientes presentó células T para más de un neoantígeno (respues ta politópica), y la otra mitad generó respuesta a solo un neoantígeno (respuesta monotópica). Sorprendentemente, en ninguno de los “buenos respondedores” hubo evidencia de recurrencia de la enfermedad hasta los 18 meses que siguie ron a la cirugía, mientras que el tiempo hasta la recurrencia en los “no respondedores” fue de 13,4 meses (Fig. 1). Estos datos son sumamente prometedores teniendo en cuenta la falta casi total de respuesta del PDAC a los ICI.

Figura 1 Rojas y sus colegas diseñaron vacunas de ARNm que codifican neoantígenos identificados de los tumores extirpados mediante secuenciación de ADN y ARN⁸. Las vacunas se administraron por vía sistémica después de la cirugía. Se detectaron células T correspondientes a los péptidos codificados por el ARNm en la mitad de los pacientes denominados “buenos respondedores”. En ninguno de estos pacientes hubo evidencia de recurrencia de la enfermedad hasta los 18 meses que siguieron a la cirugía 

Es importante remarcar que, previo a la ad ministración de la vacuna de ARNm y para evi tar un estado de agotamiento de los linfocitos T inducido por la interacción entre PD-L1 y PD- 1, los pacientes recibieron una dosis de atezo lizumab; anticuerpo contra PD-L1 que impide su interacción con el receptor inmunosupresor PD-1. Los autores hallaron una fuerte expansión de las células T dirigidas contra los neoantíge nos tumorales en los pacientes vacunados, pero no así en los pacientes tratados únicamente con atezolizumab, lo que proporciona evidencias de que la vacuna activó las células T específicas de neoantígeno. Además, 4 semanas después de la última vacunación con ARNm, los pacientes re cibieron mFFX y observaron que las células T po tenciadas por la vacuna no fueron afectadas por la quimioterapia, lo que destaca que las estrate gias de tratamiento con combinación secuencial son factibles para el PDAC.

Rojas et al.,⁸ también vieron una acumulación de células T específicas para el neoantígeno en una región lesionada del hígado que expresaba una versión mutante del gen TP53 presente en el tumor primario. Los autores postulan que algunas células cancerosas migraron al hígado estableciendo una metástasis, y que las célu las T antígeno específicas, inducidas por la va cunación, fueron capaces de reconocerlas y des truirlas. En conjunto, estos datos sugieren que la vacuna puede ayudar a eliminar las células tumorales que se han diseminado a sitios dis tantes (micrometástasis).

Una pregunta crucial es: ¿Por qué la mitad de los pacientes no respondió favorablemente a la vacuna, a pesar de las similitudes en sus características clínicas? Los autores reportan que los tumores de los “buenos respondedores” presentaban una menor diversidad mutacional inicial en comparación a los no respondedores y que existen neoantígenos de mejor calidad que efectivamente potencian la respuesta de células T.

Puntos fuertes y puntos débiles del trabajo

• Es el primer trabajo que muestra que la in munoterapia utilizando vacunas personalizadas a base de ARNm son efectivas en algunos pa cientes con PDAC.

• El tiempo de producción de la vacuna es de alrededor de 6 semanas, pudiendo reducirse a 4 semanas. Este tiempo sería aceptable para un número pequeño de pacientes, pero cuestiona ble para la mayoría de los pacientes con PDAC con tumores inoperables y metástasis.

• El costo actual de la vacuna podría crear po tenciales disparidades en el acceso al tratamien to, aunque es probable que los costos vayan dis minuyendo con el correr de los años.

• El acceso al material tumoral para identifi car los neoantígenos y sintetizar las vacunas de ARNm también es un factor limitante en pacien tes con PDAC avanzado. Es probable que frente a esta nueva opción terapéutica se necesite reali zar macro-biopsias quirúrgicas en lugar de las micro-biopsias que actualmente se realizan con un eco-endoscopio.

• En el estudio solo 16 pacientes recibieron la vacuna, como parte de un régimen de tratamien to que también incluía inmunoterapia (atezolizu mab) y mFFX. Por ello no se puede descartar que otros factores, además de la vacuna, hayan con tribuido a mejores resultados en algunos de ellos.

• La efectividad de la respuesta antitumo ral parecería depender en la identificación de neoantígenos específicos del tumor con mayor po tencial inmunogénico. La caracterización de estos neoantígenos resultará crítica para lograr una res puesta efectiva en un número mayor de enfermos.

• Es probable que existan otras proteínas de control de la respuesta inmune, (además de CTLA- 4 y PD1/PD-L1), y mecanismos de evasión propios de cada tumor y para cada paciente. La medicina personalizada parece ser la solución para el trata miento antitumoral, aunque este tipo de estrate gia tiene un alto costo que impide su uso masivo.

En conclusión, Rojas et al.⁸ han establecido la posibilidad de generar una respuesta inmune antitumoral efectiva para PDAC utilizando va cunas a base de ARNm que induzcan la expre sión de neoantígeno específicos del tumor.