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PUNTOS CLAVE
- La neuroplasticidad post ACV es máxima dentro de los 45 días posteriores al evento
- No existe consenso en el uso rutinario y temprano de fármacos que, por su mecanismo de acción, podrían potenciar la neuroplasticidad cerebral posterior a un ACV isquémico.
- Presentamos una revisión narrativa sobre la utilización de fármacos que podrían mejorar los desenlaces: motor, funcionalidad, lenguaje y dolor central post ACV, cuando son asociados a terapias de rehabilitación no farmacológica hasta 6 meses posteriores al evento.
El accidente cerebrovascular isquémico (ACVi) es la cuarta causa de muerte y principal causa de discapacidad en Argentina y países desarrollados1,2. Se estima que anualmente de los 15 millones de personas que sufren un ACV en el mundo, un tercio mueren y otro tercio quedan con discapacidad grave3.
Los avances en el tratamiento agudo del ACVi han determinado que exista una mayor cantidad de sobrevivientes con discapacidad4 de los cuales un 40% tendrá secuelas graves que interfieran en su calidad de vida5. La discapacidad post ACVi es compleja, heterogénea, y suele ser multidominio: motora, sensitiva, comunicacional, visual, cognitiva y emocional6.
La recuperación posterior al ACVi sigue una curva ascendente de pendiente progresivamente menor: la mayor recuperación ocurre en fases iniciales (85% en los primeros 45 días y 95% a 90 días); entre el tercer y sexto mes la recuperación es leve, y a partir del sexto el déficit se considera estable. La neuroplasticidad (crecimiento de nuevas interconexiones en la red neuronal sana desde áreas adyacentes o remotas a la dañada que suplantan sus funciones) es el principal mecanismo de recuperación y el objetivo de las terapias de rehabilitación7-9.
Las recomendaciones sobre los fármacos que pueden optimizar la recuperación se basan en pocos estudios pequeños con criterios de inclusión y evaluación clínica heterogéneos5, 10. Los neuromoduladores como glutamato, acetilcolina, serotonina, noradrenalina y dopamina podrían incrementar los procesos de neuroplasticidad por sus efectos antiinflamatorios, promoción de la angiogénesis, neurogénesis, regeneración axonal y facilitación de la reorganización cortical4,10. Algunos fármacos favorecen la recuperación al disminuir factores que limitan la adherencia a la rehabilitación como los antidepresivos. Los antiepilépticos más antiguos: fenobarbital, diazepam, fenitoína han demostrado tener efectos inhibitorios sobre la formación de nuevas sinapsis. Los antihistamínicos H2 (famotidina, ranitidina) pueden causar sedación e impedir la neuroplasticidad al inhibir la potenciación a largo plazo4.
Nuestro objetivo fue identificar, sintetizar y evaluar la evidencia existente sobre el efecto del tratamiento farmacológico temprano en la rehabilitación post ACVi en adultos mayores de 18 años utilizando una aproximación a la metodología GRADE.
Métodos
Se realizó una revisión narrativa siguiendo la Guía SANRA (Scale for the Assessment of Narrative Review Articles)11.
La pregunta de investigación clínica en formato PICO se encuentra en la Tabla 1.
Se seleccionaron drogas por consenso de los autores, utilizadas en la práctica clínica para otras indicaciones, con plausibilidad biológica de potencial beneficio en estimular la neuroplasticidad cerebral posterior a un ACVi. Se consideraron 3 desenlaces centrales: recuperación motora, recuperación de lenguaje y mejoría del dolor central.
Se incluyó al impacto funcional como variable dentro del desenlace dado que no siempre la mejoría de un parámetro se traduce en mayor independencia funcional. Se seleccionaron: cerebrolisina, levodopa, selegilina, anfetaminas fluoxetina, citalopram, escitalopram, antipsicóticos, memantine, pregabalina, amitriptilina y lamotrigina. El tiempo de inicio de intervención fue de hasta 6 meses posteriores al evento.
La búsqueda de literatura incluyó revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales publicados entre el 1/1/2000 y el 28/8/2022 utilizando como motor de búsqueda PubMed, Cochrane y Epistemonikos sin restricción por idioma (Anexo 1).
El cribado de los artículos identificados en la búsqueda bibliográfica inicial se realizó mediante la evaluación del título/resumen por dos revisores ciegos en la plataforma Rayyan. Se excluyeron aquellos que no cumplían los criterios de inclusión. Las discrepancias se resolvieron por un tercer revisor.
Los artículos elegibles que contenían información para contestar la pregunta de interés fueron evaluados metodológicamente para valorar la calidad del reporte con las guías de reporte para cada diseño encontrado utilizando la última versión publicada en Equator (https://www.equator-network.org).
El riesgo de sesgo de los estudios incluidos se evaluó con: 1) RoB para estudios aleatorizados12, 2) ROBINS-I para estudios no aleatorizados13 3) Herramientas de evaluación de cohorte y serie de casos de NIH para estudios de una sola rama de intervención14 y 4) AMSTAR-2 para revisiones sistemáticas15.
La evidencia de cada artículo se resumió mediante metodología GRADE16, 17 con una tabla de resumen de hallazgos (SoF según siglas en inglés). La evidencia se clasificó en alta, moderada, baja y muy baja18 (Anexo 2).
En el periodo de interés, 224 artículos fueron elegibles de los cuales quedaron 30 para la revisión (Fig. 1).
Para la mejor comprensión, se describen los resultados, separados por desenlaces: motor, lenguaje y dolor
Drogas que podrían modificar el desenlace motor
Cerebrolisina
La cerebrolisina es una preparación de origen porcino que consiste en neuropéptidos de bajo peso molecular (<10 kDa) y aminoácidos libres. Se ha demostrado que la cerebrolisina tiene propiedades neuroprotectoras contra la excitotoxicidad neuronal, al inhibir la formación de radicales libres y la activación microglial. Asimismo, exhibe actividad neurotrófica que promueve el brote neuronal, mejora la supervivencia celular y estimula la neurogénesis19-21. Este enfoque terapéutico ha sido exitoso en modelos experimentales de oclusión de la arteria cerebral media, resultando en una reducción del infarto y una mejora de la recuperación funcional en animales22.
El estudio de Anish Mehta del 201923, comparó infusión de cerebrolisina intravenosa (30 mL diluida en 100 mL solución salina en 60 minutos durante 10 días) vs. placebo, en 40 pacientes post ACVi. El desenlace motor, medido por la Escala de Accidente Cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud (NIHSS) fue significativamente menor en el día 11 (MD 1.15) y después de 90 días (MD 1.32) en comparación con placebo. La puntuación media del Índice de Barthel (BI) fue significativamente mayor en el día 11 (MD 3 más alto) y después de 90 días (MD 3.51 más alto) en comparación con placebo. (certeza de evidencia: baja)
Los resultados resumidos del estudio de Danfeng y col. no lograron demostrar una superioridad significativa de la cerebrolisina en la evaluación de discapacidad medida en escala de Rankin modificada (mRS) (MD 0.49 menor; 95% CI 1.21-0.24) y BI (MD 6.8 más alto; 95% IC 0.55-14.16). La administración de cerebrolisina tuvo efectos neutrales sobre los resultados de seguridad en comparación con el placebo, incluyendo mortalidad (RR 0.82; 95% CI 0.55-1.22) y eventos adversos serios (RR 0.98; 95% CI 0.90-1.08). (certeza de evidencia: muy baja)24.
En el estudio de Chang y col. se le administró a los pacientes cerebrolisina (infusión intravenosa de 30 mL diluida en 100 mL solución salina durante 60 minutos durante 10 días) y demostraron tener menores cambios degenerativos en los principales tractos de materia blanca relacionados con función motora que en el grupo placebo (FMA-T 30 días MD 2.8 menor; FMA-T 3 meses MD 2.8 más alto; FMA-UL 30 días MD 0.6 menor; FMA-UL 3 meses MD 3.3 más alto; FMALL 30 días MD 2.3 menor; FMA-LL 3 meses MD menor) (certeza de evidencia: moderada)25. En una revisión sistemática de 2020, que comparó cerebrolisina vs. placebo se observaron los siguientes resultados de acuerdo a los desenlaces propuestos26:
Mortalidad por todas las causas. 6 estudios. RR 0.90. 95% CI 0.56-1.32. (certeza de evidencia: baja)
Eventos adversos. 4 estudios. RR 0.97. 95% CI 0.85-1.10. (certeza de evidencia: baja)
Eventos adversos serios. 4 estudios. RR 1.15.
95% CI 0.81-1.65. (certeza de evidencia: baja)
Eventos adversos fatales. 3 estudios. RR 0.90.
95% CI 0.59-1.38. (certeza de evidencia: baja)
En el metanálisis de Stefan Strilciuc de 202127 que incluyó a 2202 pacientes con ACVi, no se encontraron diferencias significativas en mortalidad (RR 0.83, 95% CI 0.57-1.23) entre cerebrolisina y placebo. (certeza de evidencia: moderada)
Levodopa
La levodopa (LD) es el precursor metabólico de la dopamina (DA). Aproximadamente el 95% de la LD se convierte en DA, estimulando la neurotransmisión dopaminérgica, y el 5% restante se convierte en norepinefrina y afecta la neurotransmisión adrenérgica. Los efectos terapéuticos y adversos de la levodopa resultan de su descarboxilación en dopamina por medio de la enzima descarboxilasa. La LD atraviesa la barrera hematoencefálica por transporte facilitado y es un fármaco deseable para evaluar debido a su perfil de acción seguro28.
La DA juega un papel en la formación de memorias motoras y por lo tanto facilita la neuroplasticidad, a través del fortalecimiento (potenciación a largo plazo, LTP) o debilitamiento (depresión a largo plazo, LTD) de las sinapsis neuronales, generando así neuroplasticidad. La DA tiene un efecto de curva de concentración en forma de U invertida para facilitar la LTP. En estudios previos, dosis de 100 mg generaron un efecto facilitador, y dosis de 25 mg y 200 mg ejercieron un efecto inhibidor en la corteza cerebral. Este agente farmacológico ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del ACVi al mejorar la recuperación motora funcional en el período subagudo y crónico, en combinación con fisioterapia intensiva, sin efectos secundarios significativos informados. En las fases aguda y subaguda, se demostró que LD mejora las habilidades motoras funcionales que se mantuvieron a las tres semanas de seguimiento. LD también mostró un beneficio adicional en las actividades de la vida diaria y en la gravedad del ACVi29.
El estudio de Lokk30 tuvo como objetivo evaluar el tratamiento con LD en combinación con fisioterapia para la recuperación motora y las actividades de la vida diaria (AVD) en la rehabilitación de ACV. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con pacientes con ACVi. La función motora, AVD y ACVi fueron evaluados por Fugl-Meyer (FM), índice de Barthel (BI) y NIHSS al inicio, 15, 90 y 180 días, respectivamente. En el estudio participaron 20 pacientes en el grupo de levodopa y 20 pacientes en el grupo placebo.
Todos los participantes mostraron recuperación de la función motora (FM a los 6 meses MD 13.8;) y AVD (BI a los 6 meses MD 11.25). Hubo ligeras pero significativas diferencias en NIHSS en comparación con placebo en el seguimiento de 6 meses (NIHSS MD 1.9). El paciente con ACVi en tratamiento con LD en combinación con fisioterapia mostró una ligera mejoría en la función motora y en la discapacidad del ACV30. (certeza de evidencia: alta)
Selegilina
La selegilina es un inhibidor irreversible selectivo de la monoaminooxidasa tipo B. Tiene propiedades neuroprotectoras y se ha demostrado eficaz en diferentes modelos experimentales de isquemia cerebral31. La selegilina reduce el daño estriatal y talámico después de una hipoxia y disminuye el área de necrosis. Mejora la supervivencia de las células piramidales del hipocampo y protege el tejido cortical después de la isquemia32.
Un estudio piloto de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, evaluó 20 pacientes con ACVi aterotrombótico reciente. Se aleatorizarion pacientes dentro de las 48 h de iniciado los síntomas a recibir clorhidrato de selegilina 10 mg vs. placebo, con visitas de seguimiento hasta 12 semanas. Las principales variables de eficacia fueron Scandinavian Stroke Scale (SSS) (escala 0-58), BI (escala 0-110) y FMS (escala 0-114). En todas estas escalas los pacientes con selegilina tuvieron puntajes más bajos (más discapacidad que el grupo placebo). Sin embargo, el puntaje en la semana 12 fue consistentemente mayor en los pacientes tratados con selegilina. Los resultados se expresaron como delta en el puntaje promedio en cada escala al finalizar el tratamiento. Solo se observó mejoría significativa en puntaje de escala motora SSS (18.4± 6.3 p 0.019) y tendencia no significativa a mejoría en las escalas funcionales BI y FMS. En términos de seguridad se reportaron 19 efectos adversos (EA) en grupo selegilina vs. 31 EA en placebo, siendo no estadísticamente significativa esta diferencia33. (certeza de evidencia: baja)
El escaso número de pacientes de este trabajo y el impacto, si bien moderado, demostrado solo en una de las tres escalas de evaluación motora, limitaría su indicación.
Anfetaminas
Experimentos realizados en modelos animales han demostrado que las anfetaminas podrían mejorar la recuperación de los ACVi34. La más utilizada es la dexanfetamina, ejerciendo sus efectos en humanos y animales, a través de la vía noradrenérgica, modulando la neurotransmisión en el SNC. Se ha visto que pueden mejorar la recuperación luego de un ACV, sobre todo si se asocian a terapias físicas35.
En el ECA34 que incluyó a 64 pacientes se administró dextroanfetamina 10 mg cada 4 días por seis sesiones. El estudio demostró que no hubo ninguna diferencia global asociada al tratamiento en el cambio medio (SEM) ± desvío estándar, en las puntuaciones motoras de FMS desde el inicio hasta 3 meses después del ACV (−18.65 [2.27] puntos con dextroanfetamina frente a −20.83 [2.94] puntos con placebo; p = 0.58). No hubo diferencias generales asociadas con el tratamiento en ninguno de los análisis secundarios del estudio y no se encontraron diferencias en los subgrupos según la ubicación del ACV o la gravedad inicial. No se atribuyeron eventos adversos34. (certeza de evidencia: alta)
El tratamiento con dextroanfetamina combinado con fisioterapia no mejoró la recuperación de la función motora en comparación con placebo combinado con fisioterapia 3 meses después del ACVi hemisférico. El tratamiento fue seguro34. (certeza de evidencia: moderada)
El tratamiento con anfetamina se asoció con tendencias no significativas a un aumento de muertes (OR 2.78 (IC 95%, 0.75-10.23), n = 329, 11 ensayos) y mejor puntuación motora (DMP 3.28 (IC del 95% −0.48-7.04) n = 257, 9 ensayos) pero no tuvo efecto sobre el resultado combinado de muerte y dependencia (OR 1.15 (IC 95% 0.65-2.06, n = 206, 5 juicios). La anfetamina aumentó la presión arterial sistólica (PAS) (DMP 9.3 mmHg, IC del 95% 3.3-15.3, n = 106, 3 ensayos) y frecuencia cardíaca (FC) (DMP 7.6 latidos por minuto (lpm), IC del 95% 1.8-13.4, n = 106, 3 ensayos). A pesar de las variaciones en regímenes de tratamiento, resultados y duración del seguimiento no hubo evidencia de heterogeneidad significativa o sesgo de publicación35. (certeza de evidencia: alta)
En un meta-análisis de 6 estudios (176 pacientes) hubo evidencia de una leve mejoría en la función motora (WMD -6.1 puntos; 95% IC -10.4 a -1.9) aunque basado en ensayos con heterogeneidad moderada. Los datos no proporcionan evidencia de que el tratamiento con anfetamina mejore las actividades de la vida diaria, la función neurológica o la depresión. Con base en la evidencia actual, no hay indicación para el uso rutinario de anfetaminas para mejorar la recuperación después de un ACV36. (certeza de evidencia: alta)
A pesar de una tendencia a mejorar la función motora en análisis de subgrupos, persisten dudas sobre la seguridad existiendo importantes efectos hemodinámicos, cuyas consecuencias se desconocen.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Los antidepresivos ejercen su efecto beneficioso de dos maneras: modulan las vías córticoestriado-pálido-tálamo-corticales luego de su acción sobre los núcleos del rafe, el locus coeruleus y el área tegmental ventral y producen una reorganización de las conexiones neurales mediante su acción sobre el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)37.
En el caso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se ha visto en modelos animales que su uso se asocia a incremento de vascularización perilesional, neurogénesis y formación de nuevas sinapsis neuronales. Esto trajo aparejado la hipótesis de que podrían estimular la neuroplasticidad y recuperación de la función perdida38.
Fluoxetina
La fluoxetina es un antidepresivo de segunda generación que inhibe de manera selectiva la recaptura de serotonina en la membrana pre sináptica neuronal, permitiendo así la acción bioquímica del neurotransmisor, cuyo papel en la depresión es fundamental. La fluoxetina apenas presenta actividad anticolinérgica y sedante.
En el estudio AFFINITY Trial Collaboration del 2020 con 1280 pacientes post ACV se administró fluoxetina 20 mg por día por 6 meses y se observó que la distribución de las categorías mRS fue similar en los grupos de fluoxetina y placebo (OR común ajustado 0.94, IC del 95% 0.76-1.15; p = 0.53). En comparación con placebo, los pacientes con fluoxetina tuvieron más caídas (20 [3%] vs. 7 [1%]; p = 0·018), fracturas óseas (19 [3%] vs 6 [1%]; p = 0·014) y ataques epilépticos (10 [2%] vs. 2 [<1%]; p = 0.038) en 6 meses. La fluoxetina oral 20 mg diarios durante 6 meses después de un ACV agudo no mejoró el resultado funcional y aumentó el riesgo de caídas, fracturas óseas y ataques epilépticos. Estos resultados no apoyan el uso de fluoxetina para mejorar el resultado funcional después del ACV39. (certeza de evidencia: alta)
En el estudio EFFECTS Trial Collaboration del 2020 con 1500 pacientes post ACV se administró fluoxetina 20 mg por día por 6 meses y no se observaron diferencias significativas en mRS en comparación con placebo (OR común ajustada 0·94 [IC 95% 0.78 a 1.13]; p = 0·42). Fluoxetina se asoció con más fracturas óseas (28 [4%] vs. 11 [2%]; diferencia 2∙27% [0·66 a 3·87]; p = 0∙0058) e hiponatremia (11 [1%] vs. uno [<1%]; diferencia 1∙33% [0·43 a 2·23]; p = 0∙0038) a los 6 meses. Los pacientes no mostraron mejoría funcional después de un ACV agudo con 20 mg de fluoxetina oral una vez al día durante 6 meses. La fluoxetina redujo la aparición de depresión, pero aumentó el riesgo de fracturas óseas e hiponatremia40. (certeza de evidencia: alta)
En el estudio FLAME de 2011 con 118 pacientes post ACV se administró fluoxetina 20 mg vía oral por día desde el día 5 a 10 post ACV hasta los 3 meses. La mejoría en FMS en el día 90 fue significativamente mayor en el grupo de fluoxetina (media ajustada 34.0 puntos [IC 95% 29.7-38.4]) que en el grupo placebo (24.3 puntos [19.9-28.7]; p = 0.003). Los principales EA fueron hiponatremia (2 [4%] vs. 2 [4%]), trastornos digestivos transitorios incluyendo náuseas, diarrea y dolor abdominal (14 [25%] vs. 6 [11%]), trastornos de las enzimas hepáticas (cinco [9%] vs. 10 [18%]), trastornos psiquiátricos (tres [5%] vs. 4 [7%]), insomnio (19 [33%] vs. 20 [36%]) y convulsiones parciales (uno [<1%] vs. 0). En pacientes con ACVi y déficit motor moderado a grave, la prescripción temprana de fluoxetina asociada a fisioterapia mejoró la recuperación motora a los 3 meses41. (certeza de evidencia: alta)
El metaanálisis de Z. M. Yi de 2010 con 385 pacientes post ACV ha demostrado que la fluoxetina ayudó a la recuperación de la función neurológica (DMP = 4.72, IC del 95% 8.31 a 1.13) y mayor independencia en las actividades de la vida diaria (DMP = 8.04, IC del 95% 13.40 a 2.68); fluoxetina es relativamente seguro a pesar de los eventos adversos (OR = 0.88, IC del 95%: 0.31 a 2.49, p = 0.8242. (certeza de evidencia: moderada) En el estudio FOCUS de 2019 con 3127 pacientes post ACV se administró fluoxetina 20 mg vía oral por 6 meses. La distribución entre las categorías de mRS a los 6 meses fue similar en los grupos de fluoxetina y placebo (OR común ajustado por variables de minimización 0∙951 [IC 95% 0∙839-1∙079]; p = 0∙439). Los pacientes asignados a fluoxetina tuvieron más fracturas óseas (45 [2∙88%] vs. 23 [1∙47%]; diferencia 1∙41% [IC 95% 0∙38-2∙43]; p = 0∙0070). No hubo diferencias significativas en ningún otro evento a los 6 o 12 meses43. (certeza de evidencia: alta)
De la evidencia analizada, la fluoxetina 20 mg administrada diariamente durante 6 meses después de un ACV agudo no parece mejorar la funcionalidad. El tratamiento aumentó la frecuencia de fracturas óseas y otros EA. Estos resultados no respaldan el uso rutinario de fluoxetina para promover la recuperación de la función post ACVi.
Citalopram
Un estudio de 144 pacientes, aleatorizado, doble ciego, controlado contra placebo, evaluó la utilización de 20 mg de citalopram, iniciado dentro de los 7 días del ACVi y mantenido durante 90 días. La probabilidad de tener una mejoría de al menos un 50% en la escala NIHSS a los 90 días fue mayor en los pacientes que recibieron citalopram vs. placebo RR (IC95%) 1.9 (1.2-3) p < 0.01, manteniéndose este beneficio en los ítems motores de la escala. Asimismo, esto se tradujo en una mejoría funcional a los 90 días para discapacidad leve según mRS RR 2.2 (1.63.03) p <0.001. Vale destacar que se excluyeron pacientes con diagnóstico previo o posterior de depresión, así como los pacientes con consumo de psicofármacos previo al evento. (certeza de evidencia: alta)38.
Un metaanálisis de 10 ensayos clínicos aleatorizados, controlados contra placebo que evaluó la utilidad de ISRS (fluoxetina, escitalopram y citalopram) en la rehabilitación motora de pacientes sin depresión evidenció incrementos en la escala motora FMS en los pacientes que recibieron citalopram vs. los que no lo recibieron MD (IC 95) de 23 puntos (11-35). (certeza de evidencia: moderada)44. Esta mejoría en la escala motora no se vio reflejada en la proporción de pacientes con discapacidad leve (mRS 0-2) a 6 meses OR IC 3.6 (0.10.-136) (certeza de evidencia: muy baja)44. En este metaanálisis solo 3 de los 10 trabajos fueron de citalopram vs. placebo y se utilizaron dosis de 20 mg por día con duración hasta 180 días. En relación a EA, el uso de citalopram no se asoció de forma significativa a incremento de riesgo de fractura de cadera OR 7.22 (0.88-59)44.
El uso de citalopram parece ser seguro y podría mejorar la función motora y la independencia funcional.
Escitalopram
Un ensayo clínico aleatorizado de 100 pacientes evaluó el uso de escitalopram 10 mg durante 3 meses, iniciado dentro de los 7 días post ACVi. No se incluyeron pacientes con diagnóstico previo de depresión ni bajo tratamiento con antidepresivos. Se observaron mejoras a los 90 días en los pacientes tratados vs. controles en los parámetros motores de la escala NIHSS media (± DS) 2.17 (± 0.36) vs. 4.24 (± 0.85) p 0.01, IB media (± DS) 93.08 (± 6.23) vs. 79.64 ± (7.56) p 0.01, respectivamente. (certeza de evidencia: alta). Es importante mencionar que, si bien no hubo diferencias significativas al inicio del ensayo en cuanto a escala de depresión según Hamilton, los valores fueron significativamente menores a 90 días en la rama de tratamiento. Este trabajo no evaluó la presencia de EA45.
El uso de escitalopram luego de un ACVi mejora la función motora si bien no hallamos datos comparativos de la seguridad del mismo.
Antipsicóticos
Se reporta que entre un 13 a 48% de los pacientes con ACV reciente presentan de forma temprana alteraciones del humor y la conducta, como depresión, apatía, abulia, delirio, alucinaciones y agitación. Esas alteraciones prolongan la estancia hospitalaria y la mortalidad, por lo que habitualmente se prescriben psicofármacos como parte del tratamiento. Los antipsicóticos se utilizan en la práctica diaria como parte del tratamiento del delirium, estados hipercinéticos y alucinaciones46. El bloqueo de receptores dopaminérgicos tiene como efecto adverso el enlentecimiento motor, rigidez e inestabilidad como manifestaciones extrapiramidales entre otras. Estas manifestaciones pueden tener un impacto negativo en la rehabilitación motora. Por otro lado, se ha demostrado en estudios animales que el bloqueo dopaminérgico podría ser neuroprotector, al disminuir los daños por excitotoxicidad de la dopamina47.
Existe escasa evidencia que contemple el impacto de la utilización temprana de neurolépticos en la rehabilitación motora. El estudio de Conroy B. y col48 es un estudio de cohortes retrospectivo de 1161 pacientes ingresados en 6 centros de rehabilitación con diagnóstico de ACV. En el grupo de ACV moderado, que recibieron rehabilitación kinésica y antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina), se observó un incremento significativo en los parámetros motores de la escala de independencia funcional (FIM) a 30 días, comparado con los que solo recibieron rehabilitación kinésica (+5.4) puntos (certeza de evidencia: muy baja). La media de internación para este grupo fue de 15 días. No se observaron incrementos significativos en los parámetros motores de la escala FIM para los pacientes con ACV grave que recibieron antipsicóticos atípicos ni para ningún grupo de los pacientes que recibieron antipsicóticos típicos (haloperidol, clorpromazina, flufenazina). Estos resultados pueden explicarse por el mejor perfil de seguridad de antipsicóticos atípicos reportados en la literatura y el tratamiento oportuno de complicaciones durante la internación, que podrían retrasar la rehabilitación y prolongar la estancia hospitalaria. Existen limitaciones como la inclusión de cualquier tipo de ACV, dosis empleadas, análisis individual por fármaco y tiempo de utilización que limitan la certeza de la evidencia. (certeza de evidencia: muy baja).
En relación al uso de antipsicóticos y mortalidad temprana, un estudio realizado en Taiwán que incluyó 47000 pacientes, concluyó que el uso de antipsicóticos redujo la mortalidad a 30 días. Cuando se utilizan antipsicóticos típicos el descenso de mortalidad ajustado fue de 78% (OR 0.22; 95% CI 0.18-0.26) y cuando se usaron atípicos el descenso de mortalidad fue de 86% (OR 0.14; 95% CI 0.12-0.17) (certeza de evidencia: alta)47.
Drogas que podrían modificar el desenlace lenguaje
Memantina
La memantina pertenece a los antagonistas no competitivos de los receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato), de afinidad moderada y voltaje dependiente. Bloquea los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden ocasionar disfunción neuronal49.
La memantina por sus propiedades neuroprotectoras, ha demostrado reducir el tamaño del infarto en la etapa aguda del ACV y tiene efectos pleiotrópicos que incluyen la regulación ascendente de factores neurotróficos y derivados de células gliales, promueve efectos anti apoptóticos y reducción de neuroinflamación50. La evidencia actual sugiere que la memantina puede mejorar el pronóstico de la afasia posterior a un ACV50.
En una revisión sistemática51 para evaluar el efecto de la memantina en la afasia post ACV isquémico se incluyeron 4 estudios ECA con 124 pacientes donde se evaluaron los siguientes parámetros y obtuvieron los siguientes resultados: la memantina no mostró una mejora pronunciada en comprensión auditiva (DMS 0.35, 95% IC -0.05 - 0.74, P = 0.09) (certeza de evidencia: alta), pero mejoró el cociente de afasia (cociente de afasia: considera el total de las secciones de comprensión y expresión del lenguaje. El puntaje máximo posible es de 100 (sujetos con lenguaje preservado) DMS 0.57, 95% IC 0.09-1.06, P = 0.02 (certeza de evidencia: moderada), la capacidad de nombrar (DMS 0.81, 95% IC 0.38-1.25, P = 0.0002) (certeza de evidencia moderada), el lenguaje espontáneo (DMS 0.76, 95% IC 0.39-1.13, P < 0.0001) (certeza de evidencia: moderada), y la capacidad repetitiva (DMS 0.37, 95% IC 0.01 - 0.73, P = 0.04) (certeza deevidencia: alta)51.
La evidencia sugiere que la memantina tiene un efecto discreto en mejorar la capacidad de nombrar, el lenguaje espontáneo y la capacidad repetitiva en los pacientes con afasia post ACVi51.
Drogas que podrían modificar el desenlace dolor
El dolor central post ACV es un cuadro clínico caracterizado por alodinia constante o intermitente en el segmento corporal afectado asociando habitualmente alteraciones sensitivas como parestesias, disestesias o entumecimiento. Se reporta aproximadamente en hasta un 8% de los pacientes con ACV y suele presentarse dentro de los 6 meses del evento. Su aparición está relacionada a la lesión de la vía espino tálamo cortical en cualquier topografía52.
Pregabalina
La pregabalina reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios como glutamato, noradrenalina y sustancia P que intervienen en las vías de dolor. Esta reducción es el resultado de la unión a la proteína 2- de los canales de calcio dependientes de voltaje en el SNC53.
Un ensayo clínico aleatorizado, controlado contra placebo, evaluó la superioridad de pregabalina en el dolor central post ACV. El ensayo incluyó 220 pacientes, duró 13 semanas y la dosis de pregabalina utilizada diaria fue de hasta 600 mg. No hubo diferencias significativas en el objetivo primario de eficacia que fue intensidad de dolor, medido por la escala diaria de dolor (certeza de evidencia: alta). Se encontró tendencia al beneficio en desenlaces secundarios como depresión, ansiedad e insomnio, aunque la tasa de eventos adversos fue mayor para el grupo tratamiento (52 vs. 23%)52.
Un metaanálisis más reciente, que incluyó 2 ensayos de pregabalina en dolor central, evidenció modesta mejoría (MDS -0.46, 95% IC -0.71 to -0.22) con el uso de pregabalina contra placebo. Cabe destacar que la mayor parte de los pacientes fueron del trabajo de Kim y col., pero el resto fueron pacientes con lesión central mayoritariamente no ACV y lesiones medulares por lo que la generalización de los resultados debe ser tomada con cautela. La dosis empleada fue de hasta 600 mg diarios por 4 semanas54. (certeza de evidencia: baja)
El uso de pregabalina no mostró beneficios clínicos en el manejo del dolor central precoz post ACVi.
Amitriptilina
La utilidad de los antidepresivos, especialmente de los de tipo adrenérgico, ha sido reportada, aunque los mecanismos no están bien explicados. La hipótesis más probable es que mecanismos serotoninérgicos y noradrenérgicos intervienen en la analgesia a través de vías originadas en el tronco cerebral hasta las astas posteriores de la médula espinal55.
La amitriptilina actúa elevando los niveles de serotonina y noradrenalina bloqueando la recaptación de ambos neurotransmisores en la membrana sináptica. También actúa a nivel de los canales de sodio adquiriendo mecanismos analgésicos a nivel central y periférico. También podría actuar como bloqueante del receptor de N metil D aspartato y podría tener efectos simpaticomiméticos56.
Un ECA doble ciego, controlado contra placebo evaluó la prevención del dolor central en pacientes con ACV isquémico talámico. Se aleatorizaron 39 pacientes dentro de las 24 h de instalado el ACV, a recibir amitriptilina en dosis entre 10 y 75 mg en comprimidos de liberación prolongada vs. placebo. El tiempo de tratamiento fue un año y no se hallaron diferencias significativas en relación a la aparición de dolor central (21 vs. 17% p NS) ni a la supervivencia libre de dolor (318 y 324 días p NS) en placebo vs. amitriptilina respectivamente. En relación a EA, solo 2 pacientes del grupo amitriptilina requirieron descenso de dosis para mejorar la tolerancia57. (certeza de evidencia: moderada) Es de resaltar que el escaso número de pacientes podría explicar un error tipo beta en esta población. Asimismo, es un ECA orientado a la profilaxis y no al tratamiento del dolor central.
Un estudio de fase III doble ciego, controlado con placebo, evaluó amitriptilina vs. carbamacepina en 15 pacientes con dolor central post ACV y sin síntomas de depresión. El tratamiento con cada droga se mantuvo durante 4 semanas en dosis progresivas hasta 75 mg de amitriptilina y 800 mg de carbamazepina, con una semana interpuesta libre de dosis. Los efectos del tratamiento se evaluaron en forma diaria con escalas verbales de dolor de 10 puntos, al final de cada período de tratamiento con una escala global del efecto analgésico de 5 pasos. La amitriptilina produjo una reducción del dolor estadísticamente significativa en comparación al placebo media ± desvío estándar (4.2 ± 1.6 vs. 5.3 ± 2.0 p < 0.05). La mejoría de al menos un nivel en la escala global de dolor (1: empeoramiento del dolor, 5: sin dolor) fue de 10 pacientes para amitriptilina vs. uno para placebo p < 0.05. La dosis final de amitriptilina fue bien tolerada. Es importante mencionar que la media de evolución de dolor fue de 3 años (fuera de los límites de búsqueda de esta guía) y la diferencia con el placebo fue de un 20% de reducción en la escala diaria de dolor. No se hallaron beneficios significativos con carbamazepina58. (certeza de evidencia moderada)
En los estudios incluidos se observó mejoría en la escala de dolor para los pacientes con dolor central crónico post ACVi utilizando dosis de amitriptilina 75 mg por día, pero no hubo beneficio de uso precoz para la prevención del dolor central.
Lamotrigina
Diferentes estudios han demostrado la importancia de los aminoácidos excitatorios y de la apertura de los canales de sodio en la hiperexcitabilidad neuronal y en la transmisión sináptica del dolor. El bloqueo de la actividad glutamatérgica y de los canales de sodio podría ser una aproximación racional para el tratamiento del dolor central post ACV59.
La lamotrigina es un fármaco antiepiléptico que actúa inhibiendo los canales de sodio a nivel presináptico y suprimiendo la liberación de glutamato. La lamotrigina revierte la hiperexcitabilidad y cambios neuroplásticos que ocurren luego del daño neuronal agudo o por un daño persistente al SNC60.
Un ECA, doble ciego, controlado contra placebo que incluyó 30 pacientes, con entrecruzamiento de tratamiento, evaluó la eficacia de lamotrigina en dosis incrementales hasta 200 mg/ día durante 8 semanas. Se consideró respondedores al tratamiento si al final de cada rama había una diferencia de al menos 20% en la escala Likert de dolor (0 a 10 donde 0 es sin dolor y 10 dolor insoportable) o descenso de un nivel en la escala global de dolor (impacto del dolor en las actividades de la vida cotidiana donde 1 es nada y 5 es totalmente).
Se observaron diferencias significativas a favor de lamotrigina (Likert 5 vs. 7 p 0.01) para la dosis de 200 mg por día, pero no para dosis inferiores comparadas contra placebo (certeza de evidencia: alta). Asimismo, se obtuvo descenso significativo en la escala global de dolor (p 0.02 de dolor de grave a moderado en pacientes que recibieron lamotrigina (certeza de evidencia: moderada), No se reportaron diferencias significativas en la tasa de EA (57% vs. 60%) y 3 pacientes discontinuaron el tratamiento por rash cutáneo leve60.
Otro estudio aleatorizado, simple ciego, con entrecruzamiento de ramas, incluyó a 30 pacientes con dolor central post ACV a un tratamiento de pregabalina 600 mg/día vs. lamotrigina 200 mg/día por 8 semanas con periodo de libre de drogas de 4 semanas. No se encontraron diferencias significativas en la respuesta al dolor según la escala analógica visual (63.3% vs. 53.3% p NS), alodinia (66.7% vs. 75% p NS), y en la escala de ansiedad y depresión hospitalaria HAD (80% vs. 81.8% p NS )61.
En los estudios incluidos se observó mejoría en la escala de dolor para los pacientes con dolor central post agudo ACVi utilizando dosis de lamotrigina de 200 mg día.
Discusión
Esta revisión aporta un resumen de la evidencia de los fármacos utilizados en la rehabilitación temprana post ACVi para los desenlaces motor, lenguaje y dolor central.
La oportunidad para potenciar la neuroplasticidad y consecuente recuperación post ACVi es mayor en los primeros 45 días5, por lo que la indicación oportuna de fármacos coadyuvantes a la terapia no farmacológica, y que potencien la neuroplasticidad, podría optimizar los resultados clínicos.
Las drogas que mostraron una mejoría en el desenlace motor fueron: levodopa, fluoxetina, citalopram y escitalopram (alta certeza en la evidencia), cerebrolisina (moderada certeza de evidencia), selegilina (baja certeza de evidencia) y neurolépticos atípicos (muy baja certeza). Las drogas que no mejoran el desenlace motor son anfetaminas (alta certeza de evidencia) y antipsicóticos típicos (baja certeza de evidencia).
Para el desenlace funcional motor: citalopram y escitalopram mostraron beneficio con certeza de evidencia alta mientras que selegilina lo hizo con certeza de evidencia baja.
Para el desenlace lenguaje, memantina mostró una mejoría en el mismo, con un nivel de certeza moderada, pero sin impacto funcional.
Con respecto al dolor central post ACVi, lamotrigina tiene un impacto favorable con alta certeza en la evidencia mientras que amitriptilina lo hace con moderada certeza. La pregabalina no demostró mejorar el dolor con un alto nivel de certeza evidencia. Estos hallazgos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Resumen de hallazgos por droga y desenlace. Los colores indican la certeza de evidencia, pero no la magnitud del efecto
Los estudios encontrados con la estrategia de búsqueda fueron de calidad variable, en su mayoría con escaso número de pacientes. Esto podría explicarse en parte, porque entre los fármacos incluidos en esta revisión, algunos se utilizan sin aprobación específica en neurorehabilitación. Tampoco hay evidencia del uso de estas moléculas en las etapas tempranas de rehabilitación (menos de 6 meses). Otra limitación de los estudios encontrados es la heterogeneidad de las intervenciones con dosis empleadas y tiempos variables de uso.
En esta revisión priorizamos solo un grupo de drogas que fueran utilizadas en la práctica clínica local con plausibilidad biológica para su uso racional en la rehabilitación post ACVi. Con respecto a las drogas incluidas en la búsqueda bibliográfica para el desenlace lenguaje, incluimos donepezilo, recuperando estudios de Berthier y col., que mostraron mejoría en afasia post ACVi pero los estudios no fueron incluidos en este manuscrito dado que la administración del fármaco no fue temprana; se realizó al menos 6 meses posteriores al ACVi.
Muchas de las drogas evaluadas (fluoxetina, pregabalina) no mostraron mejoría en los desenlaces propuestos (mejoría motora y dolor) y si sumaron EA. (ej.: hiponatremia y aumento de caídas con fluoxetina). La combinación de hiponatremia, caídas y disminución de la mineralización ósea producida por la fluoxetina, podría explicar el incremento del riesgo de fracturas en esta población40,62.
Es de nuestra consideración, tomar en cuenta que los desenlaces están medidos con diferentes escalas clínicas y no hay discriminación topográfica y/o de volumen lesional del ACVi, por lo que la generalización de todos los resultados puede no ser correcta para todos los escenarios.
Identificamos algunas drogas accesibles con impacto en discapacidad. La utilización de estas moléculas en una etapa temprana de la rehabilitación de los pacientes post ACVi muestra efectos de magnitud variable, aunque clínicamente relevantes en la mejoría de la discapacidad. Esto podría disminuir los costos de rehabilitación y optimizar la reinserción social de los pacientes.
