Nueva definición

El concepto actual de los EIM va más allá de un simple “stop” en una vía metabólica que hace que se acumulen compuestos anómalos (como en la fenilcetonuria con un aumento de fenila lanina), o que moléculas esenciales para el fun cionamiento cerebral estén deficitarias (como el defecto de dopamina en el déficit de tirosina hidroxilasa). El avance en las técnicas de secuen ciación masiva han detectado muchos nuevos defectos que finalmente se han incluido en el concepto ampliado de EIM porque tienen como único condicionante que en su fisiopatología esté implicada la bioquímica, independientemente de la existencia o no de un marcador en plasma, ori na o líquido cefalorraquídeo^2,3. Para definir el metabolismo se utiliza pues un enfoque inclusivo, cubriendo cualquier condición en la que la alte ración primaria de una vía bioquímica es intrín seca a características bioquímicas, clínicas y/o fisiopatológicas específicas, independientemente de si existen anomalías en las pruebas bioquími cas de laboratorio actualmente disponibles⁴. Así pues, cualquier enfermedad de origen genético que tenga en su fisiopatología una disrupción de la bioquímica se puede considerar como un EIM. Además de las causas genéticas de los EIM, se reconoce cada vez más que sus fenotipos clínicos están asociados también con cambios epigené ticos. Existen actualmente más de 1.400 EIM di ferentes y se incluyen defectos nuevos como la “remodelación lipídica” que afectan el recambio de moléculas lipídicas de las membranas celu lares o funciones celulares como la “autofagia” o el “tráfico de moléculas”. La inmensa mayoría de las enfermedades que se incluyen en el concepto ampliado de EIM son enfermedades con reper cusión en el sistema nervioso (80%) y tienen una alta incidencia en la edad pediátrica.

Nueva clasificación de los EIM

La nueva clasificación de trastornos metabó licos hereditarios difiere de los enfoques ante riores valorando la participación de la vía meta bólica y los mecanismos patogénicos, para una mejor comprensión de las interconexiones entre muchas condiciones individuales que pueden compartir características funcionales, clínicas y de diagnóstico. Incluye cualquier condición ge nética primaria en la que la alteración de una vía bioquímica sea intrínseca a características bioquímicas, clínicas y/o fisiopatológicas espe cíficas. Agrupa casi todas las enfermedades mo nogénicas cuya fisiopatología subyacente puede considerarse “metabólica” e incluye aproxima damente 1.450 trastornos metabólicos divididos en 24 categorías que comprenden 124 grupos (Tabla 1)^3,4. La base de datos completa se puede consultar en www.icimd.org.⁵

Tabla 1 Clasificación de los Trastornos Metabólicos Congénitos^{3, 4} 

Enfermedades metabólicas del adulto

Hasta hace poco los EIM se consideraban una especialidad pediátrica, pero se están diagnos ticando cada vez más enfermedades metabóli cas de aparición en el adolescente o en la edad adulta a medida que se dispone de nuevas técni cas de metabólomica y de diagnóstico molecu lar. Basta citar algunas como la enfermedad de Fabry, homocistinuria, enfermedad de Wilson, adrenoleucodistrofia ligada al X (A-XLD), porfi ria y otras enfermedades lisosomales de debut más tardío^1,4. La severidad clínica y la edad de inicio vienen moduladas por las diferencias en la actividad de la proteína residual posiblemen te relacionados con varios factores genéticos y epigenéticos.

Otra novedad es la aparición en los últimos años de unidades de enfermedades metabólicas de adultos. Muchos niños con EIM viven más tiempo y con mayor calidad de vida gracias a los nuevos tratamientos y una mejor atención para evitar las descompensaciones metabólicas. Ló gicamente llegan a la edad adulta y precisan de los servicios adecuados y formados en estas en fermedades. Además del seguimiento en estas unidades por parte de los médicos de adultos, se diagnostican también nuevos EIM en el adulto.

Cribado metabólico neonatal

La detección precoz de un EIM se inició en la década de los años 60 con el desarrollo a par tir de una gota de sangre recogida en papel de filtro y mediante una prueba bacteriológica ca paz de identificar la elevación de los niveles de fenilalanina (test de Guthrie). El conocimiento temprano del trastorno permitió el tratamiento precoz de la fenilcetonuria (PKU) mediante res tricción dietética del aminoácido fenilalanina. La ampliación del cribado metabólico neona tal más allá de la PKU se ha producido en gran parte como resultado de la introducción de la espectrometría de masas en tándem, que per mite analizar múltiples metabolitos en una sola muestra de sangre⁵.

En el año 2005 se llegó a un consenso para identificar los trastornos que deberían ser criba dos. Se incluía un panel principal con 29 pato logías genéticas tratables y un segundo nivel 25 patologías más, que también serían susceptibles de ser incluidas. De acuerdo con estas recomen daciones en algunos países ya se está cribando para más de 50 condiciones genéticas y en otras áreas se criban menos enfermedades o incluso en otras no existe aún instaurado el cribado.

Es predecible que, en un futuro próximo, los programas de cribado adoptarán las diferentes tecnologías emergentes y ampliarán más aún el número de trastornos congénitos detectados y con opciones reales de terapia.

Estas enfermedades pueden dar lugar a gra ves problemas neurológicos con defectos de energía y/o acúmulo de moléculas tóxicas. La clínica aparece en situaciones de descompen sación metabólica, cuando hay un aumento de necesidades energéticas o cuando disminuye el aporte alimenticio. Si no se detectan y tratan en el período neonatal pueden dejar graves secue las como la aciduria glutárica tipo I, déficit de biotinidasa o conducir al éxitus.

Por otro lado, existe un gran interés en la in clusión de algunas enfermedades con posibili dades de tratamiento en período presintomá tico (enfermedades de Pompe, Krabbe, Fabry, Gaucher, Wilson, mucopolisacaridosis tipo I-II, A-XLD o atrofia espinal tipo I) en los programas de cribado ampliado⁵.

Novedades en el diagnóstico de los EIM

Los EIM presentan una marcada heterogenei dad y pueden afectar prácticamente a todas las funciones y órganos, con especial predilección por el sistema nervioso. Los progresos en el co nocimiento y el disponer de métodos bioquími cos más precisos están permitiendo diagnosti car muchos más EIM. Todo ello es atribuible a que se piensa más en ellos y se dispone de más medios (metabolómica y genómica) para el diag nóstico. Hace un tiempo pasaban absolutamen te desapercibidos y se incluían en apartados tan dispares como sufrimiento fetal, anoxia neo natal, fallo multiorgánico, sepsis o paro cardio rrespiratorio, a las que finalmente se atribuía la causa del éxitus. Cuando se efectuaban estudios patológicos tampoco se identificaba una causa concreta, transcurridos unos años aparecía otro hermano o familiar con la misma presentación y evolución, y entonces se planteaba la posibili dad de un EIM^1,6.

Otro avance es el estudio de los lípidos en un sistema biológico mediante la lipidómica. Se trata del análisis del perfil lipídico completo dentro de una célula, tejido u organismo y sus funciones biológicas con respecto a la expresión y función de las proteínas que intervienen en el metabolismo lipídico. Analiza la totalidad de los lípidos en las células, una de las cuatro molécu las biológicas, juntamente con las proteínas, los azúcares y los ácidos nucleicos⁷.

Con las técnicas genéticas de secuenciación masiva se han detectado muchos nuevos de fectos, los cuales finalmente se incluyeron en el concepto ampliado de EIM porque tienen como único condicionante que en su fisiopatología esté implicada la bioquímica.

Rara vez son la consecuencia de mutacio nes de un solo gen, sino de las perturbaciones causadas en la red celular relacionada. Los en foques sistemáticos que integran información multiómica y bases de datos en redes biológi cas han permitido ampliar el conocimiento de estos complejos trastornos⁸. Ayudan a dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen al nuevo EIM, para descubrir la importancia de la enfermedad asociada, identificar nuevos bio marcadores y desarrollar nuevas estrategias te rapéuticas.

Un ejemplo de ello son las enfermedades mitocondriales, que tradicionalmente se les considera difíciles de diagnosticar clínicamen te y a nivel molecular⁹. Sin embargo, los nuevos enfoques de secuenciación, particularmente la secuenciación del genoma completo (WGS), han cambiado el panorama. El análisis combinado del ADN nuclear y ADN mitocondrial (mtDNA) permite el diagnóstico rápido para muchos pa cientes.

Novedades terapéuticas en los EIM

Las terapias tradicionales tratan de reducir los sustratos, reemplazar el producto no forma do, que puede ser esencial y suplementar con cofactores. También se emplea la activación de vías alternativas para la eliminación de pro ductos intermedios tóxicos, como en el caso de los defectos del ciclo de la urea y para algunas condiciones, se dispone de la terapia de reem plazo enzimático (TRE) o el trasplante hepático. El trasplante alogénico de células madre hema topoyéticas (alo-TPH) se ha adoptado como una estrategia terapéutica para muchos EIM, debido a la capacidad de las células derivadas de do nantes para suministrar enzimas de por vida a tejidos y órganos deficientes. Sin embargo, el beneficio clínico del alo-TPH se limita a un pe queño número de EIM y todavía se asocia con toxicidad a largo plazo y mortalidad relacionada con el trasplante^1,2,10.

En los últimos años se han desarrollado otras estrategias eficaces para tratar estas enfermeda des. Uno de los enfoques prometedores a corto plazo es el uso de agentes capaces de interactuar con proteínas para estabilizarlas, inhibirlas o ac tivarlas. Es aquí donde entra el concepto de “pe queñas moléculas” que es muy amplio y abarca un elevado número de compuestos químicos de bajo peso que comprende tanto moléculas na turales como sintetizables, que con propiedades químicas adecuadas pueden cruzar activa o pa sivamente la barrera hematoencefálica. Entre las terapias de pequeñas moléculas destacan las chaperonas farmacológicas (cofactores o sustratos como el diclorhidrato de sapropterina para la PKU), los inductores de lectura (como el cloranfenicol en la enfermedad de Hurler), inhi bidores de sustrato(miglustat para la enferme dad de Gaucher), reguladores de la proteostasis (lacidipina,en la enfermedad de Gaucher) y los inductores de autofagia (para enfermedades de depósito lisosomal)^1,2.

Terapia génica en EIM

La compensación del defecto genético pri mario se considera actualmente como la últi ma estrategia de tratamiento para los EIM. En la terapia génica convencional, se administra al huésped un vector que contiene la secuen cia de ADN codificante (ADNc) correcta del gen defectuoso. Este método en realidad representa un enfoque de compensación, ya que el defec to genético endógeno no se corrige¹¹. La tera pia génica se ha aplicado con éxito en modelos preclínicos de EIM, incluidas glucogenosis 1a, hipercolesterolemia familiar, deficiencia deor nitin-transcarbamilasa (OTC), tirosinemia tipo 1 y deficiencia de alfa-1 antitripsina y con otros ensayos en curso. Sin embargo, cuando se uti lizan virus convencionales, la falta de control de la integración puede causar mutagénesis por inserción y, en consecuencia, efectos secunda rios graves, como el cáncer. Además la terapia génica compensatoria convencional tiene otros inconvenientes: a) limitación del tamaño del ADNc que se puede clonar en un vector viral y comprometer la terapia viral para genes con una secuencia de codificación larga, b) la falta de control sobre la expresión del ADNc recién introducido que podría limitar la eficacia de la terapia, c) la necesidad de múltiples vectores para expresar diferentes isoformas del gen (o la selección de una isoforma de ADNc específica para la transferencia) que podría comprometer la terapia génica para ciertas enfermedades.

Las estrategias de edición de genes tienen como objetivo corregir la mutación genética real, al tiempo que evitan los problemas aso ciados con la terapia génica de compensación convencional. La edición de genes emergen tes, como CRISPR-Cas9, en los que el ADN del organismo huésped se edita en una ubicación precisa, pueden tener un potencial terapéutico superior. Estas estrategias también se pueden reutilizar para normalizar los cambios en la expresión génica que se producen como con secuencia del defecto genético. Debido a que las alteraciones epigenéticas en los EIM son potencialmente reversibles, esta terapia pue de ofrecer nuevas oportunidades para el tra tamiento de pacientes con EIM¹⁰. Dependiendo del tipo de estrategia empleada, las terapias de ARN ofrecen la versatilidad para reemplazar, complementar, corregir, suprimir o eliminar la expresión de un gen. Actualmente, hay más de una docena de medicamentos basados en ARN aprobados para uso clínico, incluidos algunos para EIM y muchos otros en diferentes etapas de desarrollo. Las terapias basadas en ARN in cluyen oligonucleótidos antisentido, aptáme ros, pequeños ARN de interferencia, pequeños ARN de activación, microARN, lncRNA y ARN mensajero¹¹. Existen ya ARNm candidatos para EIM en ensayos clínicos. Las aplicaciones enfo cadas en el hígado incluyen terapia de ARNm para acidemias orgánicas, deficiencia OTC y PKU.⁸

Parece que no hay límite para las terapias de ARN. Los datos recientes con ARNt diseñados que pueden suprimir los codones de termina ción prematura sugieren la posibilidad de que un solo fármaco de ARNt se pueda usar para tratar múltiples enfermedades, indicado para pacientes con el mismo tipo de mutaciones sin sentido, que en general representan aproxima damente el 11% de todos los patógenos. Posible mente con esta técnica muchos EIM se podrán beneficiar del desarrollo actual y futuro de estas estrategias terapéuticas de ARN¹¹.