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El autismo es un trastorno del neurodesarro llo de base neurobiológica caracterizado por dé ficits en la cognición social y la comunicación, intereses restringidos y conductas estereotipa das1. Muchas veces está asociado a disfunciones sensoriales, otros trastornos del neurodesarro llo, trastornos neuropsiquiátricos, epilepsia y/o trastornos de sueño.
Esta condición acompañará a las personas a lo largo de toda la vida, con variaciones en su evolución, lo cual generará diversas necesida des de apoyo y tratamientos.
Si bien no existen fármacos que modifiquen los síntomas nucleares del autismo sí contamos con medicamentos que han demostrado su utilidad en comorbilidades frecuentemente asociadas2.
Principios básicos:
¿Cuándo y en que situaciones sugerimos utilizar psicofármacos en personas con TEA?
En general el propósito serámejorar las con ductas indeseables, facilitar la intervención terapéutica, optimizar la integración social y lograr una mejor calidad de vida de la persona afectada y su entorno.
Ante la decisión de utilizar un psicofármaco, debemos expresar a la familia que no conoce mos el déficit bioquímico que produce el autis mo, por lo cual no tenemos una droga que lo “cure” o cambie aspectos de la cognición social de la persona.
Es fundamental explicitar claramente nues tro objetivo a quién la recibirá(en la medida de sus posibilidades de comprensión), a su fa milia o cuidadores y al equipo de intervención, consensuando todo en forma interdisciplinaria. Además, debemos expresar claramente los efec tos colaterales indeseables posibles y la necesi dad de monitorear la respuesta.
Incluso pueden utilizarse escalas para de terminar el grado de severidad de conductas o problemas a modificar, identificar efectos colaterales y monitorear la respuesta y la evolución2,3.
Análisis de los medicamentos
A continuación, analizaré algunas de las dro gas clasificándolas en:
1. Drogas utilizadas en relación a los sínto mas por mejorar
2. Medicamentos en fase de investigación
3. Medicamentos orientados a entidades es pecíficas
1. Drogas utilizadas en relación a los síntomas por mejorar
Agresividad, irritabilidad y autoinjurias
Todas estas conductas comprometen la cali dad de vida de las personas con autismo y su mejoría es fundamental.
Risperidona:
Es un neuroléptico antidopaminérgico, aprobado por la Food and Drug Administra tion (FDA) en el tratamiento de la irritabilidad, conductas disruptivas, berrinches, auto o heteroagresiones y cambios bruscos de humor en niños y adolescentes entre 5 y 16 años. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día (RUPP, 2005b)4.
Efectos colaterales e indeseables: Aumento de peso, sedación, inestabilidad, visión borro sa, constipación, enuresis, retención urinaria, salivación, fatiga, hiperglucemia, alargamiento del tiempo de conducción cardíaco del intervalo QT y disquinesia tardía, entre otros.
Es importante medir el intervalo QT previo a la administración, pues si el paciente tiene un QT prolongado o padece síndrome de Ti mothy -entidad genética que asocia compro miso cognitivo, autismo y QT prolongado- podría generar un síncope con compromiso serio de la vida2.
El síndrome neuroléptico maligno (carac terizado por fiebre y rigidez muscular) es una complicación poco frecuente pero grave, debe mos informar a familiares y cuidadores de sus características.
Aripiprazol
Fué aprobado por la FDA, en niños y adoles centes (6 a 17 años) con autismo y trastornos de la conducta severos.
Todas las dosis de aripiprazol (5, 10 o 15 mg/ día) se asociaron con una mejoría significativa en comparación con el placebo5. También puede ser eficaz en la hiperactividad y las conductas estereotipadas.
Efectos colaterales y controles: similares a la ris peridona, aunque menos severos.
Otros antipsicóticos atípicos utilizados (no apro bados para ello por la FDA) la olanzapina y zipra sidona, no dieron resultados convincentes y la Quetiapina no ha demostrado utilidad2.
Otras drogas
La clonidina: mejoró conductas disruptivas, el valproato de sodio: mejoró síntomas de agresivi dad, la Buspirona (ansiolítico no diasepóxido) mejoró la irritabilidad como coadyuvante de la risperidona.
La naltrexona (antagonista del receptor opioi de la cual estácontraindicada en Estados Uni dos)2.
La ketamina intranasal no demostró utilidad en crisis de agitación y agresividad6.
Trastorno de atención e hiperactividad
Hasta un 78% de los niños con autismo cum plen criterios para TDA/H lo cual empeora las dificultades clínicas y adaptativas7.
Metilfenidato:
Bloqueante de la dopamina y de la noradre nalina, es una de las drogas más prescriptas en autismo, aunque los trabajos difieren en cuanto a su efectividad.
Entre 5 y 13 años con dosis menores a las re comendadas habitualmente (máximo 0,5 mg/kg/ día)2 mejoró la impulsividad e hiperactividad. El efecto adverso más reportado fue la hiperacti vidad, y el 18% debiósuspender la medicación2.
Atomoxetina:
Es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina. Se ha reportado mejoría en la hi peractividad en un grupo de dieciséis niños de 5 a 15 años a dosis de hasta 1,5 mg/kg/día, no excediendo los 100 mg/día2.
La posibilidad de ideación suicida se debe tener en cuenta en especial en jóvenes con autismo.
Antipsicóticos atípicos: tanto la risperidona como el aripiprazol redujeron la hiperactividad en niños evaluados con la escala ABC-H8.
Guanfacina es un estimulante de los recep tores adrenérgicos alfa2A, la presentación de liberación prolongada fue segura y eficaz para reducir la hiperactividad, la impulsividad y la distracción en niños con autismo en un estudio aleatorizado.
Conductas restrictivas (CR)
Las CR podemos clasificarlas como primitivas (movimientos repetitivos, balanceo, aleteos) y complejas o de mayor nivel (los rituales, la in sistencia en la invarianza).
Antipsicóticos atípicos: la risperidona y el ari piprazol demostraron mayor eficacia que el pla cebo8.
Inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS): Teniendo en cuenta los reportes sobre disfunciones serotoninérgicas en autismo, es que se ha propuesto su utilización en las CR.
No obstante, los efectos del citalopram fueron cointardictorios2.
Trastornos del sueño
Los trastornos del sueño tienen mayor preva lencia en el autismo.
Pudiendo presentarse con insomnio, aumen to de la latencia del sueño o sueño fragmentado (con múltiples despertares nocturnos).
Ante la referencia de problemas de sueño, descartados factores ambientales pueden inten tarse diversos medicamentos2.
Melatonina y derivados sintéticos:
Se ha evocado la posibilidad que los proble mas de sueño sean la consecuencia de alteracio nes en la producción de melatonina2.
Es utilizada para normalizar el sueño; en do sis de hasta 6 mg a la noche2.
Otras alternativas son el ramelteon y el tasi melteon agonistas sintéticos de los receptores de melatonina con alta afinidad a MT1 y MT2.
El ramelteon mejora la latencia de inicio de sueño y despertares nocturnos y el tasimelteon mejoró el sueño nocturno y la somnolencia diurna.
Serán necesario mayores estudios para defi nir mejor dosis pediátricas, efectividad y efectos adversos a largo plazo9.
También se han propuesto el clonazepam, dicversos antipsicóticos, la clonidina, la mirta zapina, el acido valproico, el donepezilo, aunque todos ellos ameritan más investigación9.
Depresión y ansiedad
No es fácil detectar si una persona con au tismo sufre depresión o ansiedad, pero frente cambios de la conducta social, alimentaria, etc., es importante pensar en depresión y frente a cuadros de disforia pensar en ansiedad10.
Los IRSS han demostrado su utilidad en niños con desarrollo típico y trastorno de ansiedad, aunque su utilidad es controvertida en niños con autismo10.
Catatonía
Hasta un 17% de las personas con autismo, en general adolescentes o adultos jóvenes pueden padecer catatonía, acompañando incluso otras comorbilidades como depresión, trastorno ob sesivo compulsivo o ser resultado de entidades médicas asociadas (metabólicas, tóxicas, auto inmunes…).
El medicamento de elección es el Lorazepam (se sabe que tiene una acción gabaérgica y jus tamente estaría relacionado con algunas de las bases fisiopatológicas que explican la catato nía)11.
De no ser efectivo se ha postulado la terapia electroconvulsiva aunque las misma no es en general utilizada en la infancia11.
2. Medicamentos en fase de investigación
Tratamiento farmacológico orientado a mejorar la cognición social
Oxitocina
La oxitocina es un neuropéptido relacionado con el apego social y el desarrollo de vínculos.
Disfunciones en la secreción de oxitocina o en la sensibilidad de sus receptores se han rela cionado con déficits en habilidades sociales y de comunicación2.
Las personas con autismo parecen beneficiar se con la aplicación de oxitocina, mejorando sus habilidades sociales y comunicativas.
Un trabajo reciente en 87 niños y adolescen tes autistas tratados con oxitocina intranasal reportó mejorías en niños entre 3 y 5 años en su interacción social observado por los cuidadores, aunque serán necesarios nuevos estudios2,12.
Vasopresina
Los receptores de la vasopresina en el cere bro están en áreas que tienen relevancia social y que se ha identificado que regulan el funciona miento social.
Personas tratadas con vasopresina intranasal durante 4 semanas mostraron una mejora en sus habilidades sociales13.
3. Tratamientos orientados a modificar defectos moleculares en entidades genéticas específicas
Estos tratamientos se estan desarrollando gracias a la identificación de bases genéticas, moleculares, neurobilógicas y fisiopatológicas de entidades que se asocian consistentemente con autismo.
Analizaremos los síndromes de Frágil X y Rett.
- Síndrome de Frágil X
El Síndrome de Frágil X (FXS) es la principal causa de discapacidad mental hereditaria en varones muchas veces asociado a conductas au tistas14.
Producido por ausencia de la proteína FMRP la cual regula la sinaptogénesis inhibiendo el mGlur lo cual compromete la normal genera ción de sinápsis14.
Arbaclofeno
El Arbaclofeno es un inhibidor de la vía mGluR5 estimulando los receptores GABA esta bilizando la sinaptogénesis.
El arbaclofeno incluso a mejorado los déficits sociales en los modelos de ratón de TEA idiopá tico15 y mejoró aspectos conductuales en rato nes FX16.
En niños FX y autismo no produjo efectos significativos y solo tuvo un leve efecto sobre la irritabilidad mejorando el Índice de Estrés de los Padres17.
Otros medicamentos en fase de investigación y solo por nombrar algunos son la fosfordiasterasa, el Anavex 2-73, la Trofinetida (aprobado por a FDA en síndrome de Rett).
- Síndrome de Rett
El síndrome de Rett (SR) es un trastorno del neurodesarrollo que afecta a 1 de cada 10 000 a 15 000 mujeres. En general causado por pérdida de la proteína de unión a metilCpG 2 (MECP2), que codifica una proteína que se une al ADN y regula la transcripción14. Se caracteriza por una regresión del desarrollo que incluye pérdida del lenguaje expresivo y uso intencional de las manos, deterioro o ausencia de deambulación, estreotipias manuales, conductas disrruptivas, epilepsia, fenómenos disautinómicos, deterioro motor, entre otros síntomas.
En ausencia de MECP2 disminuye el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en ingles) afectando la inducción dendrítica produciendose la libera ción de diversos genes promotores que generan la sobreproducción de sinápsis anormales.
Me voy a referir a dos de los múltiples fárma cos estudiados ya que ambos están relaciondos en su mecanismo de acción y uno de ellos fue recientememnte aprobado por la FDA.
- Factor de crecimiento similar a la insulina 1
La proteína Insulin-like growth factor 1 (IGF- 1) tiene gran proximidad molecular y funcional con el BDNF, en ratones KOSR suplantaron la deficiencia de BDNF administrandoles IGF-1 y observaron mejoría de evolución ante la sobre expresión de BDNF18.
La IGF-1 pasa la berrera hematoencefálica y en un ensayo en 6 niñas con SR a las que se les admnistró en forma subcutánea observaron buena tolerancia y mejoría de la interacción con el entorno referida por familiares19.
- Trofinetida
Recientemente aprobada por la FDA el áci do glicil-L-2-metilprolil-L-glutámico para trata miento del SR, es un análogo del IGF1, diseña do para tratar los síntomas centrales del SR al reducir potencialmente la neuroinflamación y apoyar la función sináptica20.
Actuaría estimulando la maduración sinápti ca y neuronal características de la fisiopatología del SR.
Un estudio Fase 3 de trofinetida versus place bo en 187 niñas y mujeres jóvenes de 5 a 20 años con SR demostró una mejora estadísticamente significativa sobre el placebo en comunicación, contacto visual, convulsiones, deambulación, uso de las manos y fenómenos autonómicos (respiración)20.
Conclusiones
Al evaluar la posibilidad de indicar un fár maco a una persona con autismo es importante consensuar con la familia, cuidadores y equipo terapéutico los objetivos, expresar que no exis ten al momento drogas que mejoren los aspec tos nucleares del autismo e informar sobre ries gos y beneficios.
Sabemos que podemos mejorar comorbili dades, tal cual hemos analizado, pero aún no tenemos soluciones para mejorar la cognición social.
Identificar entidades específicas y sus bases fisiopatológicas nos permitirá desarrollar me dicamentos a la medida, para mejorar y proba blemente revertir síntomas nucleares, un claro ejemplo es la Triofinetida en el SR.
Es así que ante todo paciente con autismo de bemos jerarquizar los aspectos clínicos y gené ticos.
