Materiales y métodos

Este es un estudio observacional realizado en forma retrospectiva sobre los casos de COVID-19 en los sujetos que participaron en estudios clínicos experimentales en centros de investigación que han subrogado la evaluación y seguimiento ético del estudio en el comité de ética de FEFYM y que accedieron a participar en el estudio. Se in cluyeron todos los ensayos clínicos de intervención apro bados por el Comité de Ética de FEFyM (CIE) durante los dos primeros años de la pandemia (31 de marzo de 2020 - 31 de marzo de 2022, o “período en estudio”), definida como población accesible. Se excluyeron protocolos pe diátricos, observacionales, de corta duración (menor de 6 meses) y con sujetos internados.

Se invitó a participar a todos los investigadores prin cipales de los estudios que reunían criterios de elegi bilidad (muestreo no probabilístico por conveniencia, población en estudio). La recolección de datos fue secun daria en función de los datos contenidos en las historias clínicas y en los formularios de reporte de casos (CRFs) de cada uno de los ensayos clínicos incluidos en el es tudio. Los datos fueron llenados en planillas anonimi zadas donde se reunieron características demográficas y de comorbilidades de los sujetos con COVID-19. Los datos de mortalidad total por COVID-19 fueron extraí dos del Sistema Electrónico de Registro y Seguimiento de Protocolos (S.E.R.S.), que registra en forma obligatoria todos los eventos adversos serios de los ensayos clínicos aprobados por el CIE.

Se definió caso confirmado como: Caso sospechoso (según los criterios de Ministerio de Salud de la Nación) y test positivo de detección de SARS-CoV-2 (PCR, LAMP o test de antígeno); o contacto estrecho de caso confirma do, más síntomas.

Las comorbilidades de riesgo para el COVID-19 fue ron las siguientes: diabetes tipo 1 o 2; obesidad (índice de masa corporal IMC ≥ 30); enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, valvulo patías graves, miocardiopatías, hipertensión pulmonar); enfermedad renal crónica; enfermedad respiratoria cró nica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad intersticial pulmonar, asma mode rada o grave); pacientes con cirrosis o hepatopatía gra ve; pacientes inmunosuprimidos (incluidos pacientes con enfermedad reumática moderada a grave, HIV, tras plantados o en lista de trasplante o que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor); pacientes oncológicos y onco-hematológicos (diagnóstico reciente o enfermedad activa de menos de 1 año desde el diagnóstico y/o bajo tratamiento actual y/o haber recibido tratamiento inmu nosupresor en los últimos 12 meses y/o enfermedad en recaída o enfermedad no controlada).

Se caracterizó el riesgo de mortalidad por COVID-19 en función del puntaje modificado que divide el riesgo en cinco categorías (riesgo bajo, leve, moderado, alto y muy alto), según la presencia o ausencia de factores y comor bilidades de riesgo¹⁷.

La información a nivel nacional se extrajo de los datos del Ministerio de Salud de la Nación (Sistema SISA), de la base de datos del diario de La Nación de Argentina^1,2 y de la proyección poblacional 2022 del INDEC.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clí nica de la Fundación de Estudios Farmacológicos y de Me dicamentos Prof. Luis M. Zieher (FEFyM) y registrado en la plataforma PRIISA BA (Cod.7751). Todos los pacientes incluidos firmaron el consentimiento informado aproba do por el CIE. El estudio respetó las normativas locales para estudios observacionales (Resolución 1480/2011 del Ministerio de Salud de la Nación).

Análisis estadístico

Estimando en nuestra población una tasa de infec ción del 22% o 25%, el tamaño muestral para un diseño de no inferioridad (no superioridad) como para detectar un margen de 6% de diferencia (hipótesis nula: tasa de nuestra población - la tasa de la población adulta de la Argentina ≥ 6%) es de entre 134 y 300 sujetos respectivamente con un poder del 80% y un nivel de significancia del 0.025 a una cola.

La tasa de positividad total acumulada para SARS-CoV-2 se estimó como casos confirmados con COVID-19 durante el período en estudio dividido por el número de pacientes reclutados en el mismo período en nuestra muestra. La tasa de letalidad total acumulada (fallecidos/afectados) se estimó como casos fallecidos durante el período en estu dio dividido por el número total de casos confirmados con COVID-19 durante el mismo período en nuestra muestra. La tasa de mortalidad total, se estimó como pacientes fa llecidos por COVID-19 (en base al relevamiento del Sistema Electrónico de Registro y Seguimiento de Protocolos (SERS) durante el período en estudio, dividido por el número total de pacientes reclutados en el mismo período en nuestra muestra.

Se utilizó estadística descriptiva para presentar los datos. Las variables cualitativas categóricas se describie ron por su número, proporción e intervalo de confianza exacto del 95%. Las variables cuantitativas se describie ron por su media, desvío estándar o mediana y cuartiles según fuera aplicable. Las comparaciones con la tasa de la población general se analizaron con el test de hipótesis para una proporción utilizando el programa estadístico R (“prop.test”).

El análisis estadístico se realizó con el programa Cran R versión 4.1.0, se estableció una p < de 0.05 a dos colas o < 0.025 a una cola como significativo.

Resultados

Entre el 31 de marzo de 2020 y el 31 de mar zo de 2022 (período en estudio) el CIE tuvo 230 protocolos activos aprobados con los criterios de elegibilidad del estudio a cargo de 133 investi gadores que reclutaron 2094 sujetos (población accesible). Se enviaron invitaciones a 116 inves tigadores (87%) para participar en el estudio, de los cuales 17 (15%) accedieron a participar y completaron los formularios de reporte de ca sos. Estos investigadores tenían a su cargo 82 protocolos (36%) que enrolaron y siguieron a 513 sujetos (población en estudio) durante la pande mia (Fig. 1). Estudiamos la cohorte de 513 sujetos que fueron tratados y seguidos durante la pan demia, para poder analizar la tasa de infección acumulada por SARS-CoV-2 y en forma adicio nal caracterizar el riesgo de letalidad y la tasa acumulada de letalidad por COVID-19.

Figura 1 Población accesible y en estudio 

La población en estudio (n: 513) se caracterizó por tener una edad promedio de 63.5 ± 9.6 años de los cuales 180 (35%) fueron de sexo femenino (Tabla 1). Los sistemas orgánicos más frecuente mente estudiados en estos ensayos clínicos fue ron el endocrino-metabólico-nutricional (42%), seguido por las neoplasias (28%); (Fig. 2). Las en fermedades individuales más frecuentemente estudiadas en los ensayos clínicos fueron: dia betes (34%), insuficiencia cardíaca (15%); asma (9%), obesidad (9%), cáncer de mama (8%) (Ta bla 1).

Tabla 1 Características de los sujetos en estudio (N: 513) 

Figura 2 Enfermedad en estudio clasificada por sistema (N:513) 

De la muestra estudiada, 50/513 sujetos tu vieron diagnóstico confirmado de COVID-19, resultando en una tasa acumulada de infección por SARS-CoV-2 de 9.74% (IC 95%: 7.32-12.64%), situada por debajo del 17% de la población de edad comparable (60 a 69 años) de la Argentina (p < 0.0001).

Los sujetos con COVID-19 (n: 50) se caracte rizaron por tener una edad de 59.7 ± 13.7 años (50% sexo femenino) y una elevada prevalencia de comorbilidades en forma independiente de la edad (90% con al menos una comorbilidad) (Tabla 2).

Tabla 2 Características de los sujetos con COVID-19 (n: 50) 

Un total de 7/50 sujetos con diagnóstico con firmado de COVID-19 fallecieron, resultando en una tasa acumulada de letalidad por COVID-19 de 14% (IC 95%: 5.8%-26.7%), que se situó por en cima del 2.45% de la población de 50 a 69 años de la Argentina (p<0.0001). La tasa de mortalidad total por COVID-19 (7/513, calculada con base en el número total de pacientes reclutados en nuestra muestra) fue de 1.36% (IC 95%: 0.55%- 2.79%), y sus intervalos de confianza también se situaron por encima del 0.52% de la población de 50 a 69 años de la Argentina (p < 0.0001).

Se caracterizó el riesgo de letalidad por CO VID-19 en función del puntaje original de Bello- Chavola y col.¹⁷ que divide el riesgo en cinco ca tegorías (riesgo bajo, leve, moderado, alto y muy alto), según la presencia o ausencia de factores y comorbilidades de riesgo incluyendo la edad (Tabla 3).

Tabla 3 Categorización del riesgo de los sujetos con COVID-19 

En función de este puntaje de riesgo el 92% de los sujetos con COVID-19 presentó riesgo incre mentado de letalidad por COVID-19 (Tabla 3). En la Tabla 3 incluimos una columna con el hazard ratio del puntaje original para graficar el aumen to de riesgo de letalidad en función de los dife rentes subgrupos de riesgo.

Los sujetos fallecidos se caracterizaron por tener mayor edad (69.2 ± 4.6 años), con predomi nio de sexo masculino (71%) y todos (100%) con al menos una comorbilidad de riesgo (Tabla 4). En la caracterización del riesgo de letalidad por COVID-19 en función del puntaje original de Be llo-Chavola y col.¹⁷, 6/7 de los fallecidos (85.7%) presentaron riesgo de grado moderado, equiva lente a un hazard ratio de 15.8 de acuerdo al pun taje original. No realizamos ningún análisis es tadístico debido al escaso número de fallecidos.

Tabla 4 Características de los sujetos fallecidos por COVID-19 

Discusión

En nuestra cohorte de participantes de ensa yos clínicos experimentales la tasa acumulada de infección por SARS-CoV-2 fue de 9.74% (IC 95%: 7.32-12.64%). Estos resultados confirmaron la hipótesis científica de que la tasa de COVID-19 en los sujetos participantes de ensayos clínicos no era mayor a la tasa en la población adulta de la Argentina. En forma adicional, estos datos demostraron que la tasa acumulada de infec ción por SARS-CoV-2 estaba por debajo del 17% de la población de 60 a 69 años de la Argentina (p < 0.0001).

No encontramos en la literatura antecedentes de tasa de infección en sujetos participantes en ensayos clínicos. Sí hemos encontrado publica ciones de tasa de infección en otras poblaciones que si bien son diferentes a la nuestra creemos son de interés. Un estudio prospectivo multicén trico realizado en el Reino Unido en pacientes sometidos a procedimientos endoscópicos con alto riesgo de aerosolización no registró CO VID-19 en pacientes o en el personal de salud¹⁸. Un trabajo multicéntrico reciente de nuestro país investigó la tasa de COVID-19 en personal de la salud en 8 centros de la Argentina determi nándose una tasa del 12.1% (IC 95% 10.9-13.4%) que se situó por debajo de la tasa poblacional en edades similares¹⁹. En el análisis multivaria do el número de veces que el personal de la sa lud fue contacto estrecho aumento el odds en 4.6 veces por cada aislamiento. Otros estudios han señalado que el uso inadecuado de los elemen tos de protección personal aumenta el riesgo de infección^20,21. También se ha señalado que la no adherencia de las personas a las medidas de dis tanciamiento social, los trabajos de alto riesgo de contagio, características sociodemográficos, institucionales y conductuales son los factores más importantes que aumentan el riesgo de in fección^15,16.

Nuestros resultados y todos estos trabajos, si bien se han realizado en poblaciones muy dife rentes a la nuestra, parecen avalar la hipótesis que la tasa de infección no está relacionada con la atención médica habitual, y que depende de otros factores entre los cuales están los factores socio-demográficos, el número de contactos es trechos, la utilización de medidas de protección personal y la adherencia a medidas de distan ciamiento social.

Con relación a los sujetos participantes de en sayos clínicos, las recomendaciones han ido va riando durante la pandemia. En Argentina, con fecha 20 de marzo de 2020, la ANMAT informó la interrupción del reclutamiento de los estudios de farmacología clínica (EFC) en sujetos sanos. Con fecha 16 de noviembre de 2020 la ANMAT informó la suspensión temporal de la medida adoptada. A nivel internacional se han publica do recomendaciones con lineamientos muy si milares^22,23.

La baja tasa de infección observada en nues tro estudio, y la evidencia indirecta en otras po blaciones que relaciona el riesgo de infección con otros factores, tienen importantes implicancias prácticas para los sujetos participantes de ensayos clínicos de características similares a los de nuestra población. En primer lugar, la suspensión del reclutamiento o de las visitas al centro de investigación son medidas que no ten drían impacto en la tasa de infección de los su jetos participantes del ensayo clínico o del per sonal de la salud. En cambio, la protocolización de la atención de los sujetos y el uso de todas las medidas de protección personal, al igual que las recomendaciones que se realicen a los pacientes para su cuidado durante su vida cotidiana, son medidas y procedimientos que tendrán un im pacto potencial en el riesgo de infección.

La tasa de letalidad por COVID-19 de nuestro estudio fue de 14% (IC 95%: 5.8%-26.7%) y sus intervalos de confianza se situaron por encima del 2.45% de la población de 50 a 69 años de la Argentina (p < 0.0001). La tasa de mortalidad por COVID-19 fue de 1.36% (IC 95%: 0.55%-2.79%) y sus intervalos de confianza también se situaron por encima del 0.52% de la población de 50 a 69 años de la Argentina (p < 0.0001). Esto se explica por el alto riesgo de letalidad por COVID-19 de nuestra población. El 92% de los sujetos con CO VID-19 de nuestro estudio tuvieron un riesgo in crementado de letalidad por COVID-19, dado por su edad y la presencia de una o más comorbili dades asociadas. Para caracterizar el riesgo utilizamos un puntaje desarrollado en México luego del análisis de 5332 fallecimientos por COVID-19 con identificación de factores predictores de mortalidad (edad, diabetes, obesidad, enferme dad renal crónica, EPOC, Inmunosupresión) con gran incremento del riesgo de letalidad (hazard ratio de 6.01 a 39.58), en función del puntaje¹⁷. Si bien, este puntaje no ha sido validado en la población local, resulta evidente que los suje tos con COVID-19 de nuestro estudio, tienen un riesgo elevado de letalidad que explica la mayor mortalidad en relación a la población de similar edad de nuestro país.

Nuestro trabajo tiene limitaciones que deben ser señaladas. No podemos descartar un sesgo de selección potencial relacionado con los in vestigadores que accedieron a participar en el estudio. No obstante, hemos podido incluir en la población en estudio un número importante de sujetos que representan el 36% de los estudios aprobados por el CIE, por lo que creemos que nuestra muestra es representativa de los suje tos incluidos en ensayos clínicos. Nuestro estu dio se basó en casos confirmados, y no tenemos el número de casos asintomáticos. Además, por ser un estudio observacional, está sujeto a múl tiples sesgos relacionados con la calidad de los datos. Sin embargo, como hemos incluido estu dios experimentales que se realizan con un alto estándar de calidad y con monitoreo de acuer do a las buenas prácticas clínicas (GCP), resulta poco probable que exista sub-registro de los ca sos confirmados de COVID-19.

En conclusión, la tasa de COVID-19 en los su jetos adultos participantes de ensayos clínicos no fue superior y estuvo por debajo de las cifras de la población de Argentina de similar edad (60-69 años). Optimizar la protocolización de la atención de los sujetos participantes de ensayos clínicos, el reaseguro de las medidas de protec ción personal y las recomendaciones dirigidas a prevenir el riesgo de infección en la vida cotidia na son las medidas que tiene mayor potenciali dad de reducir el riesgo de infección.