Materiales y métodos

Estudio retrospectivo, multicéntrico, en el cual se in cluyeron 28 pacientes (23 mujeres/5 varones) con una edad promedio de 38±11.1 años con diagnóstico de HP atendidos en 11 centros de salud de Argentina, entre 2007 y 2021. Se analizaron parámetros clínicos, bioquímicos, radiológicos y oftalmológicos de cada paciente, antes y después de cada tratamiento recibido.

El diagnóstico de HP se realizó por criterios clínicos (déficits hormonales y/o síntomas por efecto de masa) y radiológicos, luego de descartar adenomas hipofisarios funcionantes o HS. El diagnóstico fue confirmado histo patológicamente en los pacientes en los que se indicó cirugía ya sea para obtención de biopsia o como trata miento descompresivo.

Los datos clínicos evaluados fueron: edad al momento del diagnóstico, cefalea y/o alteraciones visuales, déficits hormonales, tiempo de evolución de síntomas en el mo mento de la primera consulta, antecedentes de enferme dades autoinmunes y de embarazo un año previo al inicio de los síntomas. Desde el punto de vista bioquímico se evaluaron ejes tiroideos, corticotropo, gonadal, lactotro po y la presencia de diabetes insípida (DI). En todos los pacientes con hiperprolactinemia se descartó macropro lactinemia. El eje somatotropo no se incluyó en el análisis ya que, en la mayoría de los pacientes, el mismo no había sido evaluado.

Los hallazgos radiológicos por resonancia magnética (RM) de región selar permitieron clasificar las lesiones, según su localización: selar, selar-supraselar y suprase lar; y según sus características morfológicas y de tinción se utilizaron los criterios radiológicos propuestos por Gutenberg y col. en el año 2009 (lesión simétrica, tinción temprana y homogénea post contraste endovenoso, pér dida de la señal brillante de la neurohipófisis y engrosa miento del tallo)¹⁵.

A los pacientes con alteraciones visuales o con lesiones supraselares se les solicitó campo visual computarizado.

Los pacientes se dividieron en 3 grupos según el trata miento inicial recibido: conducta expectante (CE), inmu nosupresor y quirúrgico. El tiempo de seguimiento fue de 71 ± 55 meses (media ± DS).

Resultados

Se incluyeron 28 pacientes con una edad pro medio de 38±11.1 años (23mujeres/5varones: 82%/18%) que cumplían con los criterios para HP.

Síntomas presentes al momento de la consul ta fueron cefalea (n = 19, 68%), poliuria-polidip sia (n = 14, 50%), alteraciones visuales (n = 13, 48%) y síntomas de insuficiencia adenohipofi saria (n = 12, 44%). El tiempo de evolución del cuadro clínico previo al diagnóstico fue 4 (3.0- 11) meses. Ningún paciente presentó síntomas de insuficiencia suprarrenal aguda.

En el laboratorio basal, 11 pacientes (41%) presentaban hipofunción hipofisaria, (défi cit de las hormonas adenohiposarias: LH, FSH, ACTH, TSH y de la hormona neurohipofisaria: ADH). No se evaluó eje somatotropo. Ocho pa cientes (30%) presentaron únicamente afección adenohipofisaria y 4 (14.5%) diabetes insípida (DI) con función adenohipofisaria normal. En 4 pacientes (14.5%) no se constató hipofunción de los ejes evaluados. Once (41%) tenían hiperpro lactinemia, 62.5 (48-80) ng/ml. El eje gonadal fue el más frecuentemente afectado seguido por los ejes corticotropo y tirotropo en igual proporción. Al momento de la primera consulta, la localiza ción más frecuente por RM fue selar-supraselar en 20 pacientes (71%), supraselar en 6 (22%) y en 2 (7%) solo afectaba región selar. Las carac terísticas morfológicas fueron lesión simétrica (n = 22, 78.5%), tinción temprana y homogénea post contraste EV (n = 22, 78.5%), engrosamiento del tallo (n = 19, 70%) y desaparición de la neuro hipófisis (n = 8, 30%) (Tabla 1). De los 15 pacien tes con DI, 7 tenían infundibuloneurohipofisitis, 6 panhipofisitis y 2 compromiso adenohipofisa rio únicamente en la RM (Figs. 1 y 2).

Tabla 1 Características clínicas, bioquímicas, radiológicas e histológicas de 28 casos de hipofisitis 

Figura 1 RM hipofisaria corte coronal al diagnóstico 

Figura 2 RM hipofisaria: corte coronal a 5 años del diagnóstico (conducta expectante) 

En 15/28 de los casos (53%), el diagnóstico fue histopatológico (8 cirugías para descom presión/resección y 7 para biopsia). Los 13 restantes fueron diagnosticados por criterios clínicos y radiológicos ya mencionados. En 4/23 (17%) mujeres, la HP se relacionó con el embarazo, 3 fueron diagnosticadas durante la gestación (1 en segundo trimestre, 2 en tercer trimestre) y una paciente durante el puerpe rio. Diez pacientes (37%) tenían antecedente de otras enfermedades autoinmunes, siendo la más frecuente la tiroiditis de Hashimoto, en un 70%.

Los 15 pacientes intervenidos quirúrgicamen te como tratamiento o para obtener biopsia, en 9 de ellos (60%) la anatomía patológica resultó HL, 5 (33%) HIgG4 y 1 HX.

Tres de las 4 pacientes con HP asociada a em barazo fueron intervenidas quirúrgicamente post- parto y todas tuvieron HL.

En todos los pacientes con deficiencias hor monales se realizó tratamiento sustitutivo.

El tratamiento inicial fue CE en 14 pacientes (50%). En 6 se redujo la lesión, (2 de ellos pre sentaron aracnoidocele selar a los 2 y 5 años de seguimiento) y en 7 se mantuvo estable. En una paciente con imagen de engrosamiento del tallo, hubo crecimiento de la lesión durante la evolución, sin presentar síntomas compresivos; realizándose cirugía para biopsia con histología compatible con HL.

La cirugía de resección/descompresión se realizó en 8 pacientes (28.5%). El abordaje qui rúrgico fue transesfenoidal en 6 y transcraneal en 2. Con dicho tratamiento la lesión disminuyó de tamaño en 5, mientras que se mantuvo es table en 2 y aumentó de tamaño en 1 paciente.

Los fármacos inmunosupresores se utilizaron en 6 pacientes (21%), en 4 con diagnóstico anato mopatológico (2 HL, 2 HIgG4). Los más utilizados fueron los glucocorticoides vía oral (prednisona/ meprednisona), durante 12 semanas aproxima damente y una dosis promedio de 20 mg/día. Dos recibieron pulsos de metilprednisolona en dovenoso (1 seguido de glucocorticoides vía oral) y metotrexato en un paciente con antecedente de artritis reumatoidea. Con el tratamiento in munosupresor 3 pacientes presentaron dismi nución de la lesión y en los otros 3 se mantuvo estable. Los pacientes con mayor reducción de la lesión tuvieron un tiempo de tratamiento más prolongado.

En los 3 grupos de tratamiento, los pacien tes tuvieron mejoría de los síntomas compre sivos. Ninguno tuvo resolución de la DI. El gru po tratado con inmunosupresores, no presentó mejoría en la función adenohipofisaria, mien tras que 2/14 pacientes del grupo CE y 1/8 pa cientes en el postquirúrgico tuvieron mejoría en la función adenohipofisaria con normalización de 1 eje (2 recuperaron eje adrenal y 1 eje gonadal). Se constató nueva disfunción adeno hipofisaria en 3/13 con CE y en 2/7 operados y DI en 1 paciente después del tratamiento qui rúrgico (Tabla 2).

Tabla 2 Características clínicas, evolución bioquímica y radiológica según tratamiento 

De los 11 pacientes con hiperprolactinemia, 3 normalizaron valores de prolactina en la evo lución (1 post cirugía, 1 con inmunosupresores y 1 con CE)

Tres tuvieron recidiva de la enfermedad, los 3 con cefalea y 2 también con alteraciones visua les. Dos de ellos habían sido tratados con GC, el tercer paciente había sido operado.

Ocho de 28 pacientes realizaron segundo tra tamiento; cinco de ellos fue por recurrencia de los síntomas compresivos y 3 por el resultado histopatológico (2 HIgG4, 1 HX). Seis recibieron glucocorticoides vía oral, 1 recibió azatioprina y metotrexato (secuenciales) y en 1 se realizó cirugía transesfenoidal descompresiva. Con el segundo tratamiento 5 pacientes presentaron reducción de la imagen hipofisaria y todos me joraron los síntomas. Ninguno recuperó ni agre gó déficits hormonales.

Discusión

La hipofisitis es un término ampliamente usado para describir condiciones que llevan a la inflamación de la glándula hipófisis y su tallo.

El curso de la HP es variable, algunos presen tan remisión, mientras que otros evolucionan a la fibrosis y atrofia hipofisaria, viéndose refleja das en deficiencias hormonales persistentes y en silla turca vacía en la RM.

La HL es la forma más común de HP. Fue des cripta en 1962 por Goudie y Pinkerton quienes reportaron el caso de una mujer de 22 años que falleció por una crisis adrenal aguda postparto. En la necropsia se documentó la presencia de una glándula hipofisaria pequeña con extensa infiltración de linfocitos y células plasmáticas en la adenohipófisis y tiroiditis de Hashimoto. Concluyeron que la asociación entre ambas le siones no era fortuita y que tendría un probable origen autoinmune¹⁶. Esta teoría está avalada por el infiltrado linfoplasmocitario, la asociación con otras enfermedades autoinmunes, una ma yor incidencia en mujeres premenopáusicas, la respuesta al tratamiento inmunosupresor y la evolución con remisión y recurrencias^9,10.

En el presente trabajo, el 37% de los casos esta ba asociado a otras enfermedades autoinmunes. No hay acuerdo sobre la utilidad del dosaje de anticuerpos antipituitarios para el diagnóstico de HL y no están disponibles en Argentina^1,10,11,14.

Si bien clásicamente se postulaba que la HL era una enfermedad asociada al embarazo, cuya frecuencia alcanza hasta un 50%^1,14, en nuestra serie solo el 17% de las mujeres tuvieron HP du rante el embarazo o puerperio, en concordancia con Wang et al. que encontraron un 24% de aso ciación con el embarazo¹⁸.

En nuestro trabajo la relación mujer/hombre fue 4:1 con una edad promedio de 38 años, en concordancia con otras series^{1,3,10,11,20,21}.

La HP suele presentarse con síntomas com presivos en el 50-70% de los casos, hiposecreción de hormonas adenohipofisarias en el 57-97%, DI 45-81% e hiperprolactinemia 14-43%^11,17-19,22. En nuestra serie, los síntomas compresivos y la DI se presentaron en más de la mitad de los pacientes. Con respecto a la disfunción adenohipofisaria, observamos que el eje gonadal fue el más com prometido, seguido por los ejes adrenal y tiroideo. Se describía al eje corticotropo como el más tem pranamente afectado en pacientes con HP, sin embargo, en series más actuales se reporta al eje gonadal como el más comprometido, seguido del adrenal y/o tiroideo^1,11,18,19. Once de los 28 pacientes estudiados tenían hiperprolactine mia. La causa más aceptada para la hiperpro lactinemia en la HP es la compresión del tallo hipofisario^1,23. Otras hipótesis se basan en que la inflamación hipofisaria podría destruir células lactotropas produciendo: liberación de PRL a la circulación general, alteración de la producción de dopamina en hipotálamo o la expresión de receptores dopaminérgicos en la hipófisis^1,23. En nuestra serie una paciente presentó una prolacti na sérica de 430 ng/ml, con una imagen sugestiva de hipofisitis en la RM, panhipopituitarismo y DI. Por falta de respuesta al tratamiento con cabergolina y presentando síntomas compresivos, fue operada y se obtuvo diagnóstico histopatológico de HL.

En similitud con otros trabajos, el diagnósti co de HP se realizó en base a criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos en casi 50% de los casos^11,18,19,22.

La HL fue el hallazgo más frecuente en los pa cientes operados, seguido de HIgG4. A diferen cia de la mayoría de las series publicadas de HP, incluimos pacientes con diagnóstico de HIgG4. Bernreuther y col. sugieren descartar dicha en tidad en todos los pacientes con diagnóstico de HP no granulomatosa ya que encontraron que el 41% de 29 previamente diagnosticados como HL según el estudio histopatológico, cumplían cri terios de HIgG4¹³. Dado que la HIgG4 es una enti dad nueva, en la mayoría de nuestros pacientes la misma no fue descartada en base a inmuno histoquímica para IgG4 ni en base a criterios de Leporatti y col.²⁴. Los 5 pacientes con HIgG4 de nuestra serie, fueron diagnosticados en base a hallazgos histológicos compatibles como infil tración hipofisaria por plasmocitos con IgG4 y variables grados de fibrosis estoriforme, y res puesta a los glucocorticoides. Los 5 pacientes tenían panhipopituitarismo. Cabe destacar que 3 de estos no tuvieron lesiones en otros órganos; en dos de ellos la imagen selar realizada no era sugestiva de hipofisitis, y uno se presentó con escotoma perimacular^25,26.

Al tratarse de un estudio retrospectivo multi céntrico los criterios que llevaron a la decisión del tratamiento no fueron uniformes. En esta serie el tratamiento inicial más utilizado fue CE (50%), seguido por cirugía (29%) y tratamiento inmunosupresor (21%).

Como está descripto en la literatura, los sín tomas neuro- oftalmológicos tuvieron excelente respuesta tanto al tratamiento quirúrgico como al tratamiento con fármacos inmunosupresores, independientemente del tiempo de tratamien to con estos últimos 13. Sin embargo, para lograr disminución del tamaño de la lesión y evitar re cidivas, fueron necesarios tratamientos más lar gos (mayor a 12 semanas). Wang y col. hallaron que pacientes tratados con GC por un período menor a 6 meses tenían una incidencia significativamente mayor de recurrencia respecto a aquellos con más de 6 meses de tratamiento¹⁸. Todos nuestros pacientes con CE también resolvieron los síntomas compresivos. En nuestra serie, el déficit adenohipofisario no tuvo res puesta al tratamiento inmunosupresor y mejoró parcialmente con cirugía (16%) y con CE (20%). Otros autores informaron mejoría de la función adenohipofisaria con glucocorticoides en 40- 75%, con cirugía 0-20% y con CE hasta 20%^11,13,22. El hecho de no haber evaluado el eje somatotro po en nuestros pacientes podría influir en los resultados.

La DI tuvo muy poca o ninguna respuesta al tratamiento en trabajos publicados^{18,20,21,22,27} y ninguna en el nuestro.

Por último, se debe realizar diagnóstico di ferencial con otras entidades. El síndrome de Sheehan se presenta en el post-parto y puede desarrollar aracnoidocele selar con múltiples déficits hormonales durante la evolución, pero el antecedente de hemorragia post-parto y aga lactia orientan a su diagnóstico. En el caso de los adenomas hipofisarios, las imágenes de la RM y el patrón hormonal que clásicamente comienza con déficit de GH, seguido por LH/FSH, y subse cuentemente TSH y ACTH sugieren su presen cia. En la HP la insuficiencia adrenal puede ser de aparición más temprana. Actualmente, con el desarrollo y aplicación de inmunoterapia (dro gas immuno-checkpoints) para cada vez en mayor número de tipos de cánceres, un efecto adverso es la HS, que puede aparecer en forma aguda y el diagnóstico temprano es muy importante para evitar las complicaciones endócrinas²³.

El pronóstico de la HP depende de variables clínicas, histopatológicas y la respuesta al trata miento. El manejo de la HP exige trabajo en equi po multidisciplinario, con seguimiento frecuente, monitoreando función e imagen hipofisaria.

A pesar que los actuales biomarcadores no son específicos para hipofisitis, se espera que los marcadores serológicos como HLA-DQ8/HLA-DR53 y nuevos anticuerpos antipituitarios pue dan emerger como herramientas diagnósticas no invasivas facilitando además el pronóstico y la respuesta a glucocorticoides y otros trata mientos²⁸.

Si bien la biopsia de la lesión hipofisaria es el gold standard para el diagnóstico, una mayor investigación y optimización de los nuevos bio marcadores a utilizarse son requeridos con el objetivo de elaborar algoritmos de diagnóstico y tratamiento.

Entre las limitaciones de este estudio puede mencionarse la falta de confirmación histológi ca de 13 pacientes; sin embargo, la suma de los datos clínicos e imagenológicos alejan la posibi lidad de un diagnóstico erróneo. Otros limitan tes son la naturaleza retrospectiva del estudio lo que no ha permitido en muchos casos un ma yor tiempo para evaluar evolución, y el número relativamente escaso de pacientes que limitó la significancia estadística. Finalmente, la elevada frecuencia de diabetes insípida y de hipopitui tarismo, podrían considerarse un sesgo dado que todos los pacientes fueron diagnosticados y seguidos en centros endocrinológicos, pero, por otro lado, ha sido favorable que todos los pacientes fueran evaluados clínica y bioquími camente por neuro-endocrinólogos.

El presente trabajo es el estudio multicéntri co sobre HP con más pacientes realizado hasta el momento en Argentina. La HP, aunque infre cuente, debe sospecharse ante una masa selar asociada a diabetes insípida e hipopituitarismo y/o disfunción visual. La evaluación tempra na de la función hipofisaria permitiría el trata miento hormonal sustitutivo colaborando así a mejorar rápidamente el cuadro clínico de los pacientes. Los pacientes con diagnóstico de HP sin síntomas compresivos severos pueden ser controlados periódicamente sin requerir trata miento quirúrgico ni inmunosupresor. En pa cientes en los cuales no hay certeza diagnóstica o tienen síntomas compresivos graves que no responden a inmunosupresores, la cirugía tran sesfenoidal es de elección.