Caso clínico

Mujer de 30 años con antecedente de enfermedad ce líaca y diagnóstico en 2021 de carcinoma adenoescamoso infiltrante de cuello uterino estadio IV b, con compromiso ganglionar retroperitoneal y abdomino-pelviano. Com pletó radioterapia de intensidad modulada (IMRT) en pelvis y retroperitoneo con boost en parametrio izquierdo y cisplatino concurrente por 6 ciclos. Además, realizó 2 cursos de quimioterapia con cisplatino/gemcitabine.

Luego de 8 meses, en un PET-TC de control, se observó aumento de tamaño y actividad metabólica de adenopa tías retroperitoneales y pelvianas por lo cual inició trata miento con pembrolizumab al demostrarse expresión de PDL1 en la biopsia inicial. Luego del 8vo ciclo se diagnosti có hipotiroidismo inmunomediado, se indicó levotiroxina y continuó con pembrolizumab por respuesta favorable.

En enero de 2023 se internó por epigastralgia, vómi tos postprandiales tardíos de 6 semanas de evolución y pérdida de 10 kg de peso. El examen físico no arrojó da tos de relevancia. Hto 33%, Hb 10 g/dL, ferremia 64 mcg/ dL, ferritina 250 ng/ml, transferrina 113 mg/dL, hipopro teinemia (4 g/dL) e hipoalbuminemia (2.4 g/dL). Los an ticuerpos anti-transglutaminasa y la serología para HIV fueron negativos. TAC de abdomen y pelvis: estómago con paredes engrosadas. VEDA: en antro y cuerpo gás trico extensa lesión ulcerada, edematosa, con material blanco-amarillento (pseudomembranas) que denudaba a la mucosa al desprenderse y comprometía el píloro. (Fig. 1A). En 2da porción duodenal se observó disminución de la altura de los pliegues (en relación con antecedente de enfermedad celíaca). Citometría de flujo: negativa para proceso linfoproliferativo. Histología: mucosa antral con marcados cambios epiteliales reactivos y reparativos, extensa denudación y erosión del epitelio de superficie con material fibrinoleucocitario acompañante. En lámina propia se identificó incremento del infiltrado inflamato rio constituido por linfocitos, plasmocitos y numerosos polimorfonucleares con exocitosis en el epitelio glandu lar (Fig. 2A). Se descartó infección por Helicobacter pylori y Citomegalovirus (CMV). Inmunohistoquímica: expresión para PDL1 (Clon SP263), con un score positivo combinado (CPS) del 35%, que incluyó una contribución relativa de células epiteliales de 25% y de células inflamatorias de 10% (Fig. 2B).

Figura 1 A: Endoscopía: extensa lesión ulcerada en antro gástrico, edematosa, con material blanco-amarillento (pseudomembranas) que denuda a la mucosa al desprenderse. B: Endoscopía post tratamiento con corticosteroides: mucosa congestiva y úlceras extensas y superficiales cubiertas por fibrina 

Figura 2 A: HE 10xMucosa gástrica de tipo antral que exhibe marcados cambios epiteliales reactivos/reparativos y extensa denudación y erosión del epitelio de superficie con material fibrinoleucocitario. B: Inmunohistoquímica 40x: se observa positividad para PDL1 (SP263). CPS:35%; contribución relativa de células epiteliales de 25% y de células inflamatorias de 10% 

Ante la sospecha de gastritis inmunomediada, se sus pendió el pembrolizumab e inició meprednisona 0.5 mg/ kg/día; evolucionó favorablemente con tolerancia a la in gesta de sólidos y líquidos. Luego de tres semanas de ini ciado el tratamiento, se repitió endoscopía que evidenció estómago con contenido mucoso claro, fundus y cuerpo sin lesiones, antro con mucosa congestiva y múltiples úl ceras extensas y superficiales cubiertas por fibrina (Fig. 1B). Se inició el descenso de corticoides, y se definirá con su oncólogo de cabecera la reexposición a pembrolizu mab.

La paciente firmó el correspondiente consentimiento informado.

Discusión

Hasta 2021, se comunicaron 25 casos de gas tritis inmunomediada por IPCI5. La aparición de síntomas como náuseas y anorexia en pacien tes con cáncer bajo tratamiento con IPCI, hacen sospechar progresión de enfermedad, lo cual explica el retraso en su diagnóstico^6,7. En la re visión de Woodford, la epigastralgia se presentó en el 60% de los pacientes con gastritis por IPCI, la anorexia en el 36% y las náuseas y vómitos en 32% de los casos⁵; Cheung y col. comunica ron también pérdida de peso, disfagia y hema temesis⁷. El tiempo de aparición de síntomas de toxicidad por IPCI del tracto digestivo superior fue calculado en 29.3 semanas de haber comen zado el tratamiento, con un rango entre 2 y 156 semanas⁵.

La toxicidad gastrointestinal por IPCI tiene un origen multifactorial, que incluye la disminución de las células T reguladoras y de la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL 10, TGF-β) con una consecuente caída de la tolerancia a los au toantígenos^8,9. Asimismo, los cambios en el micro bioma gastrointestinal y algunos polimorfismos genéticos podrían aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal después de la terapia con IPCI^8,10.

Los anti-PD1 (nivolumab/pembrolizumab) fueron los IPCI más utilizados (64%) en los pa cientes que desarrollaron gastritis inmuno mediada. El 24% había recibido inmunoterapia combinada con anti-PD-1 más un anti-antígeno de linfocito T citotóxico 4 (anti CTLA4); menos del 10% había recibido anti-CTLA4 solamente⁵. Puede hallarse anemia e hipoalbuminemia, lo cual requiere descartar infección por CMV y en fermedad celíaca. La tomografía computariza da (TC) puede mostrar extenso engrosamiento y edema en la pared del tracto gastrointestinal superior, como en nuestra paciente¹¹ y el PET-TC una captación difusa anormal en la pared del estómago, compatible con estado inflamatorio^12,13.

Los hallazgos endoscópicos publicados por Collins, en su estudio sobre toxicidad gastroin testinal por PDL1, fueron eritema, úlceras gás tricas y gastritis necrotizante en 11 de sus 19 pacientes¹⁴. Sugiyama propone una división de los hallazgos endoscópicos en gastritis por IPCI: 1) erosión tipo patrón de red o úlcera en el an tro gástrico; 2) mucosa eritematosa y edematosa con descarga purulenta blanquecina exudativa de tipo pseudomembrana, y 3) mucosa extre madamente friable. El primer patrón puede ser el más específico. Los restantes son frecuentes, pero se ven también en gastritis por otras etio logías¹⁵. La imagen mamelonada en la endosco pía de nuestra paciente semeja a la de pseudo membranas de Sugiyama y debe diferenciarse de una lesión metastásica o granulomatosa del tubo digestivo. Los hallazgos histológicos incluyen gastritis crónica activa con linfocitosis intraepitelial, apoptosis prominente, abscesos neutrofílicos y expansión linfoplasmocítica de la lámina propia. Gaffuri agrega que el infiltrado linfocitario está principalmente constituido por linfocitos T CD8+¹². La evaluación de la biopsia además permite descartar, como en el caso de nuestra paciente, la presencia de CMV, infiltra ción tumoral o presencia de H. pylori⁵.

La inmunohistoquímica reveló en nuestro caso, expresión para PDL1 (Clón SP263) y un score positivo combinado (CPS) del 35%, medido tanto en células epiteliales como en células in flamatorias, favoreciendo el diagnóstico de gas tritis inmunomediada, tal como se publicara en una revisión reciente¹⁵.

El tratamiento de la gastritis por IPCI sigue los pilares de todas las toxicidades secundarias a la inmunoterapia. Como primera línea, se utilizan los glucocorticoides en dosis de 0.5 a 1 mg/kg³; se han publicado casos refractarios medicados con infliximab y un caso con vedolizumab¹³.

Se ha sugerido la realización de endoscopía entre las 2 y 3 semanas, como fue en nuestro caso, para confirmar la resolución o evolución de las lesiones⁵.

En resumen, los síntomas digestivos altos deben hacer sospechar irAE en pacientes bajo tratamiento con IPCI; el diagnóstico correcto, basado en la alta sospecha clínica, los hallazgos endoscópicos, histopatológicos y de inmunohis toquímica, permite un adecuado tratamiento.