Caso clínico

Se presenta el caso de una mujer de 66 años sin ante cedentes de relevancia, radicada en la provincia de Co rrientes, Argentina, que comenzó cuatro meses previos a la internación con cefalea opresiva bilateral, de intensi dad creciente hasta llegar a 10/10, con respuesta parcial a analgésicos, acompañado de fotofobia. Agregó episodios aislados de vómitos, astenia y adinamia. En seguimien to ambulatorio en otro centro, se realizó una resonancia magnética de encéfalo y región selar que evidenció lesión ocupante de espacio en la región hipofisaria que realza ba con la administración de contraste, invadía las cister nas supraselares, con compromiso del quiasma óptico y del seno cavernoso, engrosamiento del tallo hipofisario y sin evidencia de afectación de carótidas (Fig. 1. A y B). La reserva hipofisaria evidenció hipopituitarismo con com promiso del eje gonadal, adrenal, tiroideo y somatotro po. Laboratorio: TSH 0.576 uUI/mL (VN 0.5 -5 uUI/mL), T4 L 0.4 ng/dL (VN 0.7-2 ng/dL), cortisol plasmático 4.70 μg/ dL (VN 6.7 -22.6 μg/dL), ACTH menor 5 pg/mL (VN 0-46 pg/ml), prolactina 7.55 ng/mL (VN 5.18-26.53), LH plas mática 0.4 mUI/mL (VN > 21 mUI/mL) y FSH plasmática 4.6 (VN 26.7-133.4 mUI/mL). Se interpretó inicialmente como macroadenoma hipofisario no funcionante, por lo que inició tratamiento sustitutivo con hidrocortisona y levotiroxina, evolucionando con mejoría clínica. Ingre só a nuestro centro de forma programada para cirugía. Durante la cirugía endoscópica endonasal se evidenció un engrosamiento atípico de la duramadre del piso selar y, luego de la apertura dural, una tumoración duro-elás tica que comprometía globalmente a la glándula hipó fisis. Ante las características mencionadas se sospechó intraoperatoriamente hipofisitis, por lo cual se decidió realizar una resección subtotal con toma de biopsia ampliada. La biopsia diferida mostró: inflamación crónica granulomatosa de etiología micótica (elementos leva duriforme vinculables a Cryptococcus spp) (Fig. 2 A y B). La paciente se internó en otro centro para estudio en donde se realizaron tomografía de encéfalo, tórax, ab domen y pelvis y punción lumbar sin hallazgos patoló gicos. Asimismo, se realizaron cultivos del líquido cefa lorraquídeo, la tinta china y el antígeno para criptococo que resultaron negativos. También lo fue el antígeno para criptococo en suero. Las serologías para HIV y VDRL resultaron negativas.

Figura 1 A y B. Resonancia magnética nuclear selar con contraste. A: Corte sagital T1 donde se aprecia un intenso realce homogéneo de la hipófisis como también realce y engrosamiento difuso del tallo. B: Corte coronal donde se visualiza aumento del tamaño glandular con realce luego de la administración del contraste No se observa engrosamiento de meninges 

Figura 2 Infiltración linfo histiocítica con organismos levaduriformes. A: Técnica de PAS organismos levaduriformes con brotes de color rosado intenso (flechas negras) (PAS 400x). B: Técnica de Grocott organismos levaduriformes con brotes de color negro (flecha blanca) (Grocott 400 X) 

Se envió el resto del taco de parafina a otro cen tro especializado, para estudio por reacción en cade na de polimerasa pan-fúngico que resultó negativo. En ateneo clínico multidisciplinario se decidió iniciar tra tamiento con fluconazol por vía oral, continuando segui miento ambulatorio.

Se obtuvo consentimiento informado para el informe del caso.

Discusión

Si bien la hipofisitis es una rara condición in flamatoria que resulta en deficiencias hormona les y/o síntomas de efecto de masa, su inciden cia está en aumento, sobre todo en las últimas décadas, con el advenimiento de nuevas tecno logías: imágenes más precisas para el diagnósti co, y el desarrollo de nuevos fármacos, como la inmunoterapia. Esta última, es utilizada de for ma cada vez más extendida para el cáncer, pu diendo generar este cuadro como efecto adver so. Los principales exponentes de este grupo son los inhibidores del punto control inmunitario⁸.

Es conocido que la hipofisitis granulomatosa es la segunda causa más frecuente de hipofisitis primaria luego de la linfocítica². Además, pue de ser una causa de hipofisitis secundaria en el contexto de enfermedades sistémicas como sar coidosis, histiocitosis de células de Langerhans, infecciones por micobacterias y micosis entre otras causas². En nuestro caso, se desarrolló hi pofisitis granulomatosa infecciosa secundaria a Cryptococcus spp. y señalamos que a pesar de su infrecuencia, se debe tener en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales, y se debe avanzar en métodos invasivos en los casos donde el con texto clínico corresponda¹.

En cuanto a la presentación clínica del caso, es coincidente con la presentación más frecuen te descrita en la literatura para las diversas for mas de esta enfermedad: cefalea, alteraciones visuales y deficiencia hormonal. En nuestra pa ciente hubo signos imagenológicos y síntomas que hicieron cuestionar el diagnóstico inicial de macroadenoma: cefalea de instauración suba guda y de gran intensidad y panhipopituitaris mo sintomático acompañante de inicio. El eje adrenal suele ser el último en afectarse en el caso de los adenomas hipofisarios, mientras que suele presentarse de inicio en el caso de las hi pofisitis, como fue el caso de nuestra paciente². En relación al estudio imagenológico por reso nancia magnética, los signos fueron: captación homogénea del contraste en la región selar y engrosamiento del tallo hipofisario (Fig. 1 A y B). Esto es concordante con la puntuación radiológica descrita por Gutenberg y su grupo para la distinción entre hipofisitis y macroadenoma^2-9.

Como se describió previamente, las enferme dades fúngicas invasivas son raras en huéspedes inmunocompetentes³. Nuestra paciente carece de antecedentes que la vinculen con trastornos genéticos que condicionan alteración de la inmu nidad y mucho menos de factores predisponen tes como uso crónico de corticoides sistémicos, infección por el virus de la inmunodeficiencia hu mana o consumo de fármacos quimioterápicos. En general, la invasión de los hongos en los te jidos se controla con la inflamación neutrofílica y granulomatosa. La primera para, por ejemplo, Candida spp. y Aspergillus spp., y la segunda para Cryptococcus spp., Histoplasma spp.”, Paracoccidioi des spp. y otros hongos^3-10.

En relación a esto, A. Casadevall y su grupo describieron que el daño en los tejidos respon de al binomio respuesta inmune del huésped-patógeno, conocido como marco de respuesta al daño³. Esta relación se concibe de forma parabó lica, es decir, una respuesta inmune deficiente provoca injuria por el patógeno y una respuesta inmune exagerada al microorganismo involucra daño al propio huésped^3-11.

En nuestro caso, la hipofisitis granulomatosa fue causada por una respuesta inmune exage rada del huésped inmunocompetente frente al Cryptococcus spp. Respecto al patógeno causal, está descrito que es más frecuente que Crypto coccus gatti cause formas granulomatosas de la enfermedad y que tiene mayor tendencia a afec tar huéspedes inmunocompetentes¹². En conso nancia con los datos recabados en una revisión sistemática de DB. Chastain y su grupo sobre cryptococcoma en parénquima cerebral, en don de de los 47 casos analizados, la mayoría de los pacientes no presentaba inmunocompromiso, resaltando la necesidad de la respuesta inmune para generación del granuloma¹³.

Otra mención a resaltar es la posibilidad diag nóstica alternativa de otros hongos como Histo plasma capsulatum y Paracoccidioides spp. dado la región endémica donde reside la paciente. Cree mos que por las características morfológicas, es decir, gemación única de la levadura visualiza da y la distribución extra e intra citoplasmática observadas en la tinción HyE, Grocott y PAS, el diagnóstico más probable es Cryptococcus spp.¹⁴. Si bien las pruebas moleculares fueron negati vas, es conocido que las muestras de tejidos fija das en formalina e incluidas en parafina tienen una sensibilidad de detección menor, hasta un 68%, en contraposición al tejido fresco, que al canza hasta un 97%. Como causa de esta dife rencia, se plantea que el ADN fúngico extraído puede degradarse y estar en baja concentración, y a menudo contiene sustancias que inhiben la digestión de proteínas o la amplificación del ADN¹⁴.

Hasta donde sabemos por la búsqueda reali zada, existen dos casos en la literatura de cryp tococcoma hipofisario sin afectación de otra región. Nuestro caso comparte con el de YU YQ y su grupo la presentación clínica y caracterís tica imagenológica de la lesión.⁶ La diferencia fundamental radica en que la afectación estu vo limitada a la hipófisis, no hubo compromiso meníngeo evidente por resonancia, ausencia de LCR patológico, antigenorraquia negativa, tinta china y cultivos negativos en el LCR. En relación al caso descrito recientemente por E. Ramos Maryland y su grupo, se desconoce si se realiza ron pruebas serológicas para HIV y si hubo o no afectación de las meninges, dado que no descri ben cultivos en líquido cefalorraquídeo⁷.

Coincidimos con YU YQ y su grupo en que ante un paciente con masa selar con compor tamiento clínico atípico, imágenes con engrosa miento del tallo y captación de contraste homogéneo, se debe sospechar hipofisitis y dudar del diagnóstico de macroadenoma⁶.

Como conclusión advertimos que la hipofi sitis granulomatosa infecciosa por Cryptococcus spp. debe ser incluida en el diagnóstico diferen cial de esta entidad, sobre todo en pacientes in munocompetentes, ante una lesión hipofisiaria con características clínicas e imagenológicas atí picas para macroadenoma; y si el cuadro clínico no es concluyente, se debe realizar una biopsia ampliada para obtener diagnóstico definitivo. Esto cobra mayor relevancia ante la tendencia actual al uso de glucocorticoides sistémicos a altas dosis para el tratamiento de la hipofisitis, que podría haber generado mayor daño de no haberse hecho el diagnóstico correcto.

Es necesario comenzar el tratamiento anti fúngico de forma inmediata para la erradicación del germen, así evitar mayor daño por la res puesta inmune granulomatosa y probable infección diseminada en caso de deterioro inmunoló gico en el devenir de la vida del paciente.