ARTÍCULOS ORIGINALES

Infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina en niños provenientes de la comunidad en niños de la Argentina

Dres. Hugo Paganini*, Virginia Verdaguer*, Ana C. Rodríguez*, Paula Della Latta*, Claudia Hernández**, Griselda Berberian*, José L. Pinheiro** y María T. Rosanova*

* Servicio de Control Epidemiológico e Infectología.
**Servicio de Microbiología. Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan". Buenos Aires.

Correspondencia: Dr. Hugo Paganini. hpaganini@yahoo.com.ar

Aclaración de intereses: Ninguno para declarar.

RESUMEN

Introducción. Las infecciones por Staphylococcus aureus meticilino-resistente en pacientes de la comunidad sin factores de riesgo han sido informadas en los últimos años. En nuestro medio aún no se han informado en niños.
Objetivos. Analizar las características epidemiológicas, clínicas y factores de riesgo de las infecciones causadas por S. aureus meticilino-resistente provenientes de la comunidad en niños.
Población, material y métodos. Estudio prospectivo y descriptivo. Se realizó un análisis comparativo con las infecciones causadas por S. aureus meticilino-sensibles del mismo origen. Las infecciones se consideraron de adquisición extrahospitalaria cuando el cultivo era obtenido del sitio de la infección en el momento de la consulta y no cumplía con los criterios de infección hospitalaria propuestos por el CDC de Estados Unidos.
Resultados. Entre julio de 2004 y julio de 2005 se diagnosticaron 200 infecciones en 199 niños. El 38% (76) provenían de la comunidad y el 42% (32) de ellas. La mediana de edad fue de 6 años. Prevalecieron infecciones de piel y partes blandas, seguidas por neumonías. Un 12% presentó bacteriemia y el 65% de ellos fiebre. Ningún niño falleció. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los factores de riesgo de adquisición analizados. Se observó mayor frecuencia de abscesos subcutáneos (44% contra 9%), mayor leucocitosis (18.590/ mm³ contra 13.008/mm³), mayor proporción de tratamiento discordante al ingreso (84% contra 9%) y mayor frecuencia de tratamiento quirúrgico (75% contra 39%) en los niños con infecciones causadas por S. aureus meticilino-resistentes que en aquellos infectados por cepas sensibles (p< 0,05). Conclusión. Los datos señalan la aparición de estas infecciones en nuestro medio y es necesario tenerlas en cuenta. No se observaron diferencias en los factores de riesgo de adquisición entre estas infecciones y las causadas por cepas sensibles.

Palabras clave: Staphylococcus aureus meticillinoresistente; Infecciones adquiridas en la comunidad.

SUMMARY

Introduction. Community acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections without known risk factors have dramatically increased in the last years worldwide. In Argentina, these infections have not been reported in children.
Objectives. To analyze the epidemiological, clinical and outcome features, as well as to identify risk factors for the acquisition of community-acquired methicillin-resistant S. aureus infections in children.
Population, material and methods. This was a prospective and descriptive study of community acquired methicillin-resistant S. aureus infections. A comparative analysis with methicillin-sensitive S. aureus infections of the same origin was performed. Infections were classified as community-acquired when cultures were obtained from the infection site at the office visit and did not fulfill the US CDC^TMs criteria for nosocomial infections.
Results. Between July 2004 and July 2005, 200 infections were diagnosed in 199 children. 38% (76) of them were community-acquired. From these, 42% (32) were methicillin-resistant. The median age of these patients was 6 years. The mean number of household contacts was 5.3. In 28% of the children, an underlying disease was detected, and 59% of the patients reported a previous visit to their physicians in the previous 6 months. Skin and soft tissues infections prevailed, followed by pneumonias. 12% of the children had bacteriemia and fever was present in 65% of them. Nearly all the strains were sensitive to trimethoprim-sulfametoxazole and clindamycin. No deaths occurred. The comparative analysis did not show statistically significant differences in the analyzed risk factors. A higher frequency of subcutaneous abscesses (44% vs. 9%), higher leukocytosis (18,590/mm³ vs. 13,008/mm³), and a higher proportion of discordant treatment at admission (75% vs. 39%) were seen in children with methicillin-resistant S aureus infections than in those infected with methicillin-sensitive strains (p< 0.05).
Conclusion. We are alerting on the emergence of these infections in Argentina. This pathogen should be considered in children with severe community-acquired infections in order to prescribe an appropriate empirical treatment. No differences in risk factors for the acquisition of these infections or those caused by methicillin-sensitive strains were observed.

Key words: Methicillin-resistant Staphylococcus au-reus; Community-acquired infections.

INTRODUCCIÓN

El Staphylococcus aureus es un patógeno que causa infecciones de diversa gravedad en niños y adultos. Su frecuencia es alta y se estima en 28,4 casos por cada 100.000 personas de todas las edades.¹
Hacia el año 1940, el S. aureus era uniformemente sensible a la penicilina. En el año 1970, más del 90% de las cepas provenientes de la comunidad habían adquirido resistencia a este antibiótico.²
La primera cepa resistente a la meticilina en Estados Unidos se informó en 1968. Su frecuencia fue aumentando año tras año hasta que, en la actualidad, su prevalencia en los hospitales llegó al 50%.³ La mayor parte de los pacientes infectados con cepas meticilino-resistentes reconocen algún factor predisponente, como hospitalización, adicción endovenosa, procedimientos invasivos y tratamientos antibióticos previos.⁴
Recientemente se han informado pacientes colonizados⁵ o infectados^6-9 con cepas de S. aureus meticilino-resistentes provenientes de la comunidad (SaMRC). Estas cepas tienen un patrón de sensibilidad a los antibióticos diferente a las de origen hospitalario. Demuestran solamente resistencia a la meticilina y buen nivel de sensibilidad a clindamicina y trimetoprima-sulfametoxazol. Provocan infecciones leves (celulitis) o graves (neumonía necrotizante) y pueden ocasionar la muerte del paciente enfermo.^10-15
En nuestro continente se han informado casos en niños de Uruguay⁸ y en pacientes adultos de Brasil.⁹ En Argentina no hay hasta el momento comunicaciones de series de pacientes con este tipo de infecciones.
De acuerdo con lo informado anteriormente, se diseñó y ejecutó un estudio prospectivo y comparativo con el objetivo de analizar las características epidemiológicas, microbiológicas, clínicas y de evolución de las infecciones causadas por S. aureus meticilino-resistentes y aquellas producidas por S. aureus meticilino-sensibles (SaMSC) provenientes de la comunidad en niños atendidos en un hospital pediátrico de nuestro país, así como el análisis de los factores de riesgo de adquisición de las cepas resistentes.

POBLACIÓN, MATERIAL Y MÉTODOS

Entre el 1 de julio de 2004 y el 1 de julio de 2005 se incluyeron todos los niños menores de 18 años con diagnóstico de infección clínica y bacteriológicamente documentada por S. aureus. Posterior-mente se realizó un análisis comparativo entre las infecciones causadas por las cepas meticilino-sensibles y las meticilino-resistentes.
Las infecciones se consideraron provenientes de la comunidad cuando el cultivo era obtenido del sitio de la infección en el momento de la consulta y no cumplía con los criterios de infección hospitalaria propuestos por el CDC.¹⁶
Los niños infectados se detectaron mediante la revisión diaria de los resultados de cultivos del Servicio de Microbiología. Una vez identificado el paciente, éste era examinado y se interrogaba a su familia para recabar datos epidemiológicos y clínicos que se volcaron en una ficha confeccionada para tal fin. Los datos analizados fueron: edad, sexo, procedencia, número de contactos domiciliarios, tratamientos en los 6 meses previos (antibióticos o inmunosupresores), concurrencia a guardería, antecedente de internación en los últimos 6 meses, enfermedad de base, conviviente trabajador de la salud, consultas médicas previas, antecedente de procedimientos invasivos, características clínicas, microbiológicas, del tratamiento y de la evolución de los pacientes.
Se identificó al S. aureus por pruebas microbiológicas habituales. La sensibilidad a meticilina se determinó mediante pruebas de difusión con discos de oxacilina de 1 µg y de cefoxitina de 30 µg, en medio agar de Müeller Hinton (MHA) con incubación a 37 °C durante 24 horas. La detección de halos menores de 20 mm se consideró como resistencia. Se realizó detección selectiva en placa de MHA con 4% de cloruro de sodio y 6 g/ml de oxacilina, con inóculo de 100.000 unidades formadoras de colonias. Cualquier desarrollo se consideró meticilinoresistente.¹⁷
Todos los pacientes recibieron el tratamiento antibiótico en forma empírica indicado por el médico que atendió al niño infectado. El tratamiento se consideró discordante cuando no tenía cobertura ante el patógeno aislado.
Los datos se expresaron como medias aritméticas. Un valor de p menor de 0,05 se consideró significativo.
Todos los datos se almacenaron en un programa de computación con el software Epi-info versión 6.04.

RESULTADOS

Durante el período de estudio se diagnosticaron 200 infecciones causadas por S. aureus. De ellas, 124 (62%) fueron intranosocomiales y 76 (38%), provenientes de la comunidad. Entre estas últimas se detectaron 32 infecciones en 32 pacientes causadas por cepas de SaMRC (42%).
Se pudo observar un aumento de las cepas meticilino-resistentes provenientes de la comunidad durante los meses de octubre y noviembre (Figura 1).

FIGURA 1. Distribución de los casos de infecciones por S. aureus provenientes de la comunidad en niños, según el mes del año

Las características demográficas y clínicas de los pacientes pueden observarse en la Tabla 1. Entre las características más salientes de las infecciones por SaMRC se puede remarcar: prevaleció el sexo masculino, los niños infectados tenían una mediana de edad de 4 años y las dos terceras partes de ellos tenían el antecedente de haber recibido antibióticos previamente. Se pudo detectar un alto número de convivientes familiares de los niños infectados. Cinco pacientes (16%) tenían cobertura social y una proporción mayoritaria de niños (60%) habían concurrido a consultas médicas en los meses previos a la infección. Sólo 25% de los niños con infección por SaMRC tenían el antecedente de haber sido sometidos a procedimientos invasivos previos. Entre éstos pudieron documentarse: sonda vesical (1), catéter permanente (7), asistencia respiratoria mecánica (1) y cirugía (2). Dos niños tuvieron más de un procedimiento invasivo previo.

TABLA 1. Características demográficas y epidemiológicas de los niños con infección por S. aureus meticilinoresistentes y S. aureus meticilino-sensibles provenientes de la comunidad

En 9 (28%) casos se pudo detectar enfermedad de base; entre ellas prevalecieron las enfermedades hemato-oncológicas.
Todos los niños infectados tuvieron foco clínico de infección al ingreso. Los focos clínicos más frecuentes fueron los abscesos subcutáneos (14), la celulitis (7) y la neumonía (3).
La mayoría de los niños tuvo fiebre mayor a 38 °C. Su duración media fue de 3,5 días. En 4 (12%) pacientes se pudo obtener el patógeno en el hemocultivo (Tabla 2).

TABLA 2. Características clínicas de las infecciones por S. aureus meticilino-resistentes y S. aureus meticilino-sensibles provenientes de la comunidad

La media del recuento de leucocitos fue de 18.590/mm³ (rango: 2.000-44.100/mm³). Todas las cepas de SaMRC aisladas fueron sensibles a la vancomicina (Tabla 3).

TABLA 3. Características microbiológicas comparativas entre las cepas de S. aureus meticilino-resistentes y S. aureus meticilino-sensibles provenientes de la comunidad

Solamente 5 niños recibieron tratamiento antibiótico juzgado como concordante al ingreso, en el resto de los pacientes el tratamiento se adecuó posteriormente (en las primeras 72 horas de evolución de la infección) a la obtención del cultivo y el antibiograma. En 24 (75%) niños fue necesario una intervención quirúrgica terapéutica. La cirugía efectuada con más frecuencia fue la de drenaje. En 12 (37%) niños infectados el tratamiento indicado fue vancomicina. En el resto (20; 63%), se administró clindamicina como tratamiento. Los niños que tuvieron que completar tratamiento por vía oral utilizaron trimetoprima-sulfametoxazol (20; 62%). Todos los niños evolucionaron favorablemente y ninguno falleció (Tabla 4).

TABLA 4. Evolución de las infecciones causadas por S. aureus meticilino-sensibles versus S. aureus meticilino-resistentes

Al realizar un análisis comparativo de las infecciones causadas por SaMSC y aquellas producidas por SaMRC se pudo determinar mayor frecuencia de abscesos subcutáneos (44% contra 9%), mayor leucocitosis (18.590/mm³ contra 13.008/mm³), mayor proporción de tratamiento discordante al ingreso (84% contra 9%) y mayor frecuencia de tratamiento quirúrgico (75% contra 39%) en niños con infecciones causadas por SaMRC que en aquellos infectados por SaMSC (p< 0,05).

DISCUSIÓN

La aparición de infecciones causadas por S. aureus resistentes a la meticilina provenientes de la comunidad es un problema de salud pública de magnitud en diversas regiones del planeta.^8,9,18,19 Este fenómeno surgió en la última parte de la década del 90, particularmente en Estados Unidos.⁴ Posteriormente se detectaron estas cepas fuera de Estados Unidos. En Latinoamérica, Galiana y col. informaron en 2001 los primeros casos en Uruguay.⁸ En ese país, el número de pacientes infectados fue en progresivo aumento, transformándose en un brote epidémico; los autores estiman que en la actualidad la cifra de infectados supera los 1.000, incluidos niños y adultos.¹⁹ En Brasil se han informado casos de pacientes colonizados e infectados por SaMRC.⁹ En nuestro medio no se habían informado series de casos en niños con este tipo de infecciones comunitarias. Sattler y colaboradores comunicaron en Houston (Texas, Estados Unidos) una incidencia mensual variable de estas infecciones que oscilaba entre 35 y 51%.¹⁸ La incidencia hallada por nosotros fue del 38%.
La edad media de los niños infectados en nuestra serie fue de 6,4 años, semejante a lo descripto en la literatura internacional.^6,14,15,18
Diversos autores han tratado de identificar factores de riesgo relacionados con la adquisición de estas infecciones.^6,18 En los pacientes informados en Uruguay¹⁹ pudo observarse la mala condición socioeconómica de los infectados como factor predisponente más frecuente. Esto no pudo demostrarse en otros estudios de casos y controles realizados en países desarrollados.¹⁸ En nuestra serie de pacientes se pudo detectar una alta tasa de convivientes con el caso índice pero sin alcanzar cifras estadísticamente significativas, lo que hace suponer hacinamiento en los hogares de los niños afectados.
Las primeras infecciones causadas por SaMRC informadas internacionalmente tenían curso benigno.^13,14 Prevalecían las infecciones de piel y partes blandas, particularmente impétigo y celulitis.¹⁸ En los últimos años aumentan los informes de casos de infecciones graves con compromiso pulmonar y alta mortalidad.^11,14,19 El foco de infección más frecuente en nuestra serie de niños fueron piel y partes blandas, pero también pudieron diagnosticarse infecciones graves (neumonía, pericarditis, fasciitis) acompañadas de bacteriemia. En el análisis comparativo pudo observarse que los niños infectados por cepas de SaMRC tenían mayor frecuencia de abscesos subcutáneos. Esto fue estadísticamente significativo y marca un signo diferencial importante a la hora del enfoque inicial del niño, ya que su presencia deberá hacer sospechar la participación de una cepa meticilino-resistente proveniente de la comunidad. Las infecciones graves que presentaron los niños con infecciones por SaMRC no produjeron mortalidad en los pacientes incluidos en nuestra serie.
Los niños con infecciones causadas por cepas resistentes presentaron mayor leucocitosis que los infectados por cepas resistentes (p< 0,05). Este fenómeno no había sido informado previamente por otros autores y desconocemos su importancia hasta no disponer de mayor número de pacientes analizados.
Las cepas de SaMRC generalmente son sensibles a vancomicina, clindamicina, tetraciclinas, trimetoprima-sulfametoxazol y ciprofloxacina.^10,13,14 Habitualmente son resistentes a todos los betalactámicos y a la eritromicina. La sensibilidad a aminoglucósidos, cloranfenicol y rifampicina es variable y no se ha estudiado en detalle. Un 20% de los aislamientos de cepas meticilino-resistentes en nuestro estudio demostraron ser resistentes a la clindamicina y sólo 3% a trimetoprima-sulfametoxazol, cifras concordantes con lo publicado a nivel internacional.^13,14
El tratamiento antibiótico recomendado para las infecciones producidas por SaMRC es clindamicina, vancomicina y trimetoprima-sulfametoxazol, solas o combinadas con rifampicina.^10,14,15 No existen estudios prospectivos y aleatorizados que evalúen la diferente actividad de estos antibióticos ante estas infecciones. Tanto la vancomicina, la clindamicina como la trimetoprima-sulfametoxazol fueron los antibióticos utilizados en nuestros pacientes.
El tratamiento quirúrgico es fundamental en este tipo de infecciones. La cirugía de drenaje y desbridamiento de tejidos de la zona afectada mejora y en una alta proporción de los niños afectados, cura la infección.¹⁰ Más de la mitad de los niños incluidos en nuestro estudio recibieron tratamiento quirúrgico junto al antibiótico. Esto fue estadísticamente diferente cuando se los comparó con las infecciones producidas por cepas de SaMSC.
En todos los casos presentados en este trabajo se pudo determinar un retraso en el inicio del tratamiento antibiótico apropiado y marcó otra diferencia (p< 0,05) con los niños infectados por cepas sensibles. Todos los niños afectados (excepto un paciente que recibió trimetoprima-sulfametoxazol inicialmente) recibieron cefalosporinas de primera generación como tratamiento empírico. Se ha comunicado peor evolución y mayor mortalidad en los pacientes con infecciones graves, particular-mente aquellas con compromiso pulmonar, si el tratamiento apropiado se retrasa en su inicio.¹¹ Esto plantea un problema y un interrogante actual y futuro sobre el tipo de tratamiento empírico a utilizar en los pacientes en quienes se sospecha de infecciones causadas por SaMRC.
Es fundamental hacer uso racional de los antibióticos, particularmente de la vancomicina, ya que es un estímulo muy importante para la aparición de resistencia antimicrobiana, en especial entre los cocos grampositivos (por ejemplo, enterococo).²⁰ Si se tienen en cuenta estas premisas, creemos que, de acuerdo con la situación epidemiológica actual, ante la presencia de una infección grave en pacientes provenientes de la comunidad (sepsis o shock séptico), en especial si existe compromiso pulmonar, se debe analizar seriamente la posibilidad de agregar clindamicina al tratamiento empírico inicial.
En conclusión, informamos los primeros casos de infecciones causadas por SaMRC en niños en la Argentina. Damos el alerta epidemiológico sobre la aparición de este tipo de infecciones. El pediatra tiene que estar atento en los pacientes con abscesos subcutáneos a la participación de este tipo de patógeno y deberá sospechar su presencia ante el cuadro clínico anteriormente mencionado. Queda abierto el debate y la discusión científica sobre el tratamiento antibiótico empírico a utilizar en el futuro para las infecciones graves en niños provenientes de la comunidad.  

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