ARTÍCULOS ORIGINALES

Administración prenatal de corticoides y retinopatía del prematuro

Dres. Diana C. Rodríguez*, José M. Ceriani Cernadas*, Verónica Cravedi* y Carlos Fustiñana*

* Servicio de Neonatología, Departamento de Pediatría. Hospital Italiano de Buenos Aires.

Correspondencia: Dra. Diana Rodríguez diana.rodriguez@ hospitalitaliano.org.ar

Conflicto de intereses: nada para declarar.

RESUMEN

Introducción. La retinopatía del prematuro es la principal causa de ceguera en Argentina. En algunos estudios, pero no en otros, se observó que los corticoides antes del nacimiento disminuían la incidencia de retinopatía.
Objetivo. Evaluar el efecto de los corticoides prenatales sobre la incidencia de retinopatía del prematuro en recién nacidos con peso al nacer < 1.250 g.
Población, material y métodos. Estudio analítico de cohortes. Fueron elegibles todos los pacientes <1.250 g nacidos en el Hospital Italiano entre 1996 y 2005. Los datos se recogieron prospectivamente en base electrónica. Se incluyeron recién nacidos con control oftalmológico cuyas madres recibieron corticoides (grupo estudio) y que no los recibieron (controles). La evaluación de la retina fue realizada por oftalmólogos que desconocían si las madres habían recibido corticoides.
Resultados. Nacieron 181 prematuros < 1.250 g, 36 (19,5%) fallecieron antes del mes y en 4 (2%) faltaban datos. Los restantes 141 fueron incluidos. Recibieron corticoides 94 madres (66,6%) y no los recibieron 47 (33,3%). Las incidencias de retinopatía y de los estadios ≥3 fueron similares, 30% contra 32% y 15% contra 13%, en los grupos estudio y control, respectivamente. La hemorragia intraventricular fue significativamente menos frecuente en el grupo estudio (OR= 0,39; IC 95%: 0,17-0,92). La ruptura prolongada de membranas fue más frecuente en el grupo estudio (OR= 3,74; IC 95%: 1,34-10,45). No hubo diferencias en otras variables.
Conclusiones. En nuestra población, los corticoides antes del nacimiento no redujeron la incidencia ni la gravedad de la retinopatía del prematuro, aunque sí disminuyeron la hemorragia intraventricular.

Palabras clave: Retinopatía del prematuro; Corticoides prenatales; Prematuros.

SUMMARY

Introduction. Retinopathy of prematurity (ROP) is the main cause of blindness in Argentina. Some studies suggest that antenatal steroids may decrease the incidence of ROP, but their effects are in dispute. Our aim was to assess the effects of antenatal steroids on the incidence of ROP in neonates less than 1.250 g.
Population, material and methods. Analytic cohort study. All neonates < 1.250 g born at the Hospital Italiano de Buenos Aires between April 1996 and December 2005 were eligible for the study. Data were collected prospectively in an electronic data base. The population was divided into two groups; infants whose mothers received antenatal steroids (study group) and infants whose mothers did no receive them (controls). The presence of ROP and stages ≥3 were assessed by ophthalmologists who were unaware if the mother had received steroids.
Results. 181 preterm infants < 1.250 g were born within the study period, 36 (19.5%) died before eye examination and in 4 (2%) data were missing. Thus 141 infants were included, 94 (66.6%) in the study group and 47 (33.3%) as controls. No difference was found in the incidence of ROP and stages ≥3; 30% vs. 32% and 15% vs. 13% in the study group and controls, respectively. Steroids reduced intraventricular hemorrhage (IVH); OR= 0.39; CI 95%: 0.17-0.92]. Prolonged rupture of membranes was more frequent in the study group (OR= 3.74; CI 95%: 1.34-10.45). No difference was observed in other variables.
Conclusion. In our population, antenatal steroids did not reduce the incidence and severity of ROP but did reduced the risk for IVH.

Key words: Retinopathy of prematurity; Antenatal steroids; Preterm infants.

INTRODUCCIÓN

La prematurez es tal vez el trastorno más importante de la medicina perinatal y constituye un grave problema de salud pública, en especial en aquellos países con mayores índices de pobreza, problemas sociales y control inadecuado de la salud. Es la variable única que más se relaciona con la morbilidad y mortalidad neonatal e infantil. Asimismo, incrementa sensiblemente el riesgo de secuelas alejadas, en especial las que comprometen el neurodesarrollo. Entre ellas, se destaca la retinopatía del prematuro (RDP), que es la principal causa de ceguera en la Argentina, donde existen alrededor de 2.400 niños ciegos por RDP (40-50 niños/millón de habitantes quedan ciegos cada año por esta patología).
En un estudio colaborativo multicéntrico realizado en nuestro país, con la participación de la Sociedad Argentina de Pediatría, la Dirección Nacional de Salud Materno Infantil del Ministerio de Salud de la Nación, el Consejo Argentino de Oftalmología, la Sociedad Argentina de Oftalmología Infantil y la Asociación Argentina de Perinatología, se concluyó que la frecuencia de niños con RDP umbral (las formas graves) es muy elevada, ya que el 19% de los menores de 1.000 g, requirió tratamiento con láser. Además, también se observó un muy alto número de pacientes inusuales (mayores de 1.500 g y/o 32 semanas de edad gestacional) que representó el 24% del total.¹ Las cifras de RDP umbral mostraron una frecuencia tres veces más alta que la observada en el estudio CRYO-ROP, realizado en EE.UU. en la década de 1990, que fue del 6%.² Si estimamos que el porcentaje promedio de recién nacidos de muy bajo peso al nacer (< 1.500 g) es del 1,5% y que este grupo tiene una supervivencia global del 60%, podemos inferir que no menos de 600-800 prematuros por año desarrollarán RDP estadio umbral en nuestro país, donde se producen alrededor de 700.000 nacimientos anualmente. A esta estimación debemos agregar los casos inusuales.
Las medidas de prevención son esenciales para reducir la magnitud del problema. En el período prenatal la disminución de la prematurez es la principal estrategia, pero resulta extremadamente difícil de alcanzar y es algo que supera los alcances de la medicina.
Desde hace más de 30 años hay evidencias irrefutables de que los corticoides administrados a la madre antes del nacimiento prematuro reducen la mortalidad y morbilidad neonatal, en especial el síndrome de dificultad respiratoria, la hemorragia intracraneana y la enterocolitis necrotizante.^3,4 Algunos autores observaron que también pueden disminuir la incidencia y gravedad de la RDP,^5-7 algo no corroborado en otros estudios.⁸
A la luz de esta controversia, decidimos efectuar un estudio con el objetivo de evaluar el efecto de los corticoides prenatales sobre el desarrollo de la retinopatía del prematuro en recién nacidos con peso menor de 1.250 g.

POBLACIÓN, MATERIAL Y MÉTODOS

Estudio analítico de cohortes. Fueron elegibles todos los neonatos con peso igual o menor de 1.250 g, nacidos en la Maternidad del Hospital Italiano de Buenos Aires, entre abril de 1996 y diciembre de 2005. Se excluyeron los recién nacidos fallecidos antes del examen oftalmológico. Todos los datos se recogieron en forma prospectiva en una base electrónica específica para prematuros con muy bajo peso al nacer y se recabaron para la realización de este estudio.
La población se dividió en dos grupos, de acuerdo a si las madres habían o no recibido corticoides antes del nacimiento. En el grupo de estudio, las madres recibieron al menos una dosis de 12 mg de betametasona y a las del grupo control no se les administraron corticoides.
La variable principal de resultado fue la incidencia de RDP y la variable secundaria la frecuencia de las formas graves (grado 3 o mayor). La gravedad de la RDP se definió por estadios o grados:

• Grado 1: Línea de demarcación: fina, definida, blanco-grisácea, tortuosa, más o menos paralela a la ora serrata. Plana (en el plano de la retina).
• Grado 2: Cordón de tejido: la línea crece y se convierte en un cordón, por arriba del plano de la retina. Rosado o blanco, puede tener vasos. Detrás del cordón pueden verse penachos neovasculares.
• Grado 3: Cordón más proliferación fibrovascular extrarretiniana (hacia el vítreo).
• Grado 4: Desprendimiento subtotal de retina.
• Grado 5: Desprendimiento total de retina.

Se evaluó la presencia de las siguientes variables: ruptura prolongada de membranas (RPM), preeclampsia, puntaje de Apgar al 5^to. minuto, hemorragia intracraneana (HIC), leucomalacia periventricular (LPV), ductus arterioso persistente (DAP), displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis necrotizante (ECN), apneas, utilización de xantinas y de surfactante.
Se consider ó RPM cuando se produjo ruptura de las membranas ovulares 24 h o más antes del nacimiento. Se definió DBP por la necesidad de oxígeno suplementario durante al menos 28 días e imágenes anormales en las radiografías de tórax.

Análisis estadístico: para la evaluación de las diferencias entre los grupos (corticoides prenatal contra no corticoides) se efectuó el análisis factorial mediante la prueba de t y la X² o la prueba exacta de Fischer. En la comparación de la incidencia de RDP y la frecuencia de las variables se determinó la razón de probabilidades de ocurrencia (OR por su sigla en inglés) con sus correspondientes intervalos de confianza al 95%.

RESULTADOS

En el período de 10 años, nacieron 181 prematuros < 1.250 g, 36 (19,5%) fallecieron antes de la evaluación oftalmológica y en 4 (2,2%) había datos faltantes. Los restantes 141 fueron incluidos en el estudio; a 94 madres (66,6%) se les administró corticoides y 47 (33,3%) no los recibieron (Figura).

FIGURA. Flujo de pacientes

El 12% del grupo de madres con corticoides recibió una sola dosis de betametasona, el 84% dos dosis (curso completo) y el 4% más de dos dosis.
En la Tabla 1 se describen las características de la población estudiada. Ambos grupos fueron similares respecto de los datos demográficos, antecedentes maternos y neonatales. Asimismo, no hubo diferencias en la edad gestacional, 28,3 y 29 semanas, y en el peso al nacer, 979 y 999 g, en los grupos de estudio y control, respectivamente. La frecuencia de prematuros < 1.000 g fue más elevada en el grupo de estudio: 54% contra 40% en el control, pero la diferencia no resultó significativa (p= 0,122; OR 1,7; IC 95%: 0,81-3,78).

TABLA 1. Características de la población

No se observaron diferencias en la incidencia global de RDP entre los grupos de estudio y control, 30% contra 32% (OR= 1,2; IC 95%: 0,4-3,8), ni en los estadios 3 o mayor, 15% contra 13% (OR= 0,9; IC 95%: 0,56-1,5), respectivamente ( Tabla 2).

TABLA 2. Frecuencia de las variables evaluadas

Hubo una disminución significativa en la incidencia de hemorragia intraventricular en los RN del grupo de estudio (Tabla 2). En las madres que recibieron corticoides la presencia de RPM fue significativamente mayor (Tabla 2). Un análisis de este subgrupo mostró que la incidencia de RDP fue más alta en los recién nacidos de madres con RPM (OR= 3,69; IC 95%: 1,5-8,9).
No se observaron diferencias entre los grupos, en la frecuencia de las restantes variables analizadas (Tabla 2).

DISCUSIÓN

En este estudio evaluamos la relación entre la administración prenatal de corticoides y la presencia de RDP, la enfermedad ocular más frecuente en el período neonatal y la principal causa de ceguera en Argentina. Su desarrollo está fuertemente relacionado con la prematurez. Cuanto menor es la edad gestacional más elevada es su incidencia, aunque la frecuencia presenta diferencias importantes entre una unidad neonatal y otra, de acuerdo a la calidad de los cuidados y las prácticas empleadas.
Varias son las teorías que tratan de explicar los mecanismos implicados en la etiología de la RDP, pero aún no están bien aclarados. La propia inmadurez "per se" podría provocar una mayor vulnerabilidad de la retina ante la presencia de una serie de eventos o noxas que se producen antes del nacimiento o después de él.
Entre los mecanismos estudiados, se ha destacado el hecho que los prematuros tienen una menor capacidad antioxidante, por lo cual presentan mayor susceptibilidad al estrés oxidativo producido por la liberación de radicales libres de oxígeno. Estos elementos están posiblemente involucrados en varios trastornos neonatales, como displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, retinopatía del prematuro y enterocolitis necrosante.⁹ Los prematuros están mayormente expuestos a estrés oxidativo debido a que presentan un elevado nivel de radicales libres, producto de su bajo contenido de enzimas antioxidantes, sumado a otros factores, como menor defensa oxidativa intracelular, exposición a mayores concentraciones de oxígeno en el aire inhalado y probablemente a la respuesta inadecuada ante diversos estados inflamatorios e infecciones.^10,11 La manifestación clínica de la "enfermedad por radicales libres" depende de un balance entre el tejido dañado y el reparado.¹²
Los corticoides administrados a la madre en el período prenatal se asocian con una significativa disminución de la mortalidad neonatal y de la morbilidad, como se verifica en la incidencia y gravedad del síndrome de dificultad respiratoria y la hemorragia intraventricular.¹³
Algunos estudios también observaron una reducción de la incidencia de la RDP y de sus formas graves.^5-7 Los mecanismos de esta acción no están suficientemente aclarados. Es probable que puedan acelerar la maduración de la vasculatura de la retina, tal como lo hacen en el pulmón y el aparato digestivo, o que también actúen estabilizando los capilares retinianos.⁵ Asimismo, se especula que los corticoides podrían disminuir el estrés oxidativo. Otros mecanismos beneficiosos de los corticoides derivarían de sus propiedades antiinflamatorias, que tal vez estén relacionadas con sus efectos sobre la microcirculación y la inhibición de las citoquinas liberadas en los procesos inflamatorios. Disminuyen también la formación y la acción de los mediadores de la inflamación, como las linfoquinas y las prostaglandinas.^14,15
No hay datos que confirmen estas apreciaciones en recién nacidos y en el estudio de Weinberger y col., no se observaron efectos antioxidantes en el recién nacido asociados a la administración prenatal de corticoides.⁹ Por lo tanto, los datos disponibles acerca del efecto preventivo de los corticoides sobre la RDP son escasos y controversiales.
En nuestro estudio, la administración prenatal de corticoides no redujo ni la incidencia ni la gravedad de la RDP, lo cual concuerda con lo hallado por otros autores.^8,16
En una investigación realizada en animales, se observó que múltiples dosis de glucocorticoides podrían afectar la maduración de la retina en los fetos,¹⁷ lo cual abriría un interrogante sobre el posible efecto perjudicial de los tratamientos con más de dos dosis de corticoides. En nuestra población, solo el 4% de las madres en las que se administraron corticoides recibió más de dos dosis de betametasona, por lo cual es muy poco probable que haya repercutido en los resultados.
En el grupo de madres que recibieron corticoides se observó una frecuencia más elevada de RPM. Este hecho era esperable ya que la RPM es un factor de riesgo de parto prematuro y suele ser una indicación habitual de corticoides. Sin embargo, un aspecto interesante en nuestro estudio es que la presencia de RPM estuvo asociada a una significativa mayor incidencia de RDP, aun cuando el número de pacientes fue escaso. Esta observación podría concordar con la hipótesis que postula que la infección-inflamación previa al nacimiento, o en los primeros días de vida, podría estar implicada en la génesis de varios trastornos del neurodesarrollo y en la mayor presencia de RDP.^11,18-20 El mecanismo de esta asociación no está dilucidado; es probable que en las madres que presentan un estado inflamatorio, asociado o no a corioamnionitis, se produzca una importante liberación de citoquinas y tal vez otras sustancias proinflamatorias, que podrían producir daño en la sustancia blanca cerebral y en la retina inmadura.^21,22 Sin embargo, hasta ahora no se ha publicado ningún estudio que evalúe si realmente el estado inflamatorio fetal incrementa el riesgo de RDP. Con posterioridad al nacimiento se ha descrito una asociación entre infección-inflamación y mayor incidencia de RDP, pero los datos son aún escasos.^23,24
Las limitaciones del presente estudio, especialmente relacionadas con el hecho de que sólo evalúa el efecto de los corticoides prenatales en una reducida cohorte, no permiten asegurar que estos resultados puedan ser extrapolados a otras poblaciones. Futuros estudios, con un mayor número de pacientes, podrán confirmar o no los datos que presentamos, como así también dilucidar mejor el papel de la infección-inflamación perinatal en la frecuencia de RDP y su posible relación con la ruptura prolongada de membranas.

CONCLUSIONES

En nuestra población, la administración de corticoides a las madres antes del nacimiento no redujo la incidencia global de RDP, ni las formas graves. Al igual que en otras series, los corticoides disminuyeron en forma significativa la hemorragia intraventricular. En recién nacidos de madres con RPM la incidencia de RDP fue más elevada.

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