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Archivos argentinos de pediatría

versión impresa ISSN 0325-0075versión On-line ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. v.107 n.2 Buenos Aires mar./abr. 2009

 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Levosimendán, un nuevo agente inotrópico: experiencia en niños con fallo cardíaco agudo

Levosimendan, a new inotropic drug: experience in children with acute heart failure

Dr. Ricardo Magliolaa, Dr. Guillermo Morenoa, Dr. Juan C. Vassalloa, Dr. Luis M. Landrya, Dra. María Althabea, Dra. María Balestrinia, Dr. Alberto Charroquia, Dra. Gladys Salgadob, Dra. Evangelina Latazab, y Dr. Anthony C. Changc

a. Unidad de Cuidados Intensivos UCI 35. Recuperación Cardiovascular. Hospital Nacional de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan". Buenos Aires. Argentina.
b. Servicio de Cardiología. Hospital Nacional de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan". Buenos Aires. Argentina.
c. Children's Hospital of Orange County. Heart Institute, California. EE.UU.

Conflicto de intereses: Nada que declarar

Correspondencia: Dr. Luis M. Landry. lmlandry@intramed.net

Recibido: 5-9-08
Aceptado: 9-12-08

RESUMEN

Introducción. El síndrome de bajo gasto cardíaco ocurre frecuentemente en el posoperatorio de pacientes con cirugía cardíaca. Las catecolaminas, utilizadas como inotrópicos, pueden provocar efectos adversos potencialmente deletéreos. El levosimendán es un nuevo fármaco inotrópico no adrenérgico con posibles beneficios en esta población de pacientes. Este estudio evaluó la seguridad y eficacia del levosimendán en niños con bajo gasto posoperatorio.
Población, material y métodos. Estudio prospectivo, abierto, no controlado, realizado en la Unidad de Recuperación Cardiovascular de un hospital pediátrico de alta complejidad. Se administró levosimendán, como uso compasivo, a todos los pacientes con bajo gasto posoperatorio refractario al tratamiento convencional. Se administró una dosis de carga de 6 μg/kg EV, seguido de 0,1 μg/kg/min por 24 h. La variable primaria predeterminada fue el impacto clínico del levosimendán sobre el gasto cardíaco. Dos observadores independientes realizaron la evaluación clínica del gasto cardíaco. Se analizó la función cardíaca por ecocardiografía y variables clínicas, bioquímicas y hemodinámicas antes de la infusión y después de ella.
Resultados. Se administró levosimendán a 14 pacientes en 18 oportunidades La mediana de edad fue de 27,5 meses (r: 0,16-197) y el peso de 11,1 kg (r: 2,98-48). En 9/18 intervenciones (50%; p= 0,004) se observó una mejoría en el gasto cardiaco. El puntaje de inotrópicos disminuyó (12,1 contra 6,1; p= 0,01), la SvO2 mejoró (69,5 ± 11,4% contra 76 ± 9,29%, p= 0,03) y la A-VDO2 disminuyó (26,78 ± 11,5% contra 20,81 ± 7,72%, p= 0,029). No se identificaron efectos adversos. Cuatro pacientes fallecieron, ninguno en relación con la administración del fármaco.
Conclusiones. En el 50% de las intervenciones se observó mejoría en el gasto cardíaco. No se detectaron efectos adversos atribuibles al fármaco.

Palabras clave: Bajo gasto cardíaco posoperatorio; Levosimendán; Cardiopatía congénita; Terapia intensiva pediátrica.

SUMMARY

Introduction. Low cardiac output syndrome occurs frequently in pediatric patients after cardiac surgery. Catecholamines are used as inotropic drugs to treat this threatening condition, but may cause undesirable and potentially harmfull side effects. This study was performed to evaluate the efficacy and safety of levosimendan (LEVO) in pediatric patients with low cardiac output syndrome.
Patients and methods. Open prospective, cuasi experimental, cohort. LEVO was given as compassionate treatment in patients with refractory possurgical low cardiac output syndrome. Every patient received an IV infusion of LEVO at 6 μg/kg during a fifteen minutes period, followed by a 24 h IV infusion at 0.1 μg/kg/min. Clinical improvement of cardiac output was the primary end point of the study. Two independent observers performed clinical evaluation, bidimensional echocardiogram, hemodinamic and laboratory tests were performed pre and after LEVO infusión.
Results. LEVO was infused in 18 oportunities (fourteen children). The response was considered successful in 9/18 interventions (50%; p= 0.004). Both inotropic score (12.1 vs. 6,1, p= 0.01) and A-VDO22 (26.78 ± 11.5% vs. 20.81 ± 7.72%, p= 0.029) showed reduction, while SvO2 improved (69.5 ± 11.4% vs. 76 ± 9.29%, p= 0.03). No adverse effects were noticed. Four patients died, none of them related to LEVO administration.
Conclusions. LEVO improved cardiac output in 50% of the interventions with pos-surgical LCOS and no adverse effect was observed.

Key words: Low cardiac output; Levosimendan; Congenital heart disease; Pediatrics; Intensive care.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de bajo gasto cardíaco (SBGC) ocurre con frecuencia en los pacientes pediátricos, luego de cirugías cardíacas reparadoras o paliativas con circulación extracorpórea (CEC). Las causas de este síndrome son múltiples e incluyen la condición preoperatoria, la isquemia miocárdica secundaria al clampeo aórtico, el tipo de reparación, la activación del síndrome de respuesta inflamatoria y los cambios en las resistencias pulmonares y sistémicas.1
El objetivo principal del tratamiento del niño con enfermedad cardíaca es mantener un gasto cardíaco (GC) suficiente para satisfacer la demanda metabólica de órganos y sistemas. La optimización de la precarga, junto con la terapia vasodilatadora y un uso juicioso de fármacos inotrópicos constituyen los pilares del tratamiento del SBGC posoperatorio (PO). Las catecolaminas -dopamina, dobutamina, adrenalina e isoproterenol- son los fármacos inotrópicos más utilizados y actúan estimulando los receptores alfa y beta adrenérgicos. Desafortunadamente, pueden causar efectos indeseables, como el aumento en el consumo de oxígeno, arritmias, disfunción diastólica y vasoconstricción pulmonar y sistémica. Está demostrado que la adrenalina en dosis altas puede causar daño irreversible en el miocardio del recién nacido.2,3 Debido a estas limitaciones el uso de los inhibidores de la fosfodiesterasa (IF) ha aumentado en el posoperatorio cardiovascular. Algunos estudios han demostrado que la milrinona, en pacientes con SBGC-PO, aumenta el GC al tiempo que reduce la resistencia vascular pulmonar y sistémica.4,5 Un ensayo clínico aleatorizado reciente mostró que altas dosis de milrinona redujeron el riesgo de SBGC luego de la cirugía cardíaca. 6 Este grupo de agentes de uso intravenoso mejora la contractilidad al incrementar la concentración de calcio intracelular, lo cual aumenta el consumo de oxígeno miocárdico y puede tener efectos cardiotóxicos, como arritmias, apoptosis o necrosis cardíaca.2,3,7,8
En este escenario, un fármaco que aumenta la contractilidad sin elevar el calcio intracelular constituye una alternativa muy atractiva. El levosimendán (LEVO) pertenece a un nuevo grupo de agentes desarrollados para el tratamiento de las enfermedades cardíacas. Su efecto inotrópico positivo se basa en la unión -dependiente del calcio- del fármaco a la troponina C, que sensibiliza su unión con las proteínas, sin aumentar la concentración de calcio intracelular, ni el consumo de oxígeno. Además, abre los canales ATP-dependientes de potasio, produciendo vasodilatación. Teóricamente, estos agentes superan algunas de las limitaciones de los fármacos AMPc-dependientes.9 El LEVO puede además contribuir a la reducción de los mediadores de respuesta inflamatoria y apoptosis, presentes en la insuficiencia cardíaca descompensada.10,11
El LEVO es una alternativa efectiva para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda en adultos.12-16 Sin embargo, los estudios en pacientes con SBGC-PO son escasos.17-19 El compromiso en la función sistólica y diastólica, y la presencia de hipertensión pulmonar son elementos frecuentes en el posoperatorio de los recién nacidos y niños sometidos a cirugía cardíaca. En este escenario, el LEVO puede ser particularmente útil. Hasta el momento, la experiencia publicada sobre el tratamiento del SBGC-PO en pacientes pediátricos se reduce a algunos informes de casos.20,21 El objetivo del presente estudio es evaluar los efectos del LEVO en pacientes que desarrollan SBGC-PO de cirugía cardiovascular.

PACIENTES Y MÉTODOS

El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del "Hospital Prof. Dr. Juan P.Garrahan" (número de protocolo 315) y se obtuvo el consentimiento informado en todos los pacientes que participaron en el estudio. El diseño del estudio fue abierto, de cohorte prospectiva, no controlado, donde cada paciente fue su propio control, y se realizó en la unidad de recuperación cardiovascular (15 camas) de un hospital pediátrico de alta complejidad, que realiza aproximadamente 600 cirugías cardíacas al año.
Se incluyeron todos los niños, de 1 día a 18 años de edad, internados en la UCI entre enero y octubre de 2005, con SBGC refractario en el posoperatorio de una cirugía de cardiopatía congénita. El SBGC se definió como la presencia de signos y síntomas clínicos -taquicardia, oliguria y mala perfusión periférica, o paro cardiorrespiratorio, con aumento de la diferencia arterio-venosa de oxígeno (A-VDO2) o acidosis metabólica o sin ellos.6 Definimos como patológica una A-V DO2 > 30%, acidosis láctica a un pH arterial < 7,30 con bicarbonato < 20 mEq/l y lactato > 2 mmol/l. Una SvO2 < 50% se consideró anormal en pacientes acianóticos y < 40% en pacientes portadores de una cardiopatía cianótica. Todos los pacientes recibían tratamiento convencional, sin respuesta al momento de la infusión de LEVO. Esto incluye optimización de la precarga, medio interno y hemoglobina normal, ventilación mecánica, optimización del ritmo cardíaco y apoyo inotrópico (adrenalina hasta 0,2 μg/kg/min y milrinona hasta 0,75 μg/kg/min). El SBGC se consideró grave ante la presencia de hipotensión (TAM< 35 mmHg en neonatos, < 45 mmHg en lactantes y < 55 mmHg en niños), y persistente cuando su duración fue > de 24 h.
A todos los pacientes se les realizó un ecocardiograma bidimensional, calculándose el índice de desempeño miocárdico (MPI, por su sigla en inglés) antes de la infusión de LEVO y después de ella.22,23 Se consideró patológico un MPI > 0,40 para el ventrículo izquierdo y > 0,35 para el derecho. Todas las observaciones clínicas fueron realizadas de manera independiente por dos médicos entrenados. Se descartaron defectos residuales por ecocardiografía o por cateterismo cardíaco, según fuera necesario.
Se administró LEVO como tratamiento compasivo a dos grupos de pacientes. El Grupo I: pacientes con SBGC grave en cualquier momento del PO y el Grupo II con SBG persistente. Se excluyeron pacientes con defectos residuales significativos, hipotensión grave (< 40% de los valores definidos para SBGC) o falta de consentimiento informado.
La milrinona fue suspendida al menos 3 h antes de la carga de LEVO, que en todos los pacientes fue administrado en una dosis EV de carga de 6 μg/kg en quince minutos, seguido de una infusión continua de 0,1 μg/kg/min por 24 h.
El impacto del LEVO sobre el GC se consideró la variable predeterminada primaria del estudio. Los efectos del LEVO sobre la frecuencia cardíaca (FC), presión arterial sistólica y diastólica (TAS, TAD), presión venosa central (PVC), presión de aurícula izq (PAI), niveles de ácido láctico, SvO2, A-V DO2 y el MPI fueron las variables predeterminada secundarias.
Los parámetros clínicos, bioquímicos y hemodinámicos se registraron en todos los pacientes antes de comenzar la infusión y cada 4 h durante ella. En relación al requerimiento de inotrópicos, se utilizó el puntaje descripto por Wernosvsky24 (dosis de dopamina o dobutamina + adrenalina X 100 + milrinona X 10 μg/kg/min). Dado que el retiro de la milrinona, por protocolo, podría alterar los resultados, para el cálculo del puntaje se mantuvo la misma dosis de milrinona antes del LEVO y después de él.
Se consideró una respuesta favorable a la mejoría de la perfusión periférica y la diuresis, y al menos dos de los siguientes parámetros: Sv02, A-V DO2, ácido láctico o MPI; en ausencia de efectos adversos. Se registraron además posibles efectos adversos, como arritmias, hipotensión u óbito, en todos los pacientes
Análisis estadístico: las variables categóricas se expresan como valores absolutos y porcentajes, las continuas como media y DE o mediana e intervalo, según su distribución. Las variables hemodinámicas, bioquímicas y respiratorias antes del LEVO y después de él fueron analizadas mediante una prueba no paramétrica (Wilcoxon) para variables apareadas continuas y ji cuadrado o la prueba de Fisher para las categóricas (Stata 8.0). Se consideró significativa una p <0,05.

RESULTADOS

Catorce pacientes -18 intervenciones- con SBGC refractario recibieron LEVO durante el período del estudio. Los datos demográficos, diagnósticos y procedimientos quirúrgicos se observan en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 27,5 meses (r: 0,16-197), la de peso 11,1 kg (r: 2,98-48). Doce pacientes fueron de sexo masculino (66,66%).

TABLA 1. Datos demográficos

Variable predeterminada primaria
La respuesta al LEVO se consideró favorable en 9/18 intervenciones (50%, p= 0,004; prueba de Mac Nemar). Encontramos diferencias en el grado de respuesta cuando se analizaron por grupos. Sólo 2/7 (37%) en el grupo I (SBGC grave) tuvieron una respuesta favorable, mientras que en el grupo II (SBGC persistente) 7/11 (63%) intervenciones fueron consideradas exitosas, Figura 1 (p= 0,34).


FIGURA 1. Respuesta según indicación

Variables predeterminadas secundarias
La Tabla 2 muestra el comportamiento pre y post LEVO de las variables utilizadas para definir la respuesta, mientras que la Tabla 3 muestra el comportamiento de todas las variables analizadas. Si bien todas mostraron mejoría en el grupo de respondedores, sólo alcanzaron significación estadística la SvO2, A- V DO2 y el puntaje de inotrópicos, Figuras 2, 3 y 4.

Tabla 2. Variables en respondedores y no respondedores

TABLA 3. Variables pre-LEVO y post-LEVO


FIGURA 2. Puntaje de inotrópicos


FIGURA 3. Diferencia arterio-venosa de oxígeno (%)


FIGURA 4. Saturación venosa mixta (%)

En todos los pacientes la infusión de LEVO fue bien tolerada. No se identificaron efectos adversos durante la infusión, a excepción de un paciente con hipotensión transitoria, que respondió rápidamente a un descenso del ritmo de infusión a la mitad, por 20 minutos. Cuatro pacientes fallecieron, ninguna de estas muertes pudo relacionarse con la administración de LEVO. El paciente 4 falleció 30 días después por falla cardíaca refractaria, el 9 por insuficiencia respiratoria hipoxémica y el paciente 11 por shock séptico, todos ellos del grupo de no respondedores. Sólo uno del grupo de respondedores falleció, el paciente 13, por falla multiorgánica crónica.

DISCUSIÓN

Hasta donde sabemos, este es el mayor estudio prospectivo comunicado sobre el uso de LEVO en pacientes pediátricos con cirugía cardíaca con SBGC-PO. Nuestros resultados mostraron una respuesta satisfactoria en el 50% de las intervenciones. Estos datos revisten una gran importancia, ya que este grupo de pacientes constituye una población de niños gravemente enfermos, pero con grandes posibilidades de una buena sobrevida si superan este período crítico, y a la fecha del estudio no disponíamos de ECMO como una alternativa ante el fracaso del tratamiento convencional.
La mejoría fue más evidente en el grupo II y podemos especular que el uso más temprano del LEVO podría haber atenuado el SBGC, pero este no fue el objetivo del estudio. Si bien la SvO2 y la A-V DO2 son variables que van en la misma dirección, brindan elementos objetivos de la mejoría del GC. Esta mejoría permitió el descenso del apoyo inotrópico en la mayoría de nuestros pacientes, lo que se observa reflejado en la reducción del puntaje. Sobre los hallazgos ecocardiográficos cabe mencionar que los valores de MPI mostraron mejoría, aunque sin alcanzar significación estadística.
En el protocolo, la milrinona fue suspendida antes de iniciar el LEVO en todos los casos. Pensamos que la asociación de dos compuestos con efecto vasodilatador podría predisponer a la hipotensión, por lo que no podemos descartar que esta asociación pudiera ser beneficiosa, especialmente porque ambos fármacos actúan a través de mecanismos diferentes, y probablemente sinérgicos. Se necesitan más estudios para evaluar estas asociaciones.
Hemos utilizado la menor dosis recomendada en pacientes adultos con falla cardíaca inestable.16 Dado que nuestros pacientes poseían algún grado de fallo hepático y renal (5 con diálisis peritoneal) temíamos que una dosis superior pudiera elevar los niveles de LEVO a concentraciones tóxicas. Si bien se realizó un estudio sobre farmacocinética en niños preoperatorios de cirugía cardíaca,25 hacen falta nuevos estudios que permitan establecer las dosis óptimas de LEVO.
A pesar de estas limitaciones el LEVO posee muchas propiedades teóricamente beneficiosas, como un mecanismo de acción prolongada por la presencia de metabolitos activos de larga semivida, 25 que le permite lograr un incremento en la contractilidad sin efectos adversos sobre la función diastólica, mejorar la perfusión coronaria sin aumentar el consumo de oxígeno y producir vasodilatación pulmonar y sistémica. Estos efectos hacen del LEVO una alternativa atractiva en pacientes posoperatorios de cirugía cardíaca.
Namachivayam y col. publicaron una serie retrospectiva de niños con disfunción ventricular dependiente de catecolaminas en quienes se utilizó LEVO.26 En esta serie los pacientes que más se beneficiaron con el uso del fármaco fueron aquellos con fallo cardíaco agudo. En nuestra serie, igualmente pequeña, pudimos ver que aquellos pacientes con SBGC grave (con hipotensión), no fueron muy beneficiados, mientras que aquellos con SBGC persistente, e imposibilidad de ser extubados, tuvieron una mejor evolución con LEVO. Coincidimos con el mencionado autor26 en el menor requerimiento de agentes catecolaminérgicos luego de la infusión de LEVO. Resultados hemodinámicos similares, con un menor requerimiento de compuestos inotrópicos, fue comunicado por Egan y col. en otra pequeña serie de pacientes pediátricos, donde el LEVO se administró luego de la circulación extracorpórea en quienes presentaban riesgo de desarrollar SBGC-PO.27 En ambos estudios26,27 y en nuestra serie, no se observaron efectos adversos atribuibles al fármaco.
Este estudio posee limitaciones. El diseño (antes- después) no evita el sesgo temporal, pero se debe recordar que estos eran pacientes con mala evolución, con alto riesgo de muerte y sin otras alternativas terapéuticas disponibles. Se trata, además, de una pequeña serie de pacientes y no de un estudio aleatorizado y controlado. No se realizó medición directa del volumen minuto cardíaco, si bien el diagnóstico de SBGC estuvo basado en el criterio clínico de profesionales con alto grado de entrenamiento, junto con datos hemodinámicos y de laboratorio. Por último, si bien los observadores eran independientes, no desconocían la administración de LEVO.

CONCLUSIONES

El levosimendán mejoró el SBGC-PO en el 50% de las intervenciones, sin producir efectos adversos durante su infusión. Se necesitan estudios controlados y aleatorizados que permitan confirmar estos hallazgos.

Agradecimientos

Al Farmacéutico Paulo Cáceres Guido, por su invalorable colaboración; a la Dra. Carolina Cernadas, por la revisión estadística de los resultados y a todo el personal de UCI 35 que colaboró con su habitual dedicación en la atención de nuestros pacientes, y además, en la realización de este trabajo.

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