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Archivos argentinos de pediatría

versión impresa ISSN 0325-0075versión On-line ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. v.108 n.2 Buenos Aires mar./abr. 2010

 

SUBCOMISIONES, COMITÉS Y GRUPOS DE TRABAJO

Púrpura trombocitopénica inmunitaria. Guía de diagnóstico y tratamiento

Guideline for diagnosis and treatment of immune thrombocytopenia

Comité Nacional de Hematología*

* Integrantes: Dr. Hugo Donato, Dra. Alejandra Cedola, Dra. Graciela Elena, Dra. María C. Rapetti, Dr. Néstor Rossi, Dra. Anahí Ramos, Dr. Diego Amaral, Dra. María C. Buys, Dr. Sergio Gómez, Dra. Marcela Gutiérrez, Dra. Marta Lavergne, Dr. Rodrigo Parias Nucci, Dr. Diego Rosso, Dr. Gabriel Schvartzman y Dr. Ernesto Veber.

Correspondencia: Dr. Hugo Donato: hugodonato@aol.com

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 20-11-09
Aceptado: 7-12-09

RESUMEN

El manejo de la púrpura trombocitopénica inmunitaria es motivo de discusión en lo concerniente a evolución, diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Se han publicado varias guías con distintas opiniones de expertos, pero no existe aún consenso mundial sobre cuál es el manejo más adecuado de la enfermedad. Esta guía establece los criterios para definir el diagnóstico, detalla el plan de estudios de laboratorio a realizar inicialmente, plantea los distintos diagnósticos diferenciales, desarrolla aspectos relativos a evolución y pronóstico, y enumera los tratamientos disponibles para las formas agudas y las crónicas, así como para el manejo de las emergencias.

SUMMARY

Management, outcome, diagnosis, prognosis and treatment of immune thrombocytopenia are controversial. Several guidelines stating different experts' opinions have been published; however, no worldwide consensus regarding the management of the disease has been reached yet. This guideline defines diagnostic criteria, states initial laboratory tests, establishes differential diagnosis, develops topics concerning outcome and prognosis, and enumerates available treatments for acute and chronic disease, as well as for management of life-threatening bleeding.

INTRODUCCIÓN

El manejo de la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) es actualmente motivo de discusión en lo concerniente a evolución, diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Se han publicado varias guías que expresan distintas opiniones de expertos,1-6 pero aún no existe consenso mundial sobre cuál es el manejo más adecuado de esta patología. La presente guía establece pautas para el manejo de la enfermedad en nuestro país.

DEFINICIÓN

Para el diagnóstico de PTI primaria deberán estar presentes los cuatro requisitos siguientes:4,7

a. Trombocitopenia (recuento plaquetario menor de 100 x 109/ l).
b. Ausencia de enfermedad infecciosa aguda concomitante (por ejemplo mononucleosis infecciosa, hepatitis).
c.  Ausencia de patología sistémica de base (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, sindrome de inmunodeficiencia adquirido, linfoma).
d. Megacariocitos normales o aumentados en médula ósea.

Este criterio puede ser reemplazado por la ocurrencia de remisión completa espontánea o inducida por inmunoglobulina G intravenosa (IgG-IV) en aquellos pacientes a los que no se les haya realizado punción de médula ósea (ver Medulograma, página 2).
En caso de ser una PTI asociada a alguna patología reconocible (como las indicadas en los puntos b y c) se denominará PTI secundaria, y se especificará la enfermedad de base (por ej., “PTI secundaria - asociada a lupus").7

PLAN DE ESTUDIOS AL DIAGNÓSTICO4

•  Hemograma completo con recuento de plaquetas y visualización del frotis de sangre periférica.
•  Coagulograma básico: tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activada, tiempo de trombina.
•  Serología viral: las determinaciones mínimas a realizar serán para virus de Epstein-Barr, VIH y hepatitis. En forma opcional, es conveniente realizar otras determinaciones (CMV, herpesvirus, etc.).
•  Prueba de Coombs directa.
•  Medulograma (opcional). Puede obviarse si los restantes valores del hemograma son normales y mientras el paciente no reciba tratamiento con corticoesteroides. Si a los 15 días el recuento plaquetario persiste en valores similares a los del momento del diagnóstico, deberá realizarse; si el recuento plaquetario experimentó un aumento parcial, quedará a criterio del médico tratante su realización posterior. También quedará a criterio del médico tratante su realización en cualquier momento en caso de que existan hemorragias graves o asociación con otra citopenia sin causa evidente.
•  Estudio de colagenopatías: en pacientes ≥ 10 años.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Si la trombocitopenia se acompaña de anemia o leucopenia, deberán descartarse otras patologías causantes, fundamentalmente leucemia aguda y aplasia medular. La punción o biopsia de médula ósea en estos casos permitirá llegar al diagnóstico correcto.
Si el paciente presenta una trombocitopenia aislada, se deberá descartar que sea secundaria a enfermedad de base, en cuyo caso las más frecuentes son lupus eritematoso, infección por VIH, mononucleosis infecciosa y linfoma no Hodgkin. Si los estudios complementarios correspondientes no arrojan resultados que muestren una causa evidente para la trombocitopenia, el diagnóstico diferencial se deberá realizar fundamentalmente con algunos síndromes de insuficiencia medular que pueden presentar trombocitopenia como manifestación inicial o única, y con algunas trombocitopatías hereditarias que manifiestan trombocitopenia. Dentro de los síndromes de insuficiencia medular se deben considerar, fundamentalmente, la trombocitopenia amegacariocítica congénita y la trombocitopenia con ausencia de radio; en algunas oportunidades, las aplasias medulares, adquiridas o constitucionales (anemia de Fanconi), pueden comenzar con trombocitopenia aislada que se mantiene durante un tiempo más o menos prolongado hasta que aparecen las otras citopenias. También en estos casos, la punción o la biopsia de médula ósea permitirá llegar al diagnóstico correcto. El diagnóstico de las trombocitopatías hereditarias es complejo, por lo que debe recurrirse a estudios de funcionalidad plaquetaria (adhesividad y agregación), microscopia electrónica y detección de la mutación a nivel molecular.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

La clasificación clásica de PTI aguda y crónica, con los 6 meses de evolución como límite definitorio,8-22 ha sido recientemente modificada,7 por lo que actualmente se reconocen las siguientes formas de evolución:

•  PTI de reciente diagnóstico: se alcanza remisión completa (tres recuentos plaquetarios ≥100 x 109/ l consecutivos) antes de los 3 meses de evolución. Se observa en aproximadamente 50% de los casos.

•  PTI prolongada: persisten recuentos plaquetarios <100 x 109/ l entre los 3 y los 12 meses de evolución. Se observa en aproximadamente 30% de los casos.

•  PTI crónica: persisten recuentos plaquetarios <100 x 109/ l luego de los 12 meses de evolución. Se observa en aproximadamente el 20% de los casos. Un porcentaje importante de estos pacientes (20-50% en distintas series) alcanza remisión completa espontánea luego de años de evolución.

•  PTI recidivante: se produce una caída del recuento plaquetario por debajo de 100 x 109/ l luego de haberse alcanzado remisión completa y que ésta se haya sostenido durante meses o años. Se observa en 2-4% de los casos.

•  Muerte: por sangrado grave en órganos vitales (casi excluyentemente hemorragia intracraneana), se observa en aproximadamente 0,2% de los pacientes.13,16,20-22

No existen en la actualidad indicadores clínicos o de laboratorio que al momento del diagnóstico permitan predecir con certeza cuál será la evolución. Sin embargo, existen varios factores con distinto valor predictivo.12,13,15,16,18,21-25 El principal de ellos es la edad. Los niños menores de 12 meses constituyen un grupo pronóstico especial, caracterizado por la corta duración de la enfermedad y un muy elevado porcentaje de remisiones (aproximadamente 90%), que no son influenciados por otros factores pronósticos.20,22,24 Por el contrario, en los pacientes ≥9 años de edad, la enfermedad pasa a cronicidad en más del 50% de los casos.21-23 Un recuento plaquetario inicial <10 x 109/ l y el antecedente de infección precedente en las 4 semanas previas son factores de pronóstico favorable en niños mayores de 1 año de vida.22 Recientemente se ha descripto un puntaje que parece tener alto valor predictivo.26 Evalúa seis factores al ingreso, con diferente puntuación para cada uno de ellos: menos de 14 días de evolución al diagnóstico (5 puntos), edad <10 años (3 puntos), antecedente de infección precedente en las 4 semanas previas (2 puntos), recuento plaquetario <10 x 109/ l (2 puntos), “púrpura húmeda" (1 punto) y género masculino (1 punto). Los puntajes elevados (10-14) mostraron un alto valor predictivo (aproximadamente 80%) para PTI aguda.22,26

TRATAMIENTO
PTI de reciente diagnóstico

Recibirán tratamiento activo aquellos pacientes con recuento plaquetario ≤20 x 109/ l. Se debe tener en cuenta que su único objetivo es inducir un aumento del recuento plaquetario que disminuya la gravedad del sangrado ya que, hasta ahora, no existen medicamentos que actúen sobre el mecanismo primario de la enfermedad. La terapéutica será determinada por el médico tratante, dentro de las siguientes opciones:1-3,6,10,14,16,27-32

•  IgG-IV a 1 g/kg/día por 2 días consecutivos. La respuesta es rápida, generalmente entre 24 y 48 h luego de la dosis inicial. El grado de respuestas favorables está en el orden de 90-95%, y la mayoría de las veces se alcanzan recuentos plaquetarios normales. Su efecto se mantiene entre 15 y 20 días posinfusión.

•  IgG-IV a 0,8 g/kg, dosis única. La respuesta es algo más tardía que con el esquema anterior, pero el porcentaje de respuestas favorables es similar. Habitualmente se alcanzan recuentos plaquetarios seguros (>50 x 109/ l), pero no mayores de 150 x 109/ l. Su efecto se mantiene un tiempo similar al del esquema anterior.

•  Prednisona oral a 4 mg/kg/día, por 4 días consecutivos. La respuesta se observa entre el 3er y el 5to días. Aproximadamente, el 80% de los pacientes responden, pero en general recaen pocos días después.

•  Prednisona oral a 1-2 mg/kg/día, por 2-3 semanas. La respuesta se observa entre el 5to y el 7mo días. Aproximadamente, el 50-60% de los pacientes responden favorablemente. Su efecto se mantiene exclusivamente mientras se está administrando la medicación.

•  Metilprednisolona intravenosa a 30 mg/kg/día, por 2-3 días consecutivos. El patrón de respuesta es similar al del esquema con prednisona a 4 mg/kg/día.

•  Inmunoglobulina anti-D intravenosa a 50-75 μg/kg, dosis única (sólo en pacientes Rh-positivos). La respuesta se observa entre el 4to y el 5to días. El porcentaje de respuestas es del 80%. La duración del efecto es similar a la de la IgG-IV. Tener en cuenta que normalmente produce un descenso de hemoglobina de 0,5-2 g/dl. Se debe tener especial precaución con su administración en pacientes con patología renal preexistente.

PTI prolongada y crónica

Serán pasibles de tratamiento activo los pacientes cuyos recuentos plaquetarios se mantengan sostenidamente por debajo de 30x109/ l. La conducta terapéutica a seguir será determinada por el médico tratante, dentro de las siguientes opciones:1-3,6,8,10,14,25-28,32-52

•   Esplenectomía: es el tratamiento de elección. Produce normalización del recuento plaquetario en 70-90% de los pacientes.2,3,8,10,14,25,39,40,45,51 La decisión de realizarla o no deberá ser consensuada entre el paciente, sus padres y el médico tratante; se evaluará el peso de los siguientes factores en la determinación por adoptar:

-  Factores de riesgo determinados por la enfermedad, con especial consideración de los recuentos plaquetarios ≤15 x 109/ l o la ocurrencia de manifestaciones hemorrágicas importantes (por su volumen o por su localización).
-  Riesgo de infección sistémica fulminante secundaria a la esplenectomía.
-  Edad, ya que el riesgo de infección sobreagregada postesplenectomía es mayor cuanto menor sea el paciente. Por lo tanto, en los niños más pequeños es conveniente postergarla hasta cumplir los 10 años; si no fuera factible, se tratará de realizarla después de cumplidos los 5 años; por debajo de esa edad sólo se esplenectomizarán aquellos pacientes que, a criterio del médico tratante, presenten factores de riesgo con potencial compromiso vital.
-  Limitación en la calidad de vida del paciente producida por su enfermedad.
-  Posibilidad de remisión espontánea completa aun después de muchos años de evolución.

Si las características del paciente lo permiten, la esplenectomía deberá realizarse preferiblemente por vía laparoscópica, siempre que el equipo quirúrgico tratante tenga suficiente experiencia con esta técnica.53-56
Previo al procedimiento, el paciente deberá recibir, por lo menos 2 semanas antes, vacunación contra Haemophilus influenzae, neumococo y meningococo. Luego de realizada la esplenectomía deberá recibir profilaxis diaria con penicilina oral o mensual con penicilina benzatínica.

•  En pacientes con alto riesgo de sepsis postesplenectomía (menores de 6 años), o en aquellos de cualquier edad en los que la esplenectomía haya fracasado, o en caso de considerarse conveniente posponerla o no realizarla (negativa familiar, sospecha de colagenopatía, etc.), se podrá intentar tratamiento con rituximab: 375 mg/m2/ dosis, una vez por semana, durante 4 semanas. El porcentaje de remisiones prolongadas alcanzado con esta terapia está en el orden del 35-40%.46-50,52,57-60 Los efectos adversos graves, que obligan a suspender el tratamiento, se observan en aproximadamente el 4% de los pacientes.

•  Si la esplenectomía o el tratamiento con rituximab están contraindicados, fracasaron o no fueron aceptados, y el paciente presenta en forma continua recuentos plaquetarios ≤15 x 109/ l o hemorragias graves, se podrá intentar con alguna de las siguientes opciones terapéuticas, con la finalidad de mantener recuentos plaquetarios por encima de los valores considerados de alto riesgo:2,3,8,10,14,36-38,61

• Inmunoglobulina anti-D intravenosa: 50-75 tg/kg, dosis única (sólo en pacientes Rh-positivos).

• IgG-IV:

-  1 g/kg/día, por 2 días consecutivos.
-  0,8 g/kg, dosis única.

• Pulsos periódicos de corticoesteroides:

-  Metilprednisolona intravenosa: 30 mg/kg/ día, por 2-3 días consecutivos.
-  Prednisona oral: 4 mg/kg/día, por 4 días consecutivos.
-  Dexametasona oral: 20-40 mg/m2/día, por 4 días consecutivos.

•   Si todas las medidas anteriores no dieron resultado y el paciente persiste con recuentos plaquetarios ≤15 x 109/ l o hemorragias graves, se podrá intentar alguno de los siguientes tratamientos alternativos.*33-35,42-44,62

-  Ciclosporina-A: 5-15 mg/kg/día.
-  Ciclofosfamida: 1,5 g/m2/dosis, intravenoso, cada 4 semanas, por 2-4 dosis.
-  Azatioprina: 2-3 mg/kg/día, oral.
-  Alfa interferón: 3x106 U/m2/dosis, subcutáneo, 3 veces por semana, durante 4-12 semanas.
-  Vincristina: 0,02 mg/kg/dosis (dosis máxima: 2 mg), intravenosa, cada 5-7 días, por 3 dosis.
-  Vinblastina: 0,1 mg/kg/dosis (dosis máxima: 10 mg), intravenosa, cada 5-7 días, por 3 dosis.
-  Danazol: 2-3 mg/kg/día, oral.

Tratamiento de emergencia

Frente a una situación de hemorragias con riesgo inmediato para la vida (hemorragia intracraneana, intraabdominal u otras), se deberán tomar las siguientes medidas en forma simultánea:1,10

•   IgG-IV: 1 g/kg/día, por 1-2 días consecutivos.
•   Metilprednisolona: 30 mg/kg/día, intravenosa, por 2-3 días consecutivos.
•   Transfusión continua de concentrado de plaquetas: 1 UI/hora.
•   Esplenectomía de urgencia.
•   Cirugía en el sitio de sangrado, si es necesaria y factible (sistema nervioso central, abdomen).

Efectos adversos del tratamiento

Todos los medicamentos utilizados para el tratamiento de la PTI pueden producir efectos adversos graves. A continuación se enumeran algunos de los más frecuentes o importantes causados por los medicamentos de uso habitual.10

•  Corticoides: osteoporosis, síndrome de Cushing, hipertensión arterial, hiperglucemia, cataratas, psicosis, etc.
•  IgG-IV: reacciones alérgicas, shock anafiláctico, meningitis aséptica, anemia hemolítica, transmisión de agentes infecciosos, etc.
•  Inmunoglobulina anti-D: reacciones alérgicas, hemólisis masiva, transmisión de agentes infecciosos, etc.
•  Rituximab: angioedema, enfermedad del suero, hipotensión arterial, broncospasmo, edema laríngeo, neutropenia, etc.
• Fármacos inmunosupresores: trastornos gastrointestinales, inmunosupresión, pancitopenia, alopecía, hepatotoxicidad, etc.

Notas

* Debido a la escasa experiencia pediátrica con estas terapias, los esquemas terapéuticos indicados son tentativos.

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