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Archivos argentinos de pediatría

versión On-line ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. v.108 n.3 Buenos Aires mayo/jun. 2010

 

PRESENTACIÓN DE CASOS CLÍNICOS

Necrólisis epidérmica tóxica postratamiento con oseltamivir. Presentación de un paciente

Toxic epidermal necrolysis after treatment with oseltamivir. Case report

Dra. Paula Lunaa, Dra. Marcela Zuazagab, Dra. Cecilia Chedeb, Dr. Elías Entinb y Dra. Margarita Larraldea

a. Sección de Dermatología Pediátrica del Hospital Ramos Mejía y Sección de Dermatología del Hospital Alemán.
b. Terapia Intensiva Pediátrica. Servicio de Pediatría. Sanatorio Los Arcos.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Correspondencia: Dra. Paula Luna: paulacarolinaluna@gmail.com

Recibido: 5-10-09
Aceptado: 5-2-10

RESUMEN

La necrólisis epidérmica tóxica es una reacción aguda infrecuente y potencialmente fatal asociada, por lo general, con fármacos; entre otros, existen casos asociados al uso de oseltamivir. Describimos un caso de necrólisis epidérmica tóxica en un paciente con síndrome de Down previamente tratado con oseltamivir.

Palabras clave: Oseltamivir; Influenza N1H1; Necrólisis epidérmica tóxica.

SUMMARY

Toxic epidermal necrolysis is a rare acute and potentially lifethreatening drug-related reaction. Osetalmivir is one of the drugs responsable for these reaction. We describe the case of a Down syndrome patient with toxic epidermal necrolysis previously treated with oseltamivir.

Key words: Oseltamivir; Influenza N1H1; Toxic epidermal necrolysis.

INTRODUCCIÓN

Frente a la nueva epidemia de gripe por virus de influenza A H1N1 que nuestro país ha sufrido durante los pasados meses se implentó, en casos particulares, el uso del oseltamivir como tratamiento o profilaxis para tal enfermedad. El oseltamivir es un profármaco antiviral que inhibe la enzima neuraminidasa del virus influenza A y B, con lo cual interfiere en las etapas de agregación y liberación de partículas virales desde las células infectadas.
Sus efectos adversos son por lo general leves y transitorios, como náuseas, vómitos (en más del 10% de los pacientes), bronquitis. Se han descripto también (en un porcentaje menor al 1%): insomnio, vértigo, confusión mental, convulsiones, arritmias cardíacas, alteración de la función hepática por laboratorio, agravamiento de diabetes mellitus, trastornos neuropsiquiátricos y efectos adversos cutáneos graves, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
La necrólisis epidérmica tóxica es, generalmente, inducida por fármacos; en ella intervienen reacciones inmunológicas que provocan un mecanismo final de apoptosis masiva de queratinocitos epidérmicos. Se comunica el caso de un paciente que sufrió un efecto adverso poco esperado.

CASO CLÍNICO

Niño de 1 año y 8 meses con síndrome de Down, sin cardiopatía ni otro tratamiento crónico, que se interna por cuadro de dificultad respiratoria leve. La Rx de tórax mostraba un infiltrado difuso parahiliar bilateral. Se indica tratamiento sintomático con oxígeno, aerosoles (salbutamol, 2 pulsos cada 4 h; pulso de budesonide puff, pulso de ipratropio) y antibióticos (claritromicina y ceftriaxone). Presenta virológico de secreciones nasofaríngeas para virus sincicial respiratorio, parainfluenza y sus subtipos, influenza y subtipos, adenovirus negativos (método de inmunofluorescencia indirecta [IFI]).
A la semana de su ingreso, y tras empeorar el cuadro clínico, se solicita PCR de secreciones faríngeas para influenza A H1N1 y se agrega al tratamiento oseltamivir 30 mg/kg vía oral, durante cinco días totales, según las recomendaciones del Ministerio de Salud de la Nación. El resultado positivo para influenza A H1N1 confirma el diagnóstico. Tras haber estado 4 días en ARM, el paciente es dado de alta con franca mejoría clínica.
A los 12 días de iniciado el tratamiento con oseltamivir comienza con lesiones eritemato-purpúricas, inicialmente en las zonas de presión, que se extienden en napa y comprometen todo el tegumento (Figura 1).


Figura 1. Necrólisis epidérmica tóxica. Lesiones eritemato-purpúricas con despegamiento cutáneo

Se aprecia despegamiento cutáneo con formación de ampollas aisladas, con queilitis y secreción conjuntival leve. Se evidencia aumento de transaminasas y eritrosedimentacion acelerada. La serología para Mycoplasma, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y parvovirus fue negativa.
Se inicia gammaglobulina 1 g/kg/día endovenosa durante tres días, luego de la primer infusión cesó la aparición de lesiones nuevas y, tras la tercera dosis, el cuadro revirtió por completo dejando sólo hiperpigmentación residual (Figura 2). No presentó recaídas posteriores ni secuelas mucosas. La biopsia de piel informa necrólisis epidérmica tóxica.


Figura 2. Necrólisis epidérmica tóxica. Pigmentación residual

DISCUSIÓN

El oseltamivir es un fármaco antiviral indicado para el tratamiento y la profilaxis de la influenza A y B, que inhibe la neuraminidasa, enzima esencial en la replicación del virus.1 Su uso durante la pandemia actual de gripe A N1H1 ha sido muy útil y extenso. Sus efectos adversos son por lo general leves, pero se han comunicado raros casos de efectos graves, tanto neurológicos como cutáneos, entre los que se han descripto casos de necrólisis epidérmica tóxica.
Estos efectos adversos graves se han documentado con mayor frecuencia en individuos provenientes de Japón. Un estudio sobre los posibles factores asociados al desarrollo de estos efectos adversos, evidenció una mayor incidencia de polimorfismos de un único nucleótido cercano al sitio citosólico de la enzima sialidasa humana, la cual a su vez es homóloga a la enzima neuraminidasa viral. Esto generaría una unión del oseltamivir a la sialidasa humana, que reduciría así su actividad enzimática, y puede producir síntomas (tanto cutáneos como neurológicos) similares a los hallados en los trastornos de la enzima sialidasa.2
La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una dermatosis por hipersensibilidad con desprendimiento cutáneo secundario a la necrosis masiva de queratinocitos,3 que compromete más del 30% de la superficie corporal.4
Por lo general, afecta a niños mayores y adultos. Es una dermatosis de rápida evolución. Suele comenzar con eritema, que puede ser sutil en un comienzo, para luego generalizarse y finalmente desarrollar ampollas o despe gamiento de grandes áreas de la epidermis. Por lo general, el compromiso mucoso es leve o moderado. Es una enfermedad potencialmente grave con una mortalidad de hasta el 30%. Con el objetivo de predecir la potencial gravedad del cuadro en cada paciente dado se ha desarrollado un puntaje clínico, denominado Scorten, basado en algunas caraterísticas clínicas y de laboratorio, como la edad mayor a 40 años, la frecuencia cardíaca mayor a 120, la presencia de cáncer, el despegamiento cutáneo mayor al 10% en el día 1 y los valores de urea mayor a 10 mmol/L, de glucemia mayor a 140 mmol/L y de bicarbonato menor a 20 mmol/L. Nuestro paciente presentaba un puntaje muy favorable. El tratamiento previo con corticoides o antibióticos, el retraso en la hospitalización y la presencia de leucopenia o trombocitopenia, también son factores de peor pronóstico.
Presenta diversos diagnósticos diferenciales. En primer lugar debe diferenciársela del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Al día de hoy, todavía se discute si se trataría de dos entidades diferentes o de distintos espectros de un mismo cuadro, pero ciertas características permiten diferenciarlos. El SSJ presenta un compromiso menor al 10% de la superficie corporal y un pronóstico más favorable, mientras que la NET compromete más del 30% de la superficie corporal con una mayor mortalidad.
Otro importante diagnóstico diferencial es con el síndrome estafilocócico de la piel escaldada (SEPE), causado por las toxinas epidermolíticas de ciertas cepas de Staphylococcus. Clínicamente, pueden presentar un aspecto similar, con un exantema eritematoso, con prominetes ragadías (pequeñas fisuras) periorales, pero en ausencia de compromiso mucoso. Histológicamente, el despegamiento epidérmico es mucho más superficial en el SEPE.
Se sabe que los individuos VIH-positivos tienen mayor riesgo de desarrollar NET, pero no se ha descripto su asociación con el síndrome de Down. La NET puede afectar, además de la piel, las mucosas (ocular, oral y genital); así como también puede hallarse fiebre, malestar general, hepatitis con aumento de las transaminasas, nefritis, miocarditis o artritis.3
Se asocia con el empleo de fármacos y los más frecuentes son las sulfas, las penicilinas y los antiinflamatorios no esteroides, así como los anticonvulsivantes. La mayoría de los pacientes presentan síntomas pasados 7-21 días del inicio del fármaco.4 El tratamiento consiste en la suspensión del fármaco y la implementación de medidas de sostén, cuidados de la piel como en los grandes quemados, mantenimiento estricto del equilibrio hidroelectrolítico, etc.
No existe un tratamiento unánimemente aceptado para esta patología, ya que no existen ensayos controlados, pero se utilizaron distintas terapéuticas sistémicas para mejorar la supervivencia en estos pacientes;4 entre ellas, probablemente la más aceptada sea la gammaglobulina endovenosa. Su acción en esta enfermedad se relaciona con su capacidad de bloquear la unión Fas FasL, responsable de la apoptosis de queratinocitos en la NET.6 Un metaanálisis de la bibliografía sobre su uso en pediatría concluyó que la gammaglobulina endovenosa es un tratamiento "seguro y eficaz para el tratamiento de Stevens-Johnson/ NET en niños".7 El empleo de corticoides a altas dosis en niños es muy polémico, ya que si bien en los primeros estudios en adultos demostraron ser eficaces, en los niños aumentarían la posibilidad de complicaciones.
Nuestro paciente había recibido otros fármacos (claritromicina, ceftriaxone y corticoides inhalados) 20 días antes de desarrollar la NET, pero la relación temporal y el informe previo de este efecto adverso por oseltamivir en la bibliografía,8,9 sugieren una relación muy estrecha con este fármaco como agente etiológico de la NET en el caso presentado.
La importancia de esta comunicación radica en informar un efecto adverso potencialmente fatal en un niño medicado con oseltamivir. Corresponde destacar la importancia de sospechar este síndrome en cualquier niño que, tras la exposición a un fármaco, presente eritema generalizado, rápidamente progresivo, ya que la suspensión a tiempo del fármaco causal y la instauración de medidas de sostén, junto con el tratamiento específico con ga mmaglobulina, mejoran la supervivencia.

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