SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRÍA SUBCOMISIONES, COMITÉS Y GRUPOS DE TRABAJO

Inmunoterapia con alergenos para la prevención y el tratamiento de las enfermedades alérgicas respiratorias de la infancia

Allergen immunotherapy for prevention and treatment of respiratory allergy in childhood

Comité Nacional de Alergia^a

a. Autores: Dr. Ricardo J. Saranz, Dr. Alejandro Lozano, Dra. María E. Cáceres, Dr. Roque G. Arnolt, Dr. Jorge F. Máspero, Dr. César M. Bozzola, Dr. Hugo E. Neffen, Dr. Víctor H. Croce, Dr. Octavio Gualtieri y Dr. Norberto Procopio.
Colaboradores: Dr. Víctor Skrie, Dra. Gloria Bandin, Dra. Renée Claeys, Dra. Elsa B. Mindel, Dra. Ofelia Miño, Dr. Jorge García, Dr. Antonio Sánchez Segovia, Dra. Andrea Mariño, Dr. Aldo Cavallo, Dr. Guillermo J. Bustos, Dr. Julio Orellana, Dr. Adolfo Blanco, Dra. Cristina Quinteros, Dra. Andrea Sala, Dra. Laura Sasia, Dra. Marta Sancho y Dra. Karina Salvucci.

Correspondencia: Dr. Ricardo J. Saranz: rsaranz@arnet.com.ar

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 18-2-10
Aceptado: 25-2-10

En la actualidad, las enfermedades alérgicas respiratorias han alcanzado una prevalencia inusitadamente elevada, con el consiguiente incremento en los costos sanitarios necesarios para su control adecuado.^1-3
La inmunoterapia (IT) con alergenos, una modalidad terapéutica tradicional para el tratamiento de las enfermedades alérgicas respiratorias, se ha utilizado por años bajo el más estricto empirismo. Desde hace tres décadas, no obstante, la medicina basada en la evidencia (MBE) aporta certezas sobre sus indicaciones precisas, su eficacia clínica y sus mecanismos de acción; todo ello la aleja de aquella realidad inicial para incluirla entre los tratamientos sostenidos por las recomendaciones emanadas de las mejores evidencias.⁴
El Comité Nacional de Alergia de la Sociedad Argentina de Pediatría, al elaborar este documento de toma de posición, tiene como objetivo principal contribuir a que el pediatra acceda a una información científica precisa, con las mejores evidencias disponibles en la actualidad, acerca de esta valiosa herramienta terapéutica. Con ello se intenta mejorar la interacción entre el pediatra y el especialista alergólogo, en la elaboración de estrategias conjuntas para un mejor control de las enfermedades alérgicas de nuestros pacientes.

DEFINICIÓN Y GLOSARIO

La inmunoterapia con alergenos es la administración repetida de alergenos específicos a pacientes con afecciones mediadas por IgE. El objetivo es modificar la respuesta inmunitaria e inducir un estado de tolerancia a la exposición alergénica con la consiguiente disminución de los síntomas alérgicos y de las reacciones inflamatorias asociadas con la exposición natural a dichos alergenos.^5-7 Otras terminologías habitualmente empleadas como sinónimos son "vacunas específicas para alergia", "tratamiento hiposensibilizante" y "de-sensibilización alérgeno-específica".
Alergeno es toda sustancia, principalmente de naturaleza proteica, con capacidad para sensibilizar a individuos genéticamente predispuestos, por su aptitud para unirse a moléculas de inmunoglobulina E (IgE) de la membrana de los mastocitos. Sensibilización es la activación y proliferación de linfocitos B y T inducida por la exposición a alergenos, con producción de anticuerpos IgE específicos.
Reacción alérgica, es la consecuencia clínica, conórganos de choque variados, de la liberación de mediadores químicos del mastocito, producto de la unión alergeno-IgE en la superficie de esa célula. Extracto alergénico es el producto de la manufactura de alergenos (únicos o múltiples) que pueden ser usados para la realización de inmunoterapia o pruebas diagnósticas.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

La inmunoterapia subcutánea (SCIT, por su sigla en inglés) fue introducida en 1911 por Leonard Noon,⁸ quien publicó un informe breve sobre la "inoculación profiláctica" del polen de la gramínea Phleum pratense a individuos con "fiebre de heno". Los primeros estudios a doble ciego y controlados con placebo sobre SCIT, con pólenes que atestiguaron su eficacia clínica en adultos, se publicaron hacia fines de la década de 1950, y con ácaros en niños con asma alérgica, en 1978, demostrándose mejoría sintomática clínica asociada con reducción de la respuesta tardía inducida por el alergeno.⁹
La inmunoterapia sublingual (SLIT, por su sigla en inglés) fue introducida en la práctica clínica en Europa en la década de 1970, sin evidencia formal de eficacia; en 1990 se publica el primer estudio aleatorizado controlado con placebo en niños y se afianza esta vía de administración en aquel continente con la llegada del nuevo siglo.¹⁰
Una serie de documentos institucionales publicados desde 1998 por la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁵ y ACAAI-AAAAI^6,7 aporta parámetros prácticos para el uso de la IT con fines terapéuticos basados en la evidencia científica. Metaanálisis recientes certifican la eficacia clínica de la SCIT y la SLIT en enfermedades alérgicas respiratorias, con fines preventivos y terapéuticos.^11-13

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Tradicionalmente y desde principios del siglo XX se ha utilizado la forma de administración subcutánea (SCIT), cuya vigencia en la actualidad es plena. En la última década, nuevas y cada vez más numerosas evidencias aseguran que la vía mucosa puede ser empleada para la forma de administración sublingual (SLIT); tal proceder ha ganado interés y amplia difusión, principalmente en Europa, lo cual abre un espacio a una forma de aplicación de alergenos más confortable y segura. ^14,15 Esta vía aprovecha las características tolerogénicas presentes en la mucosa oral.¹⁶ Las vías de administración nasal y oral, inicialmente promisorias, no han sido aún aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso clínico. Con IT oral se han comunicado efectos adversos frecuentes en el tracto digestivo, por lo que aún se debate su utilidad.⁷

MECANISMOS DE ACCIÓN

Los cambios inmunológicos provocados por la IT son complejos y muchos de ellos aún no están íntegramente dilucidados.¹⁷ La IT subcutánea produce modificaciones inmunológicas con inducción de citoquinas del perfil linfocitario T cooperador 1 (T helper 1 o Th1) y de tolerancia inmunológica manifiesta por una reducción en la respuesta alergeno específica y la generación de linfocitos T regulatorios CD4+CD15+. No obstante, el efecto de la IT no es dependiente de la reducción de los niveles de IgE alergeno específica.⁷ El aumento de los anticuerpos IgG específicos para alergenos puede jugar un rol determinante de su eficacia clínica.¹⁷
La IT produce una reducción en las reacciones alérgicas inmediata y tardía, como consecuencia de la disminución del reclutamiento de eosinófilos, mastocitos y basófilos en piel, nariz, mucosa conjuntival y bronquial luego de la provocación natural por alergenos. Con la SLIT, la presentación antigénica tiene lugar en la mucosa oral. Se ha demostrado un aumento en la IgG₄ sérica, pero en menor cuantía que con la SCIT. La inducción de tolerancia se lleva a cabo por células T reguladoras e IL-10 con incremento del TGF-b. Recientes evidencias muestran una estimulación de la regulación de IL-18 y de moléculas de activación linfocitaria (SLAM), lo cual sugiere una mayor actividad de linfocitos Th1 en detrimento de los Th2^18,19 (Figura 1).

Figura 1. Cambios inmunológicos inducidos por la inmunoterapia con alergenos

ROL TERAPEÚTICO

La IT ha demostrado eficacia en el tratamiento de la rinitis, la conjuntivitis y el asma de origen alérgico y en la hipersensibilidad a venenos de insectos. ^5-7 Existen nuevas evidencias acerca de su potencial utilidad en la alergia alimentaria, pero es aún muy temprano para su recomendación en la práctica clínica. Los datos clínicos son todavía limitados acerca de su efecto beneficioso en el eccema alérgico, pero la investigación en esta área es promisoria; ²⁰ de hecho, puede usarse sin restricción en niños que manifiestan concomitantemente eccema alérgico y síntomas alérgicos respiratorios.^9,21
El rigor del metaanálisis ha demostrado que la SCIT con alergenos en el asma leve y moderado, logra reducir la sintomatología, la hiperreactividad bronquial y el consumo de fármacos específicos. ²² En niños también se ha observado que con el empleo de SLIT se reducen los síntomas y el puntaje de uso de medicación.^23,24
Revisiones sistemáticas recientes concluyen que el uso de SCIT y SLIT en la rinitis, en niños mayores de tres años, facilita una mejoría del puntaje de síntomas y reducción en el uso de medicamentos, particularmente en la rinitis estacional.^25,26

UTILIDAD PREVENTIVA

La SCIT con alergenos puede prevenir el desarrollo de asma en niños con rinoconjuntivitis por pólenes, con efecto clínico sostenido a largo plazo y evitar nuevas sensibilizaciones en niños con rinitis y asma sensibles a ácaros domésticos.^27-29 Un reciente estudio abierto de 3 años de duración con SLIT, en niños con rinitis, demostró su capacidad para prevenir nuevas sensibilizaciones y el inicio del asma.³⁰
Este potencial preventivo de la IT le otorga el privilegio de ser la única modalidad terapéutica capaz de modificar la evolución natural de las enfermedades alérgicas en la infancia.⁵ Dado que los cambios funcionales respiratorios y la sensibilización a alergenos en niños con asma persistente pueden ocurrir precozmente en los primeros años de la vida³¹ y que la rinitis es un factor de riesgo para el desarrollo de asma,^3,4 se refuerza la recomendación de la IT con alergenos tan pronto como sea posible en la infancia. La Tabla 1 muestra la calidad de las evidencias y la fuerza de recomendación que avalan la utilidad de ambas formas de IT.

Tabla 1. Grados de evidencia de eficacia * y fuerza de recomendación** de la inmunoterapia con alergenos subcutánea (SCIT) y sublingual (SLIT) en niños

INDICACIONES

Selección de pacientes
Está indicada en niños con rinoconjuntivitis o asma con anticuerpos IgE específicos demostrados frente a alergenos clínicamente relevantes, ubicuos y de difícil evitación, que se correlacionan con la actividad de la enfermedad ante la exposición.^5-7,21

Evaluación previa
La demostración de la sensibilidad alérgica específica puede hacerse mediante pruebas cutáneas de lectura inmediata (pruebas de dermopunción, prick test) o determinación in vitro de IgE alergeno específica, en circunstancias especiales (dermografismo extenso, urticaria y eccema grave, anafilaxia, niños muy pequeños; etc.). La provocación nasal, conjuntival o bronquial sólo se reserva para situaciones excepcionales y debe medirse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del procedimiento.^7,21

Indicaciones específicas en rinoconjuntivitis y asma

a. Presencia de síntomas producidos predominantemente por exposición a alergenos no evitables.
b. Concurrencia de síntomas de rinitis y asma de origen alérgico demostrado.
c. Cuando los síntomas son producidos por un limitado número de alergenos. La existencia de polisensibilización no es una contraindicación absoluta para el uso de IT, pero puede disminuir su eficacia cuando se emplean mezclas de alergenos no adecuadas o por limitación de sus dosis.³²
d. Existencia de sensibilidad a pólenes que se prolongan en la estacionalidad.
e. Intención de reducir la necesidad y los costos del tratamiento farmacológico a largo plazo.
f. La indicación de IT se refuerza en pacientes no propensos al uso prolongado de medicamentos o que experimentan efectos secundarios indeseables a ellos.
g. En rinitis alérgica: formas intermitente (moderada y grave) y persistente (leve, moderada y grave).³
h. Asma persistente leve y moderada mediada por IgE; en asma grave o no controlada, sólo debiera usarse IT una vez lograda la estabilidad clínica y funcional respiratoria (FEV1 >70% del valor predictivo).³³
i. La indicación de SLIT se extiende a niños con reacciones adversas sistémicas por SCIT o no complacientes con el uso de la vía inyectable a largo plazo.^3,21
La indicación de IT debiera considerarse según el fenotipo de enfermedad alérgica y su gravedad, la necesidad de tratamiento sintomático, el riesgo-beneficio del tratamiento, los factores psicosociales y la actitud de los padres frente a la enfermedad y el tratamiento.²¹
Se recomienda el uso de IT como estrategia asociada a la farmacoterapia, el control ambiental de alergenos relevantes y la educación del niño y su familia.^3,33

Selección de alergenos y reactividad cruzada

La oportunidad del uso de IT con alergenos debe ser optimizada mediante el empleo exclusivo de aquellos alergenos a los que el paciente es específicamente sensible, empleando además extractos estandarizados y de alta calidad.^5-7
Los diferentes estudios clínicos con SCIT han demostrado eficacia con ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus y farinae), hongos ambientales (Alternaria sp, Cladosporium sp), epitelio de animales (gato) y pólenes (gramíneas, abedul, cedro, ambrosía). ^5-7 Existen evidencias de eficacia de SLIT en niños con rinitis o asma sensibles a pólenes (parietaria, olivo, gramíneas),^3,7 aunque su efecto no es tan concluyente con el uso de ácaros.³⁴
El conocimiento de la reactividad cruzada y la actividad enzimática de los alergenos es fundamental, puesto que limita la cantidad a utilizarse en un mismo vial con directa implicancia en el éxito terapéutico final.^32,35,36 Asimismo, es prioritario conocer la aerobiología regional y las características de la exposición alergénica del niño en su hábitat hogareño y escolar.

EDAD DE INICIO

La IT con alergenos es más eficaz en niños, adolescentes y adultos jóvenes.⁷ En general, la SCIT es bien tolerada por los niños. Tradicionalmente, se ha sugerido una eficacia superior en niños mayores de 5 años. No obstante, las ventajas de su utilización por debajo de esa edad deben ser cuidadosamente sopesadas por el especialista actuante, teniendo en cuenta la forma de IT utilizada, la gravedad clínica de la enfermedad y la magnitud de la sensibilidad alérgica del paciente convenientemente individualizado.²¹
El prejuicio de no usar IT debajo de los 5 años por la mayor posibilidad de efectos adversos surge de una recomendación de expertos y no tiene demasiados fundamentos científicos, dado que reacciones indeseables se han observado con formas aceleradas de SCIT que, en la actualidad, son de elección excepcional para uso clínico.^33,37
El buen perfil de seguridad de SLIT hace promisorio su uso antes de los 5 años, con la posibilidad de lograr cambios precoces en los procesos inmunológicos de sensibilización que ocurren críticamente en los primeros años de la vida.^13,38-40

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

No existe un acuerdo unánime acerca de la duración óptima del tratamiento. La mayoría de los expertos aconseja de 3-5 años para alcanzar y mantener una respuesta clínica favorable.^6,7 La adherencia, cooperación y motivación son especialmente importantes cuando se trata de niños. El cumplimiento y la adhesión pueden ser particularmente críticos en los adolescentes.⁷
La determinación de interrumpir su uso debe ser valorada para cada caso en forma individual, considerando la relación riesgo-beneficio de la decisión basada en la gravedad de la enfermedad, los beneficios clínicos obtenidos y la conveniencia de su continuidad en el contexto terapéutico integral.^7,21

EFICACIA

La eficacia de la IT está en directa relación con su indicación correcta y el uso de alergenos de alta calidad y estandarización. Deberá siempre ser prescripta por especialistas en alergia e inmunología y supervisada por médicos adecuadamente entrenados en el tratamiento de reacciones anafilácticas u otros episodios adversos potencialmente graves.
En los pacientes polisensibilizados deberá evitarse el uso de mezclas incompatibles de alergenos^35,36 y, en todos los casos, no se debe emplear IT en niños cuya sintomatología es desencadenada predominantemente por gatillos "no alérgicos". ⁵ La SCIT con alergenos comienza a brindar un beneficio clínico entre las 8 y 12 semanas de su inicio, con acción sostenida por el tiempo de duración del tratamiento y efecto persistente demostrado hasta 7 años después de su suspensión^29,41 (Figura 2).
La SCIT tiene ventajas comparativas respecto de la SLIT, en cuanto a su eficacia clínica, por datos publicados en población adulta.¹⁷ Un reciente estudio comparativo entre ambas formas de IT en niños alérgicos a ácaros informa una eficacia similar.⁴²

Figura 2. Espectro de efectos de la inmunoterapia con alergenos

MEDICIÓN DE LA EFICACIA

Los parámetros clínicos habitualmente empleados para evaluar la eficacia del tratamiento con alergenos por vías subcutánea o sublingual son los síntomas y el consumo de medicamentos.^6,7,21 La valoración secuencial del puntaje de calidad de vida específica para la enfermedad, las pruebas de función pulmonar y de la hiperreactividad bronquial pueden ser de ayuda adicional. El control mediante los niveles séricos totales de IgE o las pruebas cutáneas con alergenos no se recomiendan para el monitoreo de los efectos de la IT.^6,7

SEGURIDAD

Efectos adversos

Ninguna forma de IT está exenta de riesgos. Con la SCIT se han observado reacciones locales (edema e inflamación en el sitio de inyección) y sistémicas (rinorrea, urticaria, angioedema, asma grave y shock anafiláctico) con riesgo excepcional de desenlaces fatales.^5,7,43 La mayoría ocurre dentro de los 30 minutos de la aplicación de la dosis, aunque también pueden producirse reacciones tardías. Un niño con frecuentes reacciones locales incrementa el riesgo de reacciones sistémicas.²¹
La prevalencia de reacciones sistémicas graves varía del 1%, para la forma convencional de SCIT, al 36%, para la forma acelerada de IT, "rush" IT, poco aconsejada actualmente.⁷ La probabilidad de reacciones adversas se relaciona con la sensibilidad alérgica del paciente, la dosis administrada y el uso de extractos modificados de absorción retardada y se puede disminuir significativamente con la adecuada selección del paciente, el uso de dosis graduales y su utilización por especialistas expertos en el tratamiento de reacciones graves.⁷ Los factores de riesgo relacionados con la posibilidad de reacciones adversas a la SCIT se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 2: Factores asociados con reacciones adversas a la inmunoterapia subcutánea (SCIT) con alergenos

La mayor ventaja de la SLIT respecto de la SCIT es su seguridad, dado que no se han comunicado efectos adversos fatales o casi fatales, aun con el uso de fórmulas con múltiples alergenos de pólenes. ⁴⁴ Las reacciones más comunes incluyen prurito, eritema y edema oral, que por lo general se resuelven espontáneamente en pocos minutos y, en casos menos frecuentes, edema de úvula, urticaria, dolor abdominal y vómitos.^4,21,44 Existen informes aislados de reacciones anafilácticas por SLIT.²¹

Precauciones

Las medidas precautorias para evitar o minimizar los efectos adversos por IT se enumeran a continuación:^5,7,45
a. Adecuada selección del paciente.
b. Especial atención en pacientes asmáticos o muy alérgicos.
c. Evitar o posponer dosis ante inestabilidad clínica.
d. Monitoreo de uso de nuevas medicaciones (Ejemplo: betabloqueantes).
e. Dosificación cuidadosa, especialmente en los cambios de concentración del vial.
f. Ajustar convenientemente la dosis de acuerdo
a la estacionalidad del alergeno empleado.
g. Identificar tempranamente una reacción adversa.
h. Discontinuar en pacientes exageradamente reactivos a las dosis administradas.
i. Controlar al paciente unos 30 minutos, como mínimo, después de la colocación de cada dosis (especialmente de SCIT).

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Y ABSOLUTAS

La IT debiera evitarse en el asma grave o inestable, con FEV1 <70% a pesar del óptimo tratamiento farmacológico, por la mayor posibilidad de efectos indeseables.^5,33 En esa circunstancia, debiera analizarse con mayor énfasis la relación riesgo-beneficio de la indicación. Es contraindicación absoluta su uso en niños con cardiopatías graves, inmunodeficiencias graves, infecciones crónicas, cáncer y tratamiento con betabloqueantes.²¹ La IT debe utilizarse con precaución en niños con retraso mental, alteraciones psicológicas graves y enfermedades metabólicas. Es contraindicación relativa, la coexistencia de eccema atópica grave.

INMUNOTERAPIA EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES

Por lo general, la IT puede continuarse durante el embarazo, con la precaución de no incrementar dosis o concentraciones, pero su inicio debiera evitarse en esa situación. En la gravidez debieran extremarse las medidas preventivas de eventuales reacciones adversas sistémicas, como aborto espontáneo, hipoxia fetal o parto prematuro.⁷ No existen contraindicaciones para su uso durante la lactancia materna.
La utilización de IT en niños con enfermedades autoinmunitarias e inmunodeficiencias celulares o humorales leves o moderadas debiera ser cuidadosamente individualizada.

RELACIÓN COSTO-EFICACIA

Existe evidencia de que la utilización racional de la SCIT con alergenos es costo-eficaz.⁴⁶ Existe información más limitada para la SLIT.⁴⁷ Por lo común, el gasto en IT a largo plazo es menor que el ocasionado por consumo de medicamentos y, más aun, puede contribuir a su ahorro.^12,46 La indicación de SCIT en pacientes con rinitis y asma coexistentes contribuye a disminuir los costos en fármacos así como de otros gastos, directos e indirectos, ocasionados por estas enfermedades. ⁴⁶ Esta es una de las principales razones por las cuales este Comité sostiene el uso conjunto de la IT con alergenos, con las otras estrategias de tratamiento de las enfermedades alérgicas.

FORMAS FUTURAS

La inmunoterapia sublingual en comprimidos ha sido aprobada en la Unión Europea, pero no por la FDA y no está disponible aún en nuestro medio. La inyección de extracto de ácaros combinado con un oligodesoxinucleótido inmunoestimulatorio de tipo A (A ISS ODN), en cortos cursos, ha producido un rápido efecto clínico con mejor tolerancia que la SCIT convencional. Un tipo B (B ISS ODN) está en estudio, en seres humanos con alergia a la ambrosía, con similares resultados.⁴⁸ En la actualidad se están realizando ensayos con alergenos recombinantes,únicos o múltiples, con promisorios resultados y mínimos efectos adversos. La de-sensibilización con inyecciones intradérmicas de secuencias de péptidos y la inmunoterapia intralinfática requieren aún mayor desarrollo e investigación para aconsejar su aplicación futura en la práctica clínica.^48,49

CUESTIONES POR RESOLVER Y CONCLUSIONES

Las vacunas específicas con determinados alergenos, de uso casi centenario, han demostrado eficacia clínica incontrastable en enfermedades alérgicas respiratorias, como rinitis-conjuntivitis y asma, de niños y adultos. Su uso debe estar estrictamente reservado al especialista en alergia e inmunología, con conocimiento de sus precisas indicaciones y del riesgo-beneficio de su aplicación.
Algunas cuestiones por resolver podrían contribuir a optimizar los beneficios de esta preciada modalidad terapéutica. La extensión de su uso a un mayor número de alergenos, nuevas formas de IT y la determinación de un parámetro objetivo que ayude al monitoreo y certificación de la eficacia son aspectos que deberá resolver la ciencia en un futuro cercano. Asimismo, son necesarios estudios confirmatorios de la eficacia de la IT en los primeros años de la vida donde ocurren fenómenos inmunológicos y fisiopatológicos clave para el pronóstico final del enfermo alérgico.
La SLIT aporta una promisoria, atractiva y segura forma de IT, aunque sus efectos a largo plazo, sus dosis óptimas, sus precisos mecanismos de acción y su relación costo-beneficio debieran ser confirmados por ensayos clínicos bien diseñados en la población pediátrica. Se necesitan futuros estudios que comparen la eficacia de la IT con medidas de control ambiental de alergenos y modalidades farmacológicas, como antihistamínicos, esteroides nasales y bronquiales y omalizumab (anti-IgE). Novedosas formas de IT en desarrollo apuntan a lograr la mayor eficacia en el menor tiempo y minimizan la posibilidad de efectos adversos indeseables.

Agradecimientos

Los autores agradecen los importantes aportes realizados para la elaboración de este documento a los integrantes del Comité Nacional de Alergia.

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