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Archivos argentinos de pediatría

versión impresa ISSN 0325-0075

Arch. argent. pediatr. vol.108 no.6 Buenos Aires nov./dic. 2010

 

ACTUALIZACIÓN

Óxido nítrico exhalado en el asma infantil

Exhaled nitric oxide in pediatric asthma

Dr. Francisco Álvarez Caroa, Lic. Alejandro Pérez Guiradoa, Lic. Paloma Ruiz del Árbol Sánchezb, Lic. Ángeles de Miguel Mallénb y Dr. Prof. Francisco Álvarez Bercianoc

a. Servicio de Pediatría. Hospital Carmen y Severo Ochoa, Cangas del Narcea.
b. Servicio de Pediatría. Hospital Central de Asturias, Oviedo.
c. Área de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo. Asturias.

Correspondencia: Dr. Francisco Álvarez Caro: franciscoalvarez130@ msn.com
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 19-7-10
Aceptado: 20-8-10

RESUMEN
El óxido nítrico exhalado se ha convertido en una nueva arma diagnóstica en la práctica clínica diaria en pediatría. En este sentido, la medición del óxido nítrico proporciona una valiosa información acerca de la naturaleza de la inflamación subyacente; puede tener utilidad tanto para el diagnóstico de asma como para distinguir qué pacientes se pueden beneficiar más del tratamiento antiinflamatorio. Además, puede ser útil en la predicción de exacerbaciones y como guía para efectuar modificaciones terapéuticas. Por todo ello, el pediatra debe conocer su interpretación y aplicaciones. Este artículo revisa sus principales aplicaciones en el asma pediátrico.

ABSTRACT
Exhaled nitric oxide has become a new diagnostic tool in pediatric daily practice. It provides valuable information on the nature of the underlying inflammation, being useful to establish the diagnosis and to differentiate which patients could benefit more from the anti-inflammatory treatment. As well, it can be useful in predicting asthmatic exacerbations and be used as a guide to make therapeutic modifications. Taking everything to account, the pediatrician has to know its interpretation and its applications. This manuscript reviews the main applications of exhaled nitric oxide in pediatric asthma.

INTRODUCCIÓN
El conocimiento sobre el papel delóxido nítrico (NO) ha cambiado mucho en los últimos años. En 1987 se descubrió que, el factor relajante endotelial, no era otro que el radical libre NO. Hoy se conoce su importante participación en la mayoría de los sistemas orgánicos biológicos. A nivel vascular se comporta como potente vasodilatador, pero a nivel respiratorio como broncodilatador; potencia la actividad ciliar y es un importante neurotransmisor de la vía no adrenérgica, no colinérgica.1,2
El NO es un radical libre gaseoso, que se forma en la vía aérea y en el endotelio vascular por acción de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) que actúa oxidando la L-arginina a citrulina, para formar NO.3
Se han identificado tres isoformas de la NOS, de las cuales dos son constitutivas (inducen la formación de NO en condiciones normales y son reguladas por estímulos naturales biológicos) y una inducible (su expresión aumenta en estados inflamatorios):4,5

- Tipo I, óxido nítrico sintasa constitutiva neuronal (ncNOS, por su sigla en inglés), identificada por primera vez en estructuras nerviosas.
- Tipo II, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, por su sigla en inglés), producida fundamentalmente por macrófagos.
- Tipo III, óxido nítrico sintasa constitutiva endotelial (ecNOS, por su sigla en inglés), producida mayoritariamente por células endoteliales vasculares.

Las NOS constitutivas (ncNOS y ecNOS) son calcio-calmodulina dependientes y se activan por elevaciones del calcio intracelular en respuesta a determinados estímulos biológicos.
La iNOS no es calcio-calmodulina dependiente y se sintetiza fundamentalmente en los macrófagos alveolares en respuesta a estímulos inflamatorios inducidos por citoquinas, como interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, factor de necrosis tumoral beta, interleucina 1 y endotoxinas.4,5
Dada la escasa relevancia del NO producido por las NOS constitucionales, cualquier elevación significativa del NO estará relacionada con el grado de inflamación existente, y en el caso del NO exhalado, con el grado de inflamación pulmonar. Por tanto, la concentración de NO en el aire exhalado se comporta como un medidor de la inflamación pulmonar, es decir, como un "inflamómetro".
El NO ejerce determinados efectos sobre la vía aérea:

- Relajador del músculo liso, vascular y bronquial; siendo mayor sobre los vasos que sobre los bronquios, por lo que el edema de la mucosa bronquial secundario a la vasodilatación predomina sobre el efecto broncodilatador, siendo el resultado neto la obstrucción de la vía aérea.6,7
- En presencia de anión superóxido es oxidado a peroxinitrito (OOON-), potente tóxico que contribuye al daño del epitelio bronquial característico del asma.8,9
- Algunos estudios señalan que promueve la diferenciación linfocitaria TH2 sobre la TH1 y favorece la hiperproducción de interleucina 4 y 5, ambas características del asma atópico.10
- Otros trabajos señalan que inhibe la apoptosis eosinofílica y favorece la eosinofilia característica del asma.11

VALORACIÓN DE LA INFLAMACIÓN EN EL ASMA
El hallazgo fundamental en la patogenia del asma es la inflamación crónica de la vía aérea, caracterizada por la presencia de células inflamatorias y liberación de mediadores de la inflamación. Consiguientemente, el tratamiento con agentes antiinflamatorios, especialmente corticoides inhalados y antileucotrienos, constituye un pilar fundamental.12
En este sentido, el instaurar y modificar el tratamiento antiinflamatorio se basa habitualmente en la frecuencia de síntomas y gravedad de las crisis comunicadas por el niño o los padres.
Sin embargo, la relación entre el grado de inflamación bronquial y la frecuencia de síntomas clínicos, grado de control o gravedad del asma, es en muchos casos débil o ausente.13-15 De igual modo, las pruebas de función pulmonar se correlacionan muy débilmente con el grado de inflamación de la vía aérea.15,16 Esta falta de correlación implica que las decisiones terapéuticas, en ocasiones, puedan ser inapropiadas.
Es por ello, que los primeros artículos científicos que relacionaron la concentración de la fracción exhalada de NO (FeNO) con grado de inflamación eosinofílica, generaron grandes expectativas para el FeNO como marcador de inflamación en el manejo del asma.17-19
La medición del FeNO es un método no invasivo, fácilmente reproducible, que proporciona información valiosa del estado del niño asmático, lo cual le confiere el valor de ser una herramienta útil para monitorizar el tratamiento.

SISTEMAS DE MEDIDA
Entre los sistemas de medida, tradicionalmente se ha empleado el método de quimioluminiscencia. 20 Se trata de dispositivos costosos, estáticos, que precisan mantenimiento y calibración periódicos. La medición puede realizarse online (a tiempo real) u off-line (el aire se almacena y se cuantifica con posterioridad). Son equipamientos de alta fiabilidad, pero que por su complejidad quedan restringidos a laboratorios de fisiología respiratoria o a fines de investigación.
También disponemos de un medidor portátil, que utiliza un método electroquímico, con la ventaja de ser de manejo sencillo y no requerir calibración. Además, sigue las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense del Tórax (American Thoracic Society, ATS) y de la Sociedad Respiratoria Europea (European Respiratory Society, ERS), ha demostrado excelente concordancia con el método de quimioluminiscencia, presenta buena repetibilidad y puede ser realizado por la mayoría de niños colaboradores (>4-5 años).19,21,22
El niño debe vaciar completamente sus pulmones, luego debe inspirar profundamente a través de un filtro desechable que se incorpora en cada medición, para eliminar el NO del aire ambiental. A continuación se realiza una espiración a flujo constante, que debe ser de 50 ml/seg. Para ello, el niño debe mantener una animación dentro del límite superior e inferior durante toda la espiración que debe durar unos 10 segundos. Finalmente, una vez realizada la prueba, aparecen en la pantalla los valores de FeNO expresados en partes por billón (ppb).

VALORES DE REFERENCIA Y FACTORES MODIFICADORES
Los valores de referencia presentan un amplio intervalo de variabilidad. En la Tabla 1 se recogen los factores no relacionados con la inflamación eosinofílica que lo pueden influenciar.

Tabla 1. Factores no inflamatorios que influencian el FeNO

El primero de ellos es la tasa de flujo espiratorio, 23,24 de modo que su concentración se relaciona inversamente con el flujo. Para evitar este factor confusorio, las ATS/ERS establecen una tasa de flujo de 50 ml/seg como patrón de medición. 22 Otro factor es la concentración de NO en el aire ambiental,23 por lo que se recomienda la inhalación de aire con una concentración de NO inferior a 5 ppb.22
Además sus valores varían con la edad; son más elevados en adultos que en niños y, en éstos, tanto más cuanto mayor sea su edad. Se ha sugerido que el crecimiento y el consiguiente aumento de la superficie de la vía aérea podría ser el responsable.25-27
La etnia también influye; así, la etnia china tiene valores más elevados que la caucásica, por variaciones en la secuencia del gen que codifica la iNOS.28
El ejercicio físico29,30 o la espiración forzada31,32 pueden producir una reducción transitoria del FeNO, de ahí la relevancia de la cronología de las pruebas funcionales, siendo importante realizar su determinación antes de cualquier otra técnica, como la espirometría.
La obstrucción de la vía aérea,31,33 lo mismo que el alcohol o el tabaco,34,35 reduce el FeNO. Por el contrario, alimentos ricos en nitratos aumentan sus valores, por lo que conviene evitarlos antes de su medición.36
Teniendo en cuenta estos factores se acepta que el intervalo de referencia de FeNO es el que se recoge en la Tabla 2.

Tabla 2. Valores de referencia de FeNO (partes por billón)

Entre los factores inflamatorios que pueden aumentar el FeNO, destacan las infecciones del tracto respiratorio superior.37-41 Durante la infección viral se produce un aumento de expresión de la iNOS, demostrado para el virus influenza A, virus sincicial respiratorio y rinovirus, por lo cual las recomendaciones de la ATS/ERS recomiendan posponer su medición hasta haber desaparecido por completo la infección.22
Otro factor que aumenta el FeNO es el estado atópico. Los niveles de FeNO en sujetos atópicos son más elevados que en no atópicos, con independencia de los síntomas asmáticos.42-45 Otros estudios muestran que el FeNO se correlaciona con la concentración de IgE total, IgE específica y el grado de positividad de la prueba de dermopunción (prick test), tanto en alérgicos con asma como en alérgicos no asmáticos.42,43,46-48 En cualquier caso, las concentraciones de FeNO en los sujetos atópicos son más altas que en los asmáticos no atópicos y la atopia es un cofactor importante en la variación de sus valores, tanto en asmáticos como en no asmáticos43,46,49,50
No obstante, además del asma, atopia e infecciones respiratorias, los valores de FeNO pueden verse modificados en enfermedades respiratorias y extrarrespiratorias (Tabla 3).

Tabla 3. FeNO en distintas enfermedades

Es destacable que la fibrosis quística (FQ) presente valores bajos de FeNO, en parte porque su inflamación no es eosinofílica, sino neutrofílica, existiendo además una expresión disminuida de iNOS51-53 y un aumento de actividad de la enzima arginasa, que disminuye la cantidad de sustrato para la formación de NO.54,55
La discinesia ciliar primaria presenta igualmente expresión disminuida de iNOS,56-59 pero el hecho más llamativo de esta entidad es que los valores de NO nasal (nNO) son extremadamente bajos, lo cual hace que su determinación pueda ser una herramienta de pesquisa previa a la biopsia bronquial.

APLICACIONES DEL FeNO EN EL ASMA PEDIÁTRICO
En este sentido, está bien establecido que:

- El FeNO se correlaciona con el grado de inflamación eosinofílica de la vía aérea. Así lo exponen trabajos que lo correlacionan con el recuento de eosinófilos en esputo, en lavado broncoalveolar o con el grado de infiltración eosinofílica de la pared bronquial.60-66
- Determinados fármacos, como corticoides inhalados y, en menor medida, antileucotrienos, disminuyen la inflamación eosinofílica y también los valores de FeNO.67-72

La posible gama de aplicaciones del FeNO se recoge en la Tabla 4.

1. Diagnóstico de asma: su sensibilidad varía en 47-86% y la especificidad en 92-93%;45,73-75 concretamente, Kostikas y cols., tomando como valor límite 19 ppb, obtuvieron una sensibilidad del 67% y una especificidad del 85%.76 Mientras que para Narang y cols., tomando como límite valores >25 ppb, el valor predictivo negativo para el diagnóstico de asma fue del 80% y el positivo del 100%.59
2. Predicción de la respuesta al tratamiento antiinflamatorio: el FeNO es un predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio más fiable que otros métodos de evaluación como la espirometría, la prueba de broncodilatación o la medida de hiperreactividad bronquial.77,78 Así, pacientes con valores más altos de FeNO tienen más probabilidades de respuesta al tratamiento esteroideo. Es más, algunos estudios señalan que niños con valores más elevados de FeNO son más proclives a responder a esteroides inhalados que a antileucotrienos.79,80 Rabinovitch y cols.81 se propusieron determinar qué marcadores permitirían identificar una buena respuesta a montelukast. Estudiaron 27 niños asmáticos tratados con montelukast durante 10 semanas. Encontraron que aquellos con una alta relación leucotrieno E4 en orina/ FeNO mostraban una mejor respuesta al tratamiento; dicho de otro modo, aquellos con valores más elevados de leucotrieno E4 en orina o más bajos de FeNO serían mejores respondedores al montelukast.
3. Predicción de las exacerbaciones de asma: se sabe que los valores de FeNO comienzan a elevarse antes de las exacerbaciones y se mantienen elevados durante ellas.82,83 Sin embargo, la evidencia es bastante limitada acerca del papel predictor de las exacerbaciones asmáticas. En este sentido, Fritsch y cols.84 le otorgan una sensibilidad del 80% y una especificidad del 60%.
4. Predicción de las recaídas tras la remisión clínica y supresión del tratamiento antiinflamatorio: los niveles de FeNO medidos en niños en remisión clínica y un mes después de la supresión del tratamiento antiinflamatorio pueden predecir la aparición de una recaída en los próximos meses. Pjinenburg y cols.83 postulan que el valor límite de 49 ppb tiene un valor predictivo positivo del 92% de recaída en los próximos 6 meses.
5. Ajuste de la dosis de corticosteroides: Pjinenburg y cols.85 demostraron que cuando las decisiones terapéuticas se basan en la combinación de frecuencia e intensidad de síntomas y valores de FeNO, los resultados terapéuticos son mejores que cuando las decisiones se toman sólo en función de los síntomas. Este dato también fue corroborado por Smith y cols.86

Tabla 4. Aplicaciones del FeNO

Existen varias cuestiones que merecen análisis y consideración. La primera de ellas es que se necesitan ulteriores investigaciones para evaluar el FeNO como guía para modificar los esteroides inhalados; en este sentido, sería de utilidad contar con dos valores límite para definir tres posibles elecciones terapéuticas: aumento, disminución o mantenimiento de la dosis. Ahora bien, dada la variabilidad de sus valores de unos asmáticos a otros, lo verdaderamente útil sería poder contar con puntos de corte individuales basados en los valores propios de cada paciente. En este sentido, la monitorización domiciliaria del FeNO podría ser una alternativa futura que permitiera conocer los valores propios de cada paciente para permitir tomar decisiones terapéuticas con mejores resultados.

ALGORITMO DE INTERPRETACIÓN
Pjinenburg y cols.83 han desarrollado un algoritmo para la interpretación de los resultados del FeNO (Tabla 5). Algunas consideraciones en relación con este algoritmo son las siguientes:

- Valores bajos de FeNO (< 5 ppb): debería excluirse la discinesia ciliar primaria y la FQ.
- Valores normales de FeNO (5-25 ppb): implican ausencia de inflamación eosinofílica. En los niños no tratados con corticoides inhalados deben considerarse otras patologías diferentes del asma atópica. En niños tratados con esteroides inhalados, si están sintomáticos, debería revisarse el diagnóstico y descartar otras patologías.
Por el contrario, si está asintomático, implica buena adherencia al tratamiento y debería intentarse reducir, e incluso suspender, el tratamiento antiinflamatorio.
- Valores intermedios o moderadamente elevados de FeNO (25-35 ppb): si no se está recibiendo tratamiento antiinflamatorio, puede indicar la necesidad de instaurarlo, sobre todo si el niño está sintomático. Frecuentemente, indica la existencia de infección viral concomitante o aumento de la exposición alergénica.
Si está recibiendo esteroides inhalados y tiene síntomas, aparte de los supuestos anteriores, debe considerarse que no realice adecuadamente el tratamiento, o que la dosis sea insuficiente.
- Valores elevados de FeNO (> 35 ppb): si existen síntomas, indican inflamación no controlada. Si no está recibiendo esteroides inhalados, el diagnóstico de asma es muy probable y la respuesta a ellos probablemente sea buena, tanto mejor cuanto mayor sea la elevación. En niños ya tratados con esteroides debe considerarse que el tratamiento sea ineficaz, por error de la técnica inhalatoria, incumplimiento terapéutico o infradosificación. En niños sintomáticos pueden indicar la posibilidad de recaída, exacerbación inminente o resistencia al tratamiento esteroideo.
Si está asintomático no debería modificarse el tratamiento, ya que intentar bajar la dosis antiinflamatoria, probablemente implicaría gran riesgo de recaída.

Tabla 5. Algoritmo de interpretación del FeNO

CONCLUSIONES

• Como inflamómetro, el FeNO proporciona una valiosa información acerca de la naturaleza de la inflamación subyacente, que complementa a la información clínica y a las pruebas de función pulmonar.
• La determinación del FeNO es un método sencillo, no invasivo y de resultado inmediato.
• La determinación de FeNO en asmáticos refleja valores más elevados que en población no asmática y se correlaciona con otros marcadores de inflamación y con el grado de actividad de la enfermedad.
• El FeNO es útil para ayudar al diagnóstico de asma y para distinguir qué pacientes se pueden beneficiar más del tratamiento antiinflamatorio.
• El FeNO disminuye tras el tratamiento con antiinflamatorios, por lo que su registro nos faculta para emplear más eficientemente dicho tratamiento.
• El FeNO es útil para predecir las excerbaciones y efectuar la reducción o la supresión de la terapia antiinflamatoria.
• El registro seriado del FeNO es un complemento a la valoración clínica y a la espirometría, que nos permite evaluar la respuesta al tratamiento con corticoides inhalados o antileucotrienos, al par que ayuda a predecir exacerbaciones y permite detectar incumplimiento terapéutico.
• El FeNO es un marcador de inflamación eosinofílica de la vía aérea que tiene el potencial de servir como indicador de la adecuada terapia antiinflamatoria y de racionalizar y mejorar su ajuste en niños asmáticos.

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