SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.108 issue6Erythroderma secondary to latex-producing plants (Synadenium grantii)Chagas' disease as a cause of cerebral mass in a patient with lymphoblastic leukemia in remission author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

  • Have no cited articlesCited by SciELO

Related links

  • Have no similar articlesSimilars in SciELO

Share


Archivos argentinos de pediatría

Print version ISSN 0325-0075

Arch. argent. pediatr. vol.108 no.6 Buenos Aires Nov./Dec. 2010

 

PRESENTACIÓN DE CASOS CLÍNICOS

Anemia hemolítica causada por hemoglobina Evans en una familia argentina

Hemolytic anemia due to hemoglobin Evans in an Argentinean family

Bioq. María I. Zanottoa, Bioq. Karina Calvoc, Dr. Gabriel Schvartzmanb, Dra. Alejandra Deanab, Dra. Nélida Noguerac, Dra. Irma Bragósc y Dra. Ángela Milanic

a. Laboratorio de Hematología.
b. Hematología Infantil. Policlínica Bancaria.
c. Cátedra de Hematología, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de Rosario.

Correspondencia: Bioq. María I. Zanotto: mzanotto@intramed.net
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 26-4-10
Aceptado: 10-8-10

RESUMEN
Las hemoglobinas inestables son variantes estructurales de la molécula de hemoglobina originadas, en su mayoría, por sustituciones puntuales de aminoácidos en alguna de las cadenas de globina. Estos cambios afectan la estabilidad de la molécula, causan pérdida de la solubilidad y precipitación dentro del eritrocito, lo cual provoca su destrucción acelerada. Desde el punto de vista clínico, las hemoglobinas inestables pueden presentar anemia hemolítica crónica de gravedad variable. La hemoglobina Evans es una hemoglobina inestable causada por la sustitución de valina por metionina en la posición 62 de la cadena de alfa globina. Hemos identificado esta variante en una niña con crisis hemolítica aguda asociada a faringitis y en dos miembros de su grupo familiar. Éste es el tercer caso de anemia hemolítica congénita causada por hemoglobina Evans comunicado en la bibliografía mundial.

Palabras clave: Hemoglobina inestable; Hemoglobina Evans; gen de α2-globina.

SUMMARY
Unstable hemoglobins are structural variants of the hemoglobin molecule, mostly originated by single amino-acid replacement in some globin chains. These changes affect molecule stability, leading to loss of solubility, precipitation, and cellular lysis. Patients carrying these unstable hemoglobins may present mild to severe chronic hemolytic anemia.
Hemoglobin Evans is an unstable variant originated by replacement of valine with methionine at position 62 of the α-globin chain. We have identified this variant in a girl with an acute hemolytic crisis associated to pharyngitis, as well as in two of her family members. This is the third case of hemolytic anemia due to hemoglobin Evans reported in the literature.

Key words: Unstable hemoglobin; Hemoglobin Evans; α2-globin gene.

INTRODUCCIÓN
Hasta la actualidad se han descripto más de 1000 variantes estructurales de hemoglobina. Entre ellas, más de una centena son consideradas inestables.1

Las hemoglobinas inestables obedecen, en su mayoría, a la sustitución de un único aminoácido en una de las cadenas de globina. Pero también pueden ser causadas por inserciones o deleciones de aminoácidos, o debido al acortamiento o prolongación de las cadenas de globina.2,3 Estos cambios producen una alteración en la solubilidad de la hemoglobina y su precipitación dentro del eritrocito, con formación de cuerpos de inclusión, los llamados cuerpos de Heinz, que son complejos de hemoglobina desnaturalizada.
La inestabilidad de la molécula de hemoglobina puede ser debida a: 1) sustituciones de aminoácidos en el bolsillo del grupo hemo, que debilitan la unión del hemo a la cadena de globina y facilitan el acceso de agua a un ambiente normalmente hidrofóbico; 2) sustituciones de aminoácidos que alteran la estructura secundaria de las cadenas de globina; 3) sustitución de un aminoácido no polar por otro aminoácido polar en el interior de la molécula, que afecta la estructura terciaria; 4) alteraciones en la unión de las subunidades a/b, que afectan la estructura cuaternaria.2,3
Las hemoglobinas inestables se manifiestan como dos fenotipos posibles, según el grado de inestabilidad de la hemoglobina variante: a) una cadena de globina muy inestable que es degradada o precipita prematuramente en los progenitores eritroides, dando lugar a un fenotipo talasémico; b) una cadena de globina inestable que permite la formación de un tetrámero de hemoglobina, que precipita dentro del eritrocito en sangre periférica, dando lugar a un fenotipo de anemia hemolítica crónica.2,4
Las hemoglobinas inestables han sido descriptas en diferentes grupos étnicos de distintas partes del mundo, lo que sugiere la ocurrencia de mutaciones independientes. La herencia es autosómica dominante, aunque se han descripto casos de mutaciones espontáneas.2

CASO CLÍNICO
Niña de 10 años de edad, derivada a nuestra institución por un cuadro caracterizado por pérdida de apetito, dolor abdominal, fiebre, vómitos y anemia grave. Segunda hija de un matrimonio no consanguíneo con madre de ascendencia española, nacida en Paraguay, y padre de ascendencia polaca. La paciente no presentaba antecedentes perinatales significativos; pero refería historia de anemia hemolítica desde la infancia, de etiología desconocida, suplementada con acido fólico y sin requerimiento transfusional.
Los antecedentes familiares revelaron en la madre una historia de anemia hemolítica moderada desde la infancia, con estudios de patología eritrocitaria negativos, que se había asumido como deficiencia de pirimidina 5'-nucleotidasa; nunca requirió transfusiones. La hermana de 17 años, con similar historia de anemia hemolítica de etiología desconocida desde su infancia, requirió internación en otra institución, casi simultáneamente con la probando, por presentar un cuadro similar y recibió soporte transfusional. Ambas recibían suplemento de ácido fólico. El padre no presentaba antecedentes relevantes.
La niña refería astenia y adinamia. El examen físico reveló palidez generalizada, ictericia, hipertermia, taquicardia (sin descompensación hemodinámica), fauces congestivas, adenopatías cervicales y submaxilares móviles e indoloras y esplenomegalia.
El laboratorio al ingreso mostró una concentración de hemoglobina de 5,4 g/dl, hematócrito 16,6%, volumen corpuscular medio 91,4 fl, reticulocitos 30,9%, lactato deshidrogenasa 1524 UI/l, bilirrubina total 1,7 mg/dl, bilirrubina directa 0,5 mg/dl. La morfología eritrocitaria demostró anisocitosis, esquistocitos, esferocitos, policromatofilia marcada, eritroblastos circulantes y punteado basófilo prominente. Los valores de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina séricas estuvieron dentro de los límites normales. Las pruebas de Coombs, directa e indirecta, y la serología para hepatitis A, B y C y para VIH arrojaron resultados negativos. La ecografía abdominal demostró la presencia de barro biliar y una longitud esplénica de 11,2 cm.
Con el diagnóstico de crisis hemolítica exacerbada por faringitis se inició terapia antibiótica y soporte transfusional.
Se efectuó el estudio de patología eritrocitaria a los padres. La electroforesis de hemoglobina a pH alcalino no evidenció bandas anómalas en ninguno; aunque se pudo observar un arrastre de la banda de hemoglobina A en la madre (Figura 1). La tinción supravital para la detección de cuerpos de Heinz resultó negativa. La prueba de termoestabilidad fue positiva en la madre (Tabla 1).


Figura 1. Electroforesis de Hb a pH alcalino

Tabla 1. Resultados de laboratorio

Se efectúo la secuenciación de los genes de globina en la madre. El gen b-globina resultó normal, mientras que el gen a2-globina presentó una mutación GTG → ATG en el codón 62, causando una sustitución de valina (Val) por metionina (Met) en la posición a 62, que se corresponde con la hemoglobina Evans [a 62 (E11) Val → Met] (Figura 2).

Figura 2. Secuenciación del gen a2-globina

El estudio de patología eritrocitaria y la secuenciación de los genes de globina en ambas hijas, efectuados seis meses después de la transfusión de glóbulos rojos, presentaron las mismas alteraciones halladas en la madre (Figura 1).

DISCUSIÓN
La hemoglobina Evans [a 62 (E11) Val → Met] fue descripta por primera vez por J. B. Wilson y cols. en 1989 en una familia caucásica, como una mutación de novo que causaba anemia hemolítica crónica, exacerbada por estrés, especialmente infecciones. 5 Recién en 2007, Steiner y cols. comunicaron el segundo caso, en una familia de ascendencia española con sintomatología más grave, crisis aplásica inducida por infección por parvovirus B19.6 Nuestra comunicación constituye el tercer informe en la bibliografía mundial sobre anemia hemolítica crónica causada por hemoglobina Evans.
La valina en la posición 62 de la cadena de a-globina (posición 11 de la hélice E) es un residuo invariable que resulta crucial en el acceso al bolsillo del hemo. Su sustitución por un residuo de metionina, de mayor tamaño, distorsiona rearreglos internos del bolsillo del hemo y debilita la unión de dicho grupo prostético a la cadena de a-globina, causando inestabilidad en el tetrámero de hemoglobina.4,5 Este proceso crónico puede ser exacerbado por la pirexia que acompaña a los procesos infecciosos, factor fundamental en la iniciación de la crisis hemolítica, así como por fármacos oxidantes.7
La hemoglobina Evans, en su descripción original, no pudo ser detectada por métodos electroforéticos ni cromatográficos. En este caso, la electroforesis a pH alcalino no evidenció bandas anómalas, pero permitió observar un arrastre de la banda de hemoglobina A en los tres miembros afectados, que se interpretó como productos de degradación de la hemoglobina.
El hallazgo de cuerpos de Heinz, si bien es característico en estos pacientes, resulta difícil en aquellos no esplenectomizados, ya que el bazo tiende a eliminarlos por el proceso de pitting. La disminución de la solubilidad de las hemoglobinas inestables es bien detectada por las pruebas de termoestabilidad o la prueba de isopropanol (Carrel y Kay). El diagnóstico definitivo se obtiene con la secuenciación de los genes de a y b-globina para identificar el defecto genético. En este caso, no fue posible determinar si se trató de una mutación de novo en la madre, debido a la pérdida de contacto con su familia de origen.
El tratamiento es de soporte; se debe combatir la infección que ocasiona hipertermia, incluir el aporte de ácido fólico y evitar el uso de fármacos oxidantes. Los casos más graves requieren soporte transfusional y, eventualmente, esplenectomía.6,8
El diagnóstico de una hemoglobina inestable debe ser considerado en todo paciente con signos y síntomas de anemia hemolítica crónica no esferocítica, en especial, en aquellos casos exacerbados por estrés.6,8

Agradecimientos
Al Prof. Abdullah Kutlar (Department of Cell and Molecular Biology, Medical College of Georgia, Augusta), por sus valiosas reflexiones sobre este caso.

BIBLIOGRAFÍA

1. Patrinos GP, Giardine B, Riemer C, Miller W, et al. Improvements in the HbVar database of human hemoglobin variants and thalassemia mutations for population and sequence variation studies. Nucl Acids Res 2004;32 Database issue: D537-541. [Acceso: 29-3-2010]. Disponible en: http://globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html.         [ Links ]

2. Bain B. Haemoglobinopathy diagnosis, 2nd ed. Massachusetts: Blackwell Publishing. 2006: Págs. 215-217.         [ Links ]

3. Eandi Eberle S, Noguera N, Calvo K, Ojeda M et al. Anemia hemolítica grave causada por Hb Hammersmith. Arch Argent Pediatr 2009;107(4):347-352.         [ Links ]

4. Wajcman H, Traeger-Synodinos J, Papassotiriou I, Giordano P, et al. Unstable and thalassemic achain hemoglobin variants: a cause of Hb H disease and thalassemia intermedia. Hemoglobin 2008;32(4):327-349.         [ Links ]

5. Wilson JB, Webber BB, Kutlar A, Reese AL, et al. Hb Evans or alpha 262(E11)Val → Met beta 2; an unstable hemoglobin causing a mild hemolytic anemia. Hemoglobin 1989; 13:557.

6. Steiner LA, Van Hoff J, Kutlar F, Gallagher PG. Aplastic crisis revealing the diagnosis of Hb Evans [alpha62(E11) Val → Met, GTG → ATG (alpha2)] in a Hispanic kindred: case report and review. Hemoglobin 2007;31(4):409-16.

7. Winterbourn CC, Williamson D, Vissers MC, Carrell RW. Unstable haemoglobin haemolytic crises: contributions of pyrexia and neutrophil oxidants. Br J Haematol 1981;49 (1):111-6.         [ Links ]

8. Benz E Jr. Hemoglobin variants associated with hemolytic anemia, altered oxygen affinity, and methemoglobinemia. En: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P, Eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 4th ed. Filadelfia: Elsevier; 2005: Págs. 645-691.         [ Links ]

Creative Commons License All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License