ACTUALIZACIÓN

Factores nutricionales en la retinopatía del prematuro

Nutritional factors on retinopathy of prematurity

Dra. Patricia Mena Nannig^a y Dra. Marcela Díaz Carnot^b

a. Profesora Asociada Adjunta, Departamento de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile. Servicio de Recién Nacidos. CA Dr. Sótero del Río.
b. Servicio de Recién Nacidos. CA Dr. Sótero del Río. Santiago, Chile.

Correspondencia: Dra. Patricia Mena Nannig: pmenanani@gmail.com

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 14-6-10
Aceptado: 7-10-10

RESUMEN

La retinopatía del prematuro es una de las complicaciones de la prematurez, numerosos factores influyen en la prevalencia y la gravedad de este cuadro. Se revisan aspectos nutricionales y de crecimiento que se han asociado a mayor o menor incidencia y gravedad de la retinopatía. Esta información puede permitir una mejor predicción del riesgo de retinopatía y un manejo clínico que contribuya a minimizar el daño visual.

Palabras clave: Retinopatía; Prematuro; IGF-1; DHA; Vitamina E; Inositol; Leche materna.

SUMMARY

Retinopathy of prematurity is a complication affecting very low birth weight infants; it is produced by numerous factors. We review nutritional and growth aspects associated with larger or lesser incidence and severity of retinopathy. This information would allow a better prediction of risk and, a clinical management to minimize visual damage.

Key words: Retinopathy; Preterm; IGF-1; DHA; Vitamin E; Inositol; Breast milk.

INTRODUCCIÓN

La retinopatía del prematuro (RDP) es una alteración del desarrollo vascular de la retina, asociada al uso de oxígeno con concentraciones arteriales inadecuadamente altas.¹ Es una de las principales causas de ceguera en la infancia. La incidencia es variable, mayor a menor peso y edad gestacional al nacer. Se ha observado menor incidencia y gravedad en los últimos años en países desarrollados, cifras de alrededor de 25% para menores de 1500 g o de 32 semanas se describen en Chile, Argentina y Brasil. ^2-5 En países en vías de desarrollo se describe una mayor RDP en niños con mayor peso y edad gestacional que en países desarrollados.⁶ Además de la oxigenoterapia y la prematurez, se han descrito factores nutricionales y de crecimiento cuyo manejo puede contribuir a prevenir el desarrollo y las complicaciones, por lo que se realiza una revisión sobre estos aspectos.

DESARROLLO VASCULAR DE LA RETINA

Un primer proceso de vasculogénesis se desarrolla a partir de las 12 semanas, con la extensión desde la arteria hialoidea de las células precursoras vasculares hacia la periferia de la retina, con células mesenquimáticas que forman cordones que a las 20 semanas aparecen como vasos capilares con glóbulos rojos. Células precursoras de astrocitos también migran desde el nervio óptico a la periferia de la retina entre las 12 y 26 semanas de edad gestacional.⁷
El segundo mecanismo es la angiogénesis que se inicia a las 17-18 semanas y genera los vasos perifoveales, los periféricos, el plexo profundo, el sistema capilar y los vasos radiales peripapilares. Al formarse los nuevos vasos, se degrada la matriz extracelular de los vasos previamente formados. La angiogénesis es estimulada por la relativa hipoxia fisiológica de la retina a través de un factor vasoactivo local: el factor inducible por hipoxia 1 alfa. Cuando existe suficiente oxígeno para el metabolismo normal de la retina, la proliferación vascular disminuye, ya que el factor inducible por hipoxia 1 alfa es oxidado rápidamente por hidrolasas. Este factor activa numerosos genes, entre otros, el del factor de crecimiento del endotelio vascular y de la eritropoyetina.⁸

PATOGENIA DE LA RETINOPATÍA DEL PREMATURO

Con el nacimiento prematuro, la hiperoxia del ambiente extrauterino y la pérdida de factores derivados de la madre alteran la angiogénesis, que se presenta en dos fases: una vaso-obliterante y otra vaso-proliferativa. En la vaso-obliterante, la hiperoxia relativa produce detención del crecimiento de los vasos, constricción y retracción de éstos.
En la vaso-proliferativa, o fase 2, zonas de la retina insuficientemente irrigadas estimulan la proliferación de vasos después de las 32 semanas; y, en la conjunción de retina vascularizada y avascularizada se produce un crecimiento aberrante de vasos. Estos pueden regresar o avanzar con posibilidad de desprender la retina.⁹
Múltiples factores, no totalmente aclarados, influyen en esta evolución. Recientemente se han destacado los factores genéticos.¹⁰

El factor de crecimiento vascular endotelial (sigla en inglés: VEGF) es el principal regulador de la angiogénesis en la retina. Durante la angiogénesis, aumenta por estímulo del factor inducible por hipoxia, respondiendo a la concentración de oxígeno; con hiperoxia, disminuye la señal angiogénica y permite la retracción de los vasos sanguíneos por apoptosis de las células endoteliales. La administración exógena de VEGF impediría la fase de obliteración en RDP.⁸
La inhibición del VEGF con anticuerpos monoclonales, hiperoxia, trombospondina1, y factor de crecimiento derivado de plaquetas se ha usado para disminuir la angiogénesis en la fase 2. También las beta-integrinas y alfa-defensinas pueden tener un rol inhibitorio. La terapia génica con un anti-VEGF se ha probado sólo experimentalmente.⁸
Mantener niveles de oxemia limitados con saturación menor de 93% durante el período de obliteración disminuye la incidencia de retinopatía.^11-13 Amplias fluctuaciones en las concentraciones de oxígeno sanguíneo aumentan la gravedad de la RDP.¹⁴ En la segunda fase de proliferación, un aporte mayor de oxígeno, con saturaciones mayores de 95%, puede reducir el riesgo de retinopatía complicada, pero aumenta el riesgo de cuadros respiratorios.¹⁵

FACTORES NUTRICIONALES Y NUTRIENTES ASOCIADOS A RIESGO Y GRAVEDAD DE LA RETINOPATÍA DEL PREMATURO

Los diversos factores y nutrientes que se han asociado al riesgo de retinopatía, están también íntimamente relacionados. (Tabla 1)

TABLA 1. Aspectos nutricionales y metabólicos en la retinopatía del prematuro

Factor de crecimiento insulino-símil de tipo 1 (sigla en inglés: IGF-1): Es parte de una familia de polipéptidos implicados en el crecimiento fetal y neonatal. La insulina, la hormona de crecimiento y factores nutricionales estimulan su liberación y actividad, la que es regulada a nivel de tejidos e intracelularmente por proteínas transportadoras. ^16,17 El nacimiento prematuro produce disminución del traspaso transplacentario de IGF-1. La reducción de IGF-1 suprime la vía de activación de VEFG mediada por proteinquinasa activada por mitógenos y otras proteinquinasas, lo que se requiere para la sobrevida y proliferación de la célula endotelial.^9,18 Menores niveles de IGF-1 en la fase aguda aumentan el riesgo de avascularización de la retina al no expresarse la facilitación de la acción de VEGF.¹⁹
Pacientes con retinopatía más grave tienen menores concentraciones de IGF-1.²⁰ La producción de niveles adecuados de IGF-1 en el prematuro podría prevenir el desarrollo de la retinopatía.²¹ El uso precoz de aminoácidos en la nutrición parenteral y el uso de insulina frente a la hiperglucemia, favorecen la expresión de IGF-1.²²
Concentraciones séricas de IGF-1 menores de 30 ng/ml y el incremento de peso en el primer mes postnatal permiten predecir el riesgo de RDP con un 90-100% de sensibilidad, aunque con una baja especificidad.^23,24 Villegas-Becerril presenta una fórmula basada en los niveles séricos de IGF- 1 y VEGF para evaluar el riesgo de RDP.²⁵ Estas determinaciones permitirían reducir el número de evaluaciones de fondo de ojo y aplicar medidas preventivas o reductoras al grupo de alto riesgo, como aporte de altas dosis de vitamina E, analizado más adelante.
El suplemento de IGF-1 a nivel experimental, con dieta hipocalórica produce mayor aumento de peso por mejor utilización y menor catabolismo proteico.²⁶ Su aporte enteral a prematuros sólo ha documentado modificación significativa de la permeabilidad intestinal, en un estudio para evaluar antropometría.²⁷

Incremento de peso postnatal: La evolución nutricional postnatal depende del manejo clínico, aporte de nutrientes parenteral y enteral, patología postnatal y complicaciones. El crecimiento es menor a menor edad gestacional y peso, y a mayor morbilidad.^28,29
El incremento de peso en las primeras 6 semanas se ha sugerido para identificar riesgo de presentar RDP. Este seguimiento (Winrop), anticipa riesgo de retinopatía en varias semanas, al clasificar a los prematuros en pacientes: sin riesgo, de bajo riesgo y de alto riesgo; con una sensibilidad de un 100% y una especificidad que oscila en 35-54%.^30,31 El análisis de peso permite predecir, a las 3 1/2 semanas de vida, riesgo de RDP que requerirá tratamiento alrededor de 9 semanas después.^23,30-32 Un mal incremento de peso, con bajos niveles de IGF-1 es un mayor riesgo de retinopatía.

Ser pequeño para edad gestacional: La RDP muestra mayor incidencia y gravedad en los pequeños para edad gestacional (PEG) entre las 26 y 32 semanas.³³ Aun si este grupo tiene un buen crecimiento postnatal, la incidencia es mayor que en los adecuados para edad gestacional (AEG).³⁴ Si la población comparada es seleccionada por peso de nacimiento no se observa mayor riesgo en los pequeños para edad gestacional.³⁵ Los prematuros menores de 30 semanas PEG tienen mayor morbilidad que los de peso adecuado de igual edad gestacional, están más graves y tienen mayores requerimientos de oxígeno.^36,37
La restricción del crecimiento intrauterino de los PEG está determinada por la hipoxia, la restricción de nutrientes y cambios endocrinológicos, con bajos niveles de IGF-1.³² También se ha documentado en ellos un menor diámetro del nervio óptico y menor área neuronal rim, que representa la masa axonal en la cabeza del nervio óptico y se correlaciona con el recuento histológico de nervios retinianos. Estas disminuciones son más marcadas a menor peso para la edad gestacional y a menor crecimiento postnatal precoz.³⁸

Eritropoyetina: La eritropoyetina es parte del desarrollo normal del ojo, con niveles 6 veces más altos en el vítreo que en el plasma, diferencia menor a mayor edad gestacional. Es regulada por el factor inducible por hipoxia y se deprime en condiciones de hiperoxia.
En la fase proliferativa de la RDP, la administración exógena puede ser perjudicial.⁸
El uso de eritropoyetina recombinante humana para la anemia del prematuro mostró un aumento del riesgo y de la gravedad de la retinipatía. ³⁹ Experimentalmente, el papel de la eritropoyetina depende de la fase de la retinopatía: es protector en la fase uno, pero exacerba la neovascularización en la fase proliferativa.⁴⁰ Clínicamente, existen datos de mayor riesgo con el uso precoz y otros de mayor gravedad con el empleo tardío.³⁹
Las concentraciones de eritropoyetina y de el VEGF en el vítreo son mayores en la retinopatía más grave.⁴¹ La concentración de eritropoyetina es 20 veces mayor que en suero, por lo que esta eritropoyetina se produciría en la misma retina. Como fuera de la disminución de las transfusiones, no se observaron beneficios clínicos, el empleo de eritropoyetina se ha reducido significativamente. ⁴² El potencial uso de eritropoyetina como neuroprotector durante la fase vaso-obliterativa no tendría un rol adverso en la retina.⁸

Vitamina E: Se trata de un gran antioxidante con un importante papel en la activación de ciertas enzimas, en el tráfico intracelular de moléculas y vesículas, y en la expresión génica para ciertas proteínas, pero su acción específica en la retinopatía no se ha aclarado.⁴³
Varios estudios en la década de 1980 sobre suplemento de vitamina E coinciden en que habría un efecto protector sobre la incidencia y la gravedad. ^44-47 Fue necesario usar dosis farmacológicas de vitamina E, con niveles séricos suprafisiológicos. Pero aumentó significativamente la incidencia de sepsis y de enterocolitis necrozante en los grupos tratados, ya que se afectan los mecanismos de defensa antiinfecciosa.⁴⁸ El metaanálisis publicado por Raju muestra un 52% de reducción de la retinopatía de grado 3 con enfermedad plus, sin claros efectos adversos, por lo que sugieren nuevos trabajos que incluyan, en especial, a los menores de 1000 g, que tienen mayor riesgo.⁴⁹
El riesgo de infección determinó que el suplemento de vitamina E se excluyera de las posibles medidas preventivas de la RDP, pero su uso en pacientes con retinopatía grave permitiría una mejor evolución, sin aumentar el riesgo de infección en prematuros que ya tienen mayor edad gestacional.⁵⁰

Inositol: Es un alcohol azúcar (hexahidroxiciclohexano) presente en la leche materna, en cantidades variables, en mayor concentración que en las fórmulas.⁵¹ En 1992, en un estudio de administración endovenosa en los primeros 7 días para disminuir la membrana hialina, se observa una espectacular reducción de la incidencia y la gravedad de la retinopatía.⁵² El inositol no fue incluido en la práctica clínica por la disponibilidad de surfactante. Posteriormente, fórmulas lácteas con cantidades 10 veces más altas de inositol, muestran disminución de la gravedad de la RDP.⁵³ Fórmulas con concentraciones menores no lo muestran.⁵⁴ El papel del inositol en el desarrollo de la retina se desconoce pero su efecto puede estar mediado por la formación de la fosfatidilinositol 3 quinasa, enzima intracelular de la cascada de fosforilación, activada por el factor de crecimiento vascular endotelial, de compleja participación en la RDP. No se ha comunicado que el inositol pueda prevenir la fase inicial de vasoconstricción o que pueda bloquear la estimulación de VEGF en la segunda fase de proliferación.⁵⁵

Ácido docosahexaenoico (sigla en inglés: DHA): Es un ácido graso de la serie omega-3, derivado del ácido alfa linolénico, con 22 carbonos y 6 dobles enlaces. Ejerce una acción fundamental en la fisiología de las membranas celulares, especialmente en la retina y el cerebro.⁵⁶ El DHA proveniente de la madre ha sido estudiado en un modelo en ratón de patología retiniana. En la fase obliterativa, una dieta experimental con un 2% de omega-3 protege el ámbito neuronal y vascular, con supresión de citoquinas y factor estimulador del factor de necrosis tumoral secretados por la microglia y los macrófagos.⁹ El aumento de las concentraciones de omega-3 en los tejidos disminuye el área avascular por estímulo de la vascularización, lo cual disminuye el estímulo hipóxico de neovascularización. Parte del efecto protector parece mediado por la disminución del factor de necrosis tumoral.⁵⁷ Otros factores que protegen de la vasoobliteración derivados de omega-3 son la neuroprotectina D1 y las resolvinas D1 y E1.⁸
Los omega-3 tienen el potencial de afectar los eicosanoides derivados del ácido araquidónico, que están implicados en la neovascularización anormal, la permeabilidad vascular y la inflamación. El ácido eicosapentaenoico deprime el VEGF a nivel de la transcripción nuclear. Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga actúan protegiendo la estructura vascular y neural de la retina del daño isquémico, de la luz, oxígeno, daño inflamatorio y de la edad.⁵⁸
Hasta el momento, el efecto del DHA sólo se ha demostrado en modelos in vitro y en patologías retinianas como la retinitis pigmentosa, pero el uso precoz, endovenoso, de mezclas de omega 3 puede ser promisorio.⁵⁹
Factores de inflamación perinatal que influyen en el desarrollo de la retinopatía pueden ser neutralizados por un apropiado equilibrio de omega- 6 y omega-3 en la nutrición parenteral.^60,61 En niños de menos de 29 semanas, la corioamnionitis prenatal y la reacción inflamatoria crónica aumentan posteriormente el riesgo de presentar RDP,⁶⁰ como también ciertos marcadores inflamatorios postnatales.⁶¹ Asimismo, la incidencia de sepsis precoz se ha asociado a mayor riesgo de RDP.⁶²
Las nuevas mezclas de lípidos parenterales, con DHA, ya aprobadas para su uso en pediatría, pueden tener algún efecto en la evolución de la retinopatía, por su efecto protector en las neuronas y astroglias, también existentes en la retina.⁵⁸ El DHA en las fórmulas infantiles para prematuros no mostró diferencias en la incidencia de retinopatía, pero se trató de prematuros sanos y no extremos, de manera que la incidencia observada fue muy baja.⁶³ Recientemente se han documentado mayores requerimientos de DHA para el prematuro extremo.⁶⁴ Está por demostrarse si existe un efecto sobre la RDP con esos mayores suplementos.

Lactancia: En el año 2001 se describió una incidencia de RDP en prematuros alimentados con leche materna de 41%, comparado con 63,5% en los alimentados con fórmula. La gravedad fue más intensa a mayor alimentación con fórmula, pero no fue significativa.⁶⁵ Con regresión logística, el tipo de alimentación fue un factor predictor independiente de retinopatía, con una razón de probabilidades de 0,46, con ajustes por peso, Apgar, raza y oxigenoterapia. Ningún niño con lactancia exclusiva requirió tratamiento para su retinopatía.⁶⁵
También se informa menor incidencia de desprendimiento de retina a mayor leche materna recibida en menores de 1000 g de peso al nacer.⁶⁶
En un análisis post-hoc, presentado en Baltimore el año 2009, en prematuros con suplemento de lactoferrina para reducir la infección, se halló que los niños con lactancia materna exclusiva presentan una incidencia de RDP de 3,5%, con enfermedad umbral del 1,3%, y con fórmula exclusiva de 15,8% con 12% de enfermedad umbral. La incidencia y la gravedad de la retinopatía se asociaron inversamente a la cantidad de leche materna recibida.⁶⁷
¿Cuáles son los mecanismos? Se ha documentado IGF-1 y VEGF en la leche materna, y en mayor concentración en la leche de madre de pretérmino que de término.⁶⁸ El aporte enteral de IGF-1 a prematuros ha modificado la permeabilidad intestinal.²⁷ El inositol y el DHA también se hallan en la leche materna. Probablemente éstos y otros factores biológicos de la leche materna se suman para conferir protección en la incidencia y gravedad de la RDP.⁶⁸

CONCLUSIONES

Las siguientes prácticas clínicas nutricionales deben considerarse para disminuir el riesgo de retinopatía del prematuro:
- Un aporte adeciado de proteínas y energía en forma precoz.
- El manejo pronto de la hiperglucemia con insulina.
- Maximizar el uso de leche materna.
- Usar fórmulas con suplemento adecuado de DHA y estar atento a la posibilidad de emplear lípidos parenterales con DHA.
- Realizar un riguroso seguimiento del prematuro de bajo peso para edad gestacional o con mal incremento en las primeras 6 semanas de vida.
- Considerar el uso de fórmulas con mayor concentración de inositol o agregarlo en la nutrición parenteral.
- Considerar la posibilidad de estudiar la administración suplementaria de vitamina E en casos con retinopatía en evolución.
Desde el punto de vista de manejo clínico general, mantener la saturación de oxígeno por debajo del 93% hasta las 34 semanas, en todo prematuro dependiente de oxígeno, es fundamental para disminuir el riesgo de retinopatía.

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