ARTÍCULOS ESPECIALES

Análisis sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca: un nuevo enfoque en la metodología de la investigación clínica de la sepsis neonatal

Heart rate variability analysis: a new approach in clinical research methodology for neonatal sepsis

 

Dr. Eduardo Cuestas^a,b,c, Med. Alina Rizzotti^a y Med. Guillermo Agüero^a

a. Servicio de Pediatría y Neonatología. Hospital Privado. Córdoba, Argentina.
b. Cátedra de Clínica Pediátrica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba.
c. Cátedra de Metodología de la Investigación y Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Católica de Córdoba.

Correspondencia: Dr. Eduardo Cuestas ecuestas@hospitalprivadosa.com.ar

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 21-2-2011
Aceptado: 10-5-2011

 

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RESUMEN

Los conocimientos sobre sepsis neonatal se han incrementado notablemente, pero aún no se dispone de ninguna prueba clínica o bioquímica lo sufcientemente sensible y específca para el diagnóstico temprano y oportuno de la enfermedad. Esta situación sería consecuencia de la utilización de procedimientos analíticos que podrían perder elementos importantes de información biológica. Se han propuesto nuevos métodos de análisis no-lineal para series temporales de datos fsiológicos; de particular interés resulta el estudio de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, que aparentemente permitiría detectar anormalidades con una antelación de 12-24 h a las manifestaciones clínicas o bioquímicas de la infección.

Palabras clave: Marcadores fisiológicos; Variabilidad de la frecuencia cardíaca; Sepsis neonatal.

SUMMARY

The knowledge on neonatal sepsis has increase signifcantly, but a clinical or biochemical marker is not available for an early and appropriate diagnosis. This fact results of an inadequate analysis which might be missing important quantum of biological information. A new method of nonlinear analysis have been proposed to investigate time series of physiological data, particularly heart rate variability analysis, that apparently would detect abnormal changes which precedes clinical or biochemical signs of infection by as much as 12-24 hours.

Key words: Physiological markers; Heart rate variability; Neonatal sepsis.

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INTRODUCCIÓN

La sepsis es un síndrome clínico que refleja una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada ante una infección. Incluye la presencia de un agente infeccioso y al menos algunos de los signos de respuesta inflamatoria sistémica, como alteraciones de la regulación térmica y cambios en la frecuencia cardíaca y respiratoria que suelen ser inicialmente imperceptibles. Cuando la respuesta inflamatoria sistémica se mantiene y agrava el paciente desarrollará disfunción orgánica múltiple, con diferentes grados de shock, seguidos eventualmente por la muerte.¹
Este cuadro afecta principalmente a los neonatos prematuros y a recién nacidos con patologías que requieren cuidados invasivos. La prevalencia de un episodio de sepsis confirmada por hemocultivo en prematuros es de 21% y la mortalidad entre ellos alcanza al 18%.²
La presencia de sepsis recién se sospecha cuando el paciente presenta síntomas y signos de descompensación, lo cual dispara un algoritmo diagnóstico que incluye pruebas bioquímicas y bacteriológicas, mientras se inicia un tratamiento antibiótico empírico y medidas de sostén. Esto implica que el diagnóstico se realice cuando los pacientes presentan diferentes grados de deterioro, que puede aumentar la mortalidad hasta 40% y elevar las secuelas entre los sobrevivientes;³ por ello, la detección temprana y oportuna de la sepsis neonatal ofrecería una oportunidad inigualable para mejorar estos indicadores.
Las estrategias de investigación que se han focalizado en el estudio de combinaciones de pruebas bioquímicas y clínicas para el diagnóstico temprano de la sepsis han fracasado debido a su baja sensibilidad y especificidad, y a que no se ha podido desarrollar un conjunto de pruebas considerado ideal.⁴
Un nuevo paradigma en la investigación clínica de la sepsis se basa en técnicas de análisis no lineal de series temporales mediante el monitoreo continuo de variables fisiológicas como la frecuencia cardíaca, a fin de detectar la presencia de reducciones de la variabilidad y desaceleraciones transitorias que aparentemente ocurren en fases preclínicas de la enfermedad. Este monitoreo sistemático habría permitido, en algunos estudios experimentales, el diagnóstico y tratamiento de la sepsis en recién nacidos asintomáticos, lo cual disminuye considerablemente la morbimortalidad.⁵
Esta revisión repasa cómo, la infección, al desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica, afecta el sistema de señales cerebrales que inducen por vía autonómica la disfunción del corazón y los fundamentos básicos del monitoreo continuo de las características de la frecuencia cardíaca, como así también su utilidad para el diagnóstico de la sepsis tardía en recién nacidos internados en la unidad de cuidados intensivos.

Infección, infamación y tráfco de mediadores hacia el SNC

La respuesta innata del sistema inmunitario da origen a diferentes mediadores capaces de activar y producir cambios metabólicos en todos los tejidos, de manera que cuando un microorganismo es reconocido se activa la liberación de citoquinas proinflamatorias desde el sitio de la infección hacia el torrente circulatorio, tal como se describe en la Figura 1.^6-9

Figura 1. Infección, respuesta inmunitaria y liberación de mediadores proinfamatorios

El cerebro tiene la función de organizar la respuesta del huésped al estrés infeccioso. El nervio vago y los órganos circunventriculares son las dos principales vías que vehiculizan las señales cerebrales durante la sepsis.^10-11(Figura 2).

Figura 2. Mecanismos de señalización cerebral durante la sepsis

El deterioro de la función del miocardio en la sepsis

En condiciones de normalidad, los intervalos de tiempo entre los latidos cardíacos no son constantes. Esta variabilidad es regulada por el sistema nervioso autónomo mediante impulsos simpáticos y parasimpáticos que, transmitidos al nódulo senoauricular (SA), aceleran o desaceleran el ritmo cardíaco.
Las terminaciones simpáticas que inervan el nódulo SA liberan norepinefrina, que unida a los receptores ß1 adrenérgicos activan la adenilciclasa para incrementar los niveles de AMPc, que abre los canales de calcio y despolariza la membrana celular aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca. En cambio, las terminaciones parasimpáticas liberan acetilcolina, que unida a los receptores colinérgicos muscarínicos del marcapaso SA provocan apertura de los canales de potasio, hiperpolarización de membrana, disminución de la contractilidad y de la frecuencia cardíaca¹² (Figura 3).

Figura 3. Regulación autonómica normal de la frecuencia cardíaca

La disfunción miocárdica es propia de la sepsis y aunque su evaluación no se incluye en los puntajes de gravedad neonatal, como CRIB o SNAP, se trata de una disfunción frecuente y relevante. Los mecanismos que explican la disfunción miocárdica son múltiples y actúan sinérgicamente. Los mediadores biológicos operan sobre el miocardio tanto en forma paracrina como sistémica. En los pacientes sépticos se ha demostrado la existencia de un factor depresor miocárdico.¹³ El FNT y la IL-1ß son los principales mediadores de la disfunción contráctil. También se ha relacionado la disfunción miocárdica a IL-6, factor de migración de macrófagos, lisozima c, endotelina 1, estrés oxidativo y factor C5a del complemento. Durante la sepsis aumenta la liberación de óxido nítrico (ON) como consecuencia del incremento de la expresión de oxidonitricosintasa (ONS), el exceso de ON inhibe los complejos mitocondriales, aumenta la liberación de citoquinas y amplifica la respuesta inflamatoria local.¹⁴
La contracción de los cardiomiocitos se produce por la entrada de Ca por los canales dependientes de voltaje (canales L) e induce, mediante la unión a receptores de rianodina del retículo sarcoplasmático (RS), la salida del Ca almacenado para activar el complejo miofibrilar de troponina c.¹⁵
Durante la sepsis, el FNTa y la IL-1 actúan bloqueando los canales L. También se produce disminución de la densidad de los receptores de rianodina, reducción de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca y ampliación de la fosforilación de fosfolambano, que aumenta el atrapamiento de Ca en el RS por activación de la Ca₂+ATPasa¹⁶ (SERCA2).
En la sepsis, la estructura mitocondrial de los cardiomiocitos está perturbada, al igual que el consumo intracelular de O₂. La disfunción mitocondrial se explica por el bloqueo de piruvato dehidrogenasa y nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), la inhibición de las cadenas de fosforilación oxidativa, la disminución del contenido y el aumento de la permeabilidad mitocondrial; los dos últimos expresan un incremento de las proteínas desacopladoras y alteración de los poros de transición de permeabilidad mitocondrial,¹⁷ fenómenos asociados a la pérdida del gradiente mitocondrial, caída en la síntesis de adenosina trifosfato (ATP), activación de caspasas y liberación de citocromo c, mecanismos conducentes a apoptosis celular¹⁸ (Figura 4).

Figura 4. Disfunción miocárdica en la sepsis

Alteraciones de la regulación autonómica cardíaca en la sepsis

La estimulación adrenérgica que ocurre como respuesta a la infección en su fase inicial produce un aumento de la contractilidad y de la frecuencia cardíacas mediadas por noradrenalina. Pero luego, aunque los niveles plasmáticos circulantes de dicha catecolamina estén incrementados, existe una oxidación aumentada por anión superóxido, lo cual reduce su actividad. Además ocurre una disminución de la densidad de los receptores ß-adrenérgicos, cuya capacidad de respuesta está mermada y perturba la transducción intracelular, hecho que se explica por la inhibición de la proteína G, que impide la activación de la adenilato ciclasa necesaria para la fosforilación del fosfolambano.^19,20
En cambio, la estimulación vagal activa la respuesta antiinflamatoria colinérgica¹¹ y, de este modo, mediante la estimulación de ambas vías eferentes del sistema nervioso autónomo, se produce una disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, disminución de la entropía aproximada y desaceleraciones intermitentes del ritmo cardíaco en etapas preclínicas de la sepsis, adelantándose de esta modo a la aparición de las manifestaciones clínicas y bioquímicas unas 12-24 h^5,21-24 (Figura 5).

Figura 5. Disfunción autonómica del miocardio durante la sepsis

Medición y análisis de la disfunción autonómica del corazón en la sepsis

La disfunción autonómica cardíaca en la sepsis puede ser medida por parámetros de variabilidad de la frecuencia cardíaca de 24 h. La cual muestra un importante deterioro tanto en las señales simpáticas como parasimpáticas. La medición de la variabilidad de la frecuencia cardíaca expresa el control cerebral del corazón, mientras que la medición de sensibilidad barorrefleja caracteriza la relación entre el corazón y el sistema vascular, y la sensibilidad quimiorrefleja describe la interacción entre el sistema respiratorio y el corazón.²⁵ En los pacientes ventilados, las dos últimas mediciones no pueden ser efectuadas por métodos convencionales, como la provocación de hipoxemia y la prueba de fenilefrina.
La información sobre la frecuencia cardíaca puede ser obtenida de los monitores electrocardiográficos analógicos que captan señales de voltaje junto al paciente durante las 24 h del día. Estas señales pueden ser almacenadas, digitalizadas y filtradas a fin de obtener trazados de aproximadamente 20 minutos, de una longitud de 4096 ciclos cardíacos, donde se identifiquen claramente los complejos QRS a fin de poder medir los intervalos R-R. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca puede realizarse por análisis lineales sobre series temporales o análisis espectrales de frecuencia calculando, por ejemplo, la desviación típica de los intervalos R-R y su coeficiente de variabilidad.²⁶ Estos métodos válidos para los adultos no son de utilidad en los recién nacidos, pues los dominios de espectros de frecuencia altos y bajos son muy superiores en estos últimos, lo cual complica el cálculo de la variabilidad.²⁷ A fin de solucionar este inconveniente se han ideado fórmulas de análisis no lineal que emplean el modelo matemático de entropía aproximada descripto por Pincus.²⁸
La entropía es una medida de desorden consagrada por la segunda ley de la termodinámica, la cual establece que los estados de un sistema tienden a evolucionar desde formas ordenadas, aunque estadísticamente menos probables, hacia configuraciones menos ordenadas, pero estadísticamente más probables.
En relación al análisis de series de datos temporales, la EnAp (entropía aproximada) proporciona el grado de variabilidad dentro de una serie de datos. Si se entiende la EnAp como una medida de complejidad, los valores más pequeños indican una gran regularidad, mientras que los valores más grandes revelan un mayor desorden o irregularidad.
Valores pequeños de EnAp implican una mayor probabilidad de que patrones similares sean seguidos por un patrón adicional sucesivo similar, mientras que si la serie tiene secuencias de valores muy irregulares o variables, la ocurrencia de patrones similares no tendría valor predictivo para las mediciones sucesivas y el valor de la EnAp sería entonces relativamente grande.
La EnAp ha sido utilizada en estudios dinámicos de la frecuencia cardíaca. Su aplicación puede ofrecer importantes aportes a la detección experimental de sepsis, pues cuando la variabilidad de la frecuencia cardíaca se encuentra disminuida presenta resultados extremadamente pequeños aún en períodos preclínicos.²⁹

Figura 6. Regulación autonómica anormal de la frecuencia cardíaca

CONCLUSIÓN

Como hasta el momento no se han podido encontrar pruebas de laboratorio que permitan el diagnóstico de la sepsis de forma temprana, se están intentando estrategias de vigilancia de patrones fisiológicos que permitan la sospecha precoz de sepsis, con el objetivo de disminuir la morbimortalidad.
El monitoreo continuo de la frecuencia cardíaca para determinar la presencia de disminuciones de la variabilidad, desaceleraciones y valores pequeños de entropía aproximada promete ser un adjunto útil a la observación clínica y a las pruebas de laboratorio convencionales. Resta entonces la tarea de validar el método y determinar, efectivamente, los valores límite diagnósticos de la EnAp de la frecuencia cardíaca que permitan identificar, con precisión, los recién nacidos en mayor riesgo de desarrollar sepsis. Será entonces necesario realizar ensayos diagnósticos bien diseñados y, una vez que esta hipótesis haya demostrado su utilidad, vincularse con la industria de la bioingeniería para desarrollar monitores que incorporen esta nueva tecnología a los cuidados de rutina.
Por el momento, esto es solo una propuesta para futuras investigaciones y desarrollos tecnológicos, con el objetivo de predecir la sepsis neonatal con mayor antelación.

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