ARTICULO ESPECIAL

Seguridad en el uso de medicamentos en pediatría

Drug use safety in paediatrics

 

Dra. Cecilia M. Fernández-Llamazares^a, Lic. Silvia Manrique-Rodríguez^a y Lic. María Sanjurjo-Sáez^b

a.  Servicio de Farmacia, Área Materno-Infantil.
b.  Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid, España.

Correspondencia: Dra. Cecilia M. Fernández-Llamazares: cmartinezf.hgugm@salud.madrid.org

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 21-9-2011
Aceptado: 19-10-2011

 

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RESUMEN

Muchos estudios han descrito la mayor susceptibilidad pediátrica a la aparición de errores; los niños son especialmente vulnerables, por lo que corresponde extremar la vigilancia para conseguir los mejores resultados terapéuticos al menor riesgo. Muchos son los trabajos relativos a la prescripción de fármacos en pediatría en condiciones distintas a las autorizadas. Los estudios señalan que aproximadamente el 50% de los fármacos empleados en niños se utilizan en condiciones diferentes a las autorizadas (off label o unlicensed), y que en aproximadamente un 70% de los pacientes pediátricos al menos se prescribe un fármaco bajo esas condiciones.

Palabras clave: Errores de medicación; Uso compasivo; Fármacos en investigación; Pediatría; Legislación.

SUMMARY

Many studies have reported increased pediatric susceptibility to the development of errors; children are more vulnerable, so it is very important to guarantee the best therapeutic results at the lowest risk. There are many studies related to prescription of drugs in pediatrics under conditions other than those authorized. Studies show that approximately 50% of the drugs used in children are off label or unlicensed, and in about 70% of pediatric patients at least one drug is prescribed under those conditions.

Key words: Medication errors; Off-label use; Drugs; Investigational; Paediatric; Legislation; Pharmacy.

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doi:10.5546/aap.2011.510

 

Seguridad asociada al uso de fármacos en pediatría

El crecimiento y desarrollo constantes en la edad pediátrica marcan las especiales características que tiene el uso de fármacos en los niños:¹

• Los medicamentos pueden alterar, detener o retrasar el crecimiento en la infancia.
• Los rápidos cambios de masa, forma y composición corporales son un desafío para conseguir la dosificación adecuada.
• Existen pocos o muy limitados datos sobre reacciones adversas a medicamentos extraídos de estudios clínicos bien diseñados realizados en niños. Además, es muy frecuente que los datos de seguridad se extraigan de estudios cuyo objetivo primario haya sido obtener datos sobre la eficacia, por lo que sus tamaños muestrales no son suficientes para la detección de efectos adversos con bajas incidencias, por debajo de 1/10 000.² En muchas ocasiones estas reacciones adversas se consideran infracuantificadas, por su difícil captura debido a que en las edades más tempranas su aparición se debe interpretar exclusivamente por el lenguaje gestual.
• Ciertas reacciones adversas solo se observan en la infancia por la maduración, crecimiento y desarrollo de los niños. Así, las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas marcan que los trastornos sean cualitativamente y cuantitativamente diferentes de los equivalentes en adultos. Por ende, esto puede afectar tanto al beneficio como al riesgo del uso de los fármacos, o a ambos, con una repercusión final en el balance beneficio/riesgo, que en muchos casos puede inclinarse hacia la no utilización de un medicamento en este grupo poblacional. Incluso cabe considerar la especial sensibilidad que presentan los niños por el uso de determinados excipientes.
• Existen reacciones adversas con largos períodos de latencia y que para su detección precisarían períodos de seguimiento muy prolongados (aquellas relacionadas con problemas musculoesqueléticos, del comportamiento, del aparato reproductor, del sistema inmunitario o aquellas relacionadas con la madurez intelectual).³ Por otro lado, es preciso conocer que muchos fármacos puedenprovocar la aparición de efectos permanentes, cuando se emplean durante la denominada "ventana crítica", en el período gestacional. Y por último, corresponde considerar que los pacientes crónicos tienen mayor probabilidad de sufrir efectos permanentes por los tratamientos de larga duración.

Los estudios publicados sobre la prevalencia de acontecimientos adversos relacionados con medicamentos (AAM) en la población pediátrica son escasos y con una metodología para su detección y definición muy diversa, por lo que los resultados son muy dispares y, en muchas ocasiones, están infravalorados. Un estudio diseñado para el desarrollo de una herramienta eficaz para la detección de AAM en hospitales pediátricos concluye que se pueden llegar a producir hasta un 9,5-11% en los pacientes ingresados, siendo un 22% de ellos, prevenibles⁴ y un 12% potencialmente letales.⁵
Todo lo expuesto marca que sean varias las complicaciones que la utilización de fármacos en la edad pediátrica y neonatal puede presentar, y que no se deben obviar:

1. Los medicamentos se utilizan en condiciones distintas a las cuales fueron inicialmente autorizadas en porcentajes que rondan el 50% en la pediatría general, pudiendo alcanzar porcentajes de hasta el 90% en el área neonatal, como veremos más adelante. Este uso no autorizado se ha visto que está asociado a la aparición de una mayor tasa de errores en su utilización.⁶
2. No existe información adecuada respecto de su uso en pediatría ni en las fichas técnicas ni en los prospectos.
3. No existen formulaciones galénicas apropiadas para la población pediátrica.
4. Ausencia de datos pediátricos respecto de la farmacocinética, la eficacia y, sobre todo, seguridad, fundamental en neonatos y niños, pues la población pediátrica es especialmente sensible.

Las barreras que han impedido que hasta la fecha se haya llevado a cabo una apropiada labor de investigación sobre el desarrollo de fármacos para pediatría son bien conocidas; entre ellas, se encuentran: el costo de realización de los estudios correspondientes, muy elevado teniendo en cuenta el tamaño limitado del mercado al cual irán dirigidos esos fármacos, lo cual implica que las compañías farmacéuticas nunca tengan un retorno de lo invertido; en segundo lugar, las dificultades para el diseño de los estudios, como por ejemplo, el reducido número de pacientes pediátricos que cumplan los criterios de inclusión y la ausencia de controles adecuados para cada grupo de edad; por otra parte, el tiempo necesario para completar los períodos de estudio contemplados en los protocolos para niños, muy superiores a los de los adultos; los largos procesos de aprobación; los complejos y específicos aspectos éticos que rodean toda investigación en niños; el lograr la obtención de un consentimiento que contemple el balance beneficio/riesgo en pacientes que no pueden darlo por sí mismos.
De esta manera, los estudios clínicos en pediatría en muchos casos comienzan varios años después de que los fármacos hayan sido probados en adultos.⁷ Además, para estos estudios, en la mayor parte de los fármacos a emplear en la edad pediátrica no se han llevado a cabo estudios para la optimización de la dosis a emplear en los intervalos etarios incluidos en esta población. Como consecuencia, las dosis inicialmente empleadas a menudo derivan de la escalada de dosis en adultos, y su adaptación según la respuesta clínica.⁸⁹
En nuestro medio, muchos estudios han descrito la mayor susceptibilidad pediátrica a la aparición de errores;¹⁰¹³ y dentro de la pediatría, los neonatos y niños, sobre todo menores de 4-5 años, acumulan un mayor número de errores de medicación respecto del valor esperado de acuerdo al volumen de utilización de medicamentos.¹⁴¹⁵

Evolución legislativa en torno al uso de fármacos en pediatría

La legislación en materia de investigación y autorización de medicamentos fue introducida para mejorar la seguridad de los seres humanos que recibían medicinas. Su objetivo, así como el de cualquier proceso de autorización, es garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los fármacos previo a su comercialización por la industria farmacéutica.¹⁶
Los cambios legislativos, tanto en Europa, como en los EE.UU., se han producido en respuesta a casos graves de toxicidad por fármacos. Dos de esos casos de toxicidad afectaron a recién nacidos -el uso de cloranfenicol y el desarrollo del síndrome del bebé gris-¹⁷ y a fetos en proceso de desarrollo -el empleo de talidomida y la subsiguiente focomelia-¹⁸ lo cual provocó una sensibilización poblacional global sobre el problema de la ausencia de fármacos adecuadamente autorizados para su uso en niños.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), a través de la Asamblea Mundial de la Salud, reconoció los riesgos significativos que suponía para la población pediátrica el uso de fármacos no indicados para ellos y emitió la resolución WHA60.20,¹⁹ que urgía a sus 163 miembros al desarrollo de medidas para mejorar la disponibilidad y el acceso de fármacos para niños. En España comenzó a regularse hacia 1997 con la formación de un Comité Europeo para el Registro de Productos Medicinales (CPMP), destinado a la evaluación de fármacos para uso pediátrico y al desarrollo de la norma que definió inicialmente las condiciones para la realización de estudios clínicos en niños, así como las necesidades de formulaciones específicas para ellos.²⁰ Más adelante, en el año 2004, se publicó un Reglamento por el cual se establecían los incentivos y normas para la investigación de productos medicinales en pediatría.²¹
La adopción de la nueva regulación pediátrica implicó varios años de preparación. La discusión sobre los aspectos que debía recoger se basó en la experiencia vivida en los EE.UU. tras la implantación de medidas similares en el año 1997, que proveían incentivos por el desarrollo de fármacos para uso pediátrico.²²
La publicación del "Reglamento Pediátrico" en el año 2006 se asoció con los mayores avances logrados en la promoción de la investigación en pediatría.
El objetivo del Reglamento es facilitar el desarrollo y el acceso a los medicamentos de uso en la población pediátrica, asegurar que esos medicamentos están sujetos a una investigación ética y de alta calidad y apropiadamente autorizados para su uso en la población pediátrica. Dichos objetivos deben alcanzarse sin someter a la población pediátrica a estudios clínicos innecesarios y sin retrasar la autorización del medicamento para otros grupos de edad de la población.²³ Este Reglamento Pediátrico, que entró en vigor el 26 de enero de 2007 constituye el marco jurídico que debe permitir aumentar la disponibilidad de medicamentos específicamente diseñados y autorizados para los niños.
Junto con la entrada en vigor del citado reglamento surgen en estos últimos años otras normas importantes, como la Directriz del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA sobre el establecimiento de planes de Farmaco-vigilancia para medicamentos empleados en población pediátrica previo a su autorización,²⁴ así como unas guías publicadas en el año 2008 sobre el formato y contenido de los Planes de Investigación Pediátrica.²⁵
En España, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado unas guías con instrucciones detalladas para la industria farmacéutica sobre la presentación a la Agencia de información y estudios acerca del uso pediátrico de medicamentos autorizados por procedimientos distintos al centralizado, esto es, procedimiento nacional, reconocimiento mutuo o descentralizado, en cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 46 del Reglamento Pediátrico.²⁶
Los efectos de la aparición de esta nueva regulación en cuanto a una mayor disponibilidad de fármacos para la edad pediátrica en Europa son muy deseados.²⁷ Tanto las regulaciones del organismo de contralor de los EE.UU. (Food and Drug Administration, FDA) como de la Unión Europea requieren que la industria farmacéutica desarrolle y pruebe formulaciones para su uso en niños y adolescentes. Para promover este desarrollo, la EMA emitió un "documento de reflexión",²⁸ titulado "Formulaciones de elección para la población pediátrica", para que sirviera de fuente de información mientras se elaboraba una guía directiva con ese mismo fin. Ese documento indica que la disponibilidad de información publicada al respecto es limitada y sugiere que no se conoce en qué medida estos programas de desarrollo farmacéutico se pueden basar en evidencia clínica derivada de la bibliografía disponible.²⁹

Evolución conceptual: del "uso compasivo" al "uso en condiciones diferentes a las autorizadas"

Los fármacos empleados siguiendo las especificaciones marcadas por su ficha técnica, y establecidas en el momento de su autorización inicial de comercialización, tienen menos tendencia a producir efectos adversos que aquellos fármacos cuyo uso en niños no está autorizado, o bien está prescrito en condiciones diferentes a las marcadas por su ficha técnica.⁹ La propia EMA lo revisó, concluyendo que el uso de fármacos no aprobados incrementa la incidencia y gravedad de las reacciones adversas a medicamentos.³⁰
Sin embargo, como el porcentaje de fármacos sin indicación pediátrica es tan amplio (50-90%), y que ello afecta a un 20% de la población de la Unión Europea (unos 150 millones de personas menores de 18 años), el uso de fármacos bajo estas circunstancias es casi obligado. Es importante que a los niños no se les niegue el acceso al uso de fármacos claramente beneficiosos. No es ni práctico ni apropiado restringir el uso únicamente a fármacos autorizados para este grupo de edad.
Los profesionales sanitarios están obligados a tratar a los niños de la mejor manera posible, lo cual invariablemente implica el uso no autorizado de fármacos, o el uso de medicamentos en condiciones distintas a las autorizadas.⁹
Hasta ahora, se definía el uso compasivo como la utilización de medicamentos en indicaciones o condiciones de uso no autorizadas en pediatría. En el ámbito pediátrico, este uso era muy amplio, y el uso compasivo era la única "vía legal" para emplear ciertos fármacos, incluyéndose tres aspectos diferentes: el uso de fármacos en indicaciones no autorizadas, es decir, el empleo de ciertos fármacos cuya indicación no estaba autorizada, ni siquiera para la población adulta (uso compasivo por indicación); el uso de ciertos fármacos en condiciones diferentes a las indicadas en su ficha técnica, es decir, el uso en niños de un fármaco para una indicación sí autorizada para población adulta (uso compasivo por grupo de edad). Y por último, aunque minoritario, de fármacos en fase de investigación clínica ("compassionate use"). La gestión de un fármaco empleado como uso compasivo de medicamento en investigación indica el procedimiento a seguir, de acuerdo también a las directrices de la EMA para la utilización de una alternativa terapéutica para pacientes de la Unión Europea con una patología para la que no existe un tratamiento satisfactorio comercializado y no pueden entrar a formar parte de un estudio clínico.^31,32
Bajo el epígrafe de medicamentos empleados en condiciones diferentes a las autorizadas se incluyen ciertos términos anglosajones ampliamente empleados, y cuyo contenido fue anteriormente consensuado por un enorme panel de expertos en el año 2008, los términos unlicensed y off-label.³³

• Unlicensed use fue definido por dicho consenso, y avalado por el grupo pediátrico de trabajo dependiente de la EMA, como el empleo de un fármaco que no ha recibido nunca una autorización europea de comercialización como producto medicinal para su uso en seres humanos, ya sea en adultos o en niños.
• Off-label use fue definido por el consenso como cualquier uso de un fármaco comercializado y no detallado en ficha técnica, incluidos indicación, grupo de edad sobre el que se va a emplear, dosis, forma farmacéutica o vía de administración.

El ámbito pediátrico queda mayoritariamente bajo el uso de fármacos en condiciones diferentes a las autorizadas, incluyéndose todos los motivos reflejados en la Tabla 1.

Tabla 1. Motivos por los que un fármaco se emplea en condiciones diferentes de las autorizadas (reproducida con autorización, de Martínez Fernández-Llamazares)³⁴

Repaso de la bibliografía: los "usos compasivos" en números

Muchos son los trabajos relativos a la prescripción de fármacos en pediatría en condiciones distintas a las autorizadas que se han publicado tanto en Europa, como en EE.UU. y Australia, y tanto en el ámbito hospitalario como en el de atención primaria. En la Tabla 2 se reflejan los principales estudios publicados tanto en castellano como en inglés, que abarcan desde los años noventa hasta la actualidad, relativos al uso de fármacos en condiciones distintas a las autorizadas en pacientes pediátricos.

Tabla 2. Estudios publicados sobre uso de fármacos en pediatría en condiciones distintas de las autorizadas

Los estudios señalan que aproximadamente el 50% (16-72%) de los fármacos empleados en niños se utilizan en condiciones diferentes a las autorizadas (off label o unlicensed), y que en aproximadamente un 70% (36-100%) de los pacientes pediátricos, al menos se prescribe un fármaco bajo esas condiciones.
El principal motivo para el uso en condiciones fuera de las autorizadas es la dosificación, distinta de la indicada en la ficha técnica del fármaco, seguido por la edad para la cual se autorizó.
Aparte queda el análisis de poblaciones o grupos especiales sobre los que se han hecho estudios específicos, y cuyos resultados muestran una situación incluso más acentuada. Se trata de la población neonatal (Tabla 3), donde aproximadamente el 65% (55-80%) de los fármacos se emplean en condiciones distintas de las autorizadas, y en aproximadamente un 90% de los pacientes se prescribe al menos un fármaco bajo estas circunstancias.

Tabla 3. Estudios publicados sobre uso de fármacos en condiciones distintas de las autorizadas en grupos poblacionales específicos

En el campo de los cuidados intensivos pediátricos (Tabla 3), los estudios recopilados son menos en número, pero muestran una situación similar. El 60% de los fármacos (31-81%) y el 80% (70-88%) de los pacientes emplean fármacos en condiciones no autorizadas.
En el caso de los fármacos prescritos en cardiología pediátrica (Tabla 3), el 60% de los fármacos se emplea así, y en al menos un 75% (72-78%) de los pacientes recibe un tratamiento fuera de las condiciones autorizadas.

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