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Archivos argentinos de pediatría

Print version ISSN 0325-0075

Arch. argent. pediatr. vol.110 no.5 Buenos Aires Oct. 2012

 

ACTUALIZACIÓN

Etiologías genéticas asociadas con epilepsias graves del lactante

Genetic etiologies associated with severe epilepsies in infancy

 

Dr. Natalio Fejerman

Correspondencia: Dr. Natalio Fejerman: natalio@fejerman.com

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 3-7-2012
Aceptado: 8-8-2012

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2012.421

 


RESUMEN

Las epilepsias graves asociadas con etiologías genéticas, por anomalías cromosómicas o por mutaciones génicas comienzan en los dos primeros años de vida. Pueden presentar el fenotipo clínico-electroencefalográfco de las encefalopatías epilépticas, aunque muchos no se pueden incluir en categorías conocidas.
Algunas anomalías cromosómicas, con fenotipo físico o sin él, se asocian a encefalopatías epilépticas en lactantes. En pacientes con enfermedad metabólica o estructural cerebral de etiología genética, las crisis epilépticas no constituyen la única manifestación. Se enfatiza el reconocimiento de nuevas mutaciones génicas en lactantes con crisis epilépticas refractarias a la medicación habitual, con imágenes cerebrales, estudios neurometabólicos y cariotipos convencionales normales. Se comentan nuevas técnicas de genética molecular -la hibridación genómica comparativa- para identificar variaciones en el número de copias y la eventual secuenciación de los genes buscados. El concepto válido para pediatras y neurólogos infantiles es que mutaciones en un mismo gen pueden provocar distintos síndromes epilépticos, y un síndrome epiléptico puede ser provocado por mutaciones en distintos genes.

Palabras clave: Epilepsias graves; Encefalopatías epilépticas; Cromosomopatías; Enfermedades genéticas; Lactantes.

SUMMARY

This is an update on severe epilepsies in infancy that are associated with genetic etiologies, either chromosomal abnormalities or gene mutations. These severe epilepsies may present the clinical and electroencephalographic phenotype of the so called epileptic encephalopathies, although a significant number of cases do not comply with the criteria to be included among the already known categories, as classified by the International League Against Epilepsy.
Several chromosomal abnormalities, with or without a characteristic physical phenotype, are associated with epileptic encephalopathies in infants.
Many patients are affected by metabolic or structural cerebral diseases of genetic etiology, in which seizures are not the only manifestation. Inborn errors of metabolism, deficiencies in cerebral transporters, mitochondrial encephalopathies, several neuroectodermosis, and part of the brain malformations and disorders of cortical development are examples.
Recognition of new gene mutations in infants with epileptic encephalopathies or other severe epilepsies whose brain imaging studies, neurometabolic screenings and conventional cariotypes are normal, is emphasized in this review. An algorhythm for diagnosis and treatment of neonatal seizures with no determined etiology is also included.
Finally, the new molecular genetics techniques applied in the diagnostic approach of these conditions, such as Array Comparative Genomic Hybridization, the identification of copy number variations and the eventual sequencing of genes, are commented but not described. The concept for pediatricians and pediatric neurologists is that mutations in one gene may provoke different epileptic syndromes, whereas one epileptic syndrome may be provoked by mutations in different genes.

Key words: Severe epilepsies; Epileptic encephalopathies; Chromosomic abnormalities; Genetic diseases; Infancy.


 

INTRODUCCIÓN

Encefalopatías epilépticas y encefalopatías progresivas con epilepsia
Los síndromes epilépticos agrupados en las propuestas de clasificaciones de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE, por su sigla en inglés) bajo la denominación de Encefalopatías Epilépticas (EE) (Cuadro 1)1-3 constituyen los ejemplos más frecuentes, pero no todos, de las verdaderas epilepsias graves del lactante. El concepto actual ampliado es que la EE se produce no solo por la acción de frecuentes y difusas actividades epileptiformes en el electroencefalograma, sino también por la repetición de crisis en pacientes que pueden tener un electroencefalograma interictal normal en las primeras etapas de la enfermedad, como ocurre en el síndrome de Dravet. Las encefalopatías progresivas con epilepsia, en cambio, son enfermedades con alteraciones metabólicas o estructurales progresivas del cerebro que presentan entre sus manifestaciones crisis epilépticas e incluso síndromes epilépticos.

Cuadro 1. Encefalopatías epilépticas (en las cuales las anomalías epilépticas, ya sean descargas electroencefalográfcas o crisis prolongadas, pueden contribuir a la disfunción progresiva)

En realidad, las epilepsias en niños son graves tanto en relación con su etiología cuanto con el síndrome epiléptico que configuran (Figura 1).


Síndrome epiléptico: Es la asociación de ciertos tipos de crisis epilépticas con ciertas manifestaciones electroencefalográficas ictales o interictales. Otros componentes son: edad de comienzo, presencia o no de otros signos de compromiso del sistema nervioso central, gravedad y curso de la enfermedad.
Figura 1. Las epilepsias en niños son graves en relación con: 1) etiología; 2) tipo de síndrome epiléptico

Anomalías cromosómicas y mutaciones génicas
Existe un pequeño número de anomalías cromosómicas que se manifiestan clínicamente y electroencefalográficamente como síndromes epilépticos dentro del grupo de las EE y del resto de las epilepsias graves (Cuadro 2). Conviene aclarar que algunas de las cromosomopatías incluidas en este cuadro raramente generan crisis epilépticas en el lactante.
En cambio, las cromosomopatías que más se asocian con epilepsias tempranas graves son el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma 1p36, el síndrome de Angelman y el síndrome del cromosoma 15 invertido duplicado.

Cuadro 2. Evoluciones de tipo encefalopatía epiléptica en niños con alteraciones cromosómicas

Existe clara información epidemiológica sobre la frecuencia del síndrome de West en lactantes con síndrome de Down. Hace muchos años hemos presentado 14 casos de síndrome de West sobre una población de 1320 niños con síndrome de Down supervisados.4 Ya entonces señalábamos que la mayoría de los pacientes respondía bien al tratamiento con ACTH cuando se lo inicia tempranamente. También muestran buena respuesta con vigabatrina,5 pero lo más importante es iniciar antes el tratamiento con piridoxina, pues hemos visto varios pacientes con síndrome de Down y síndrome de West en quienes cesaron los espasmos y se normalizó el electroencefalograma a poco de iniciar la administración de vitamina B6.6,7
El síndrome del cromosoma 1p36 es poco conocido en nuestro medio. En un estudio retrospectivo de 91 pacientes con deleciones del cromosoma 1p36, 53 de ellos habían comenzado con crisis epilépticas a la edad mediana de 2,75 meses. Alrededor de los 5 meses de edad, 20 de ellos presentaron espasmos infantiles con hipsarritmia.8 Los niños con esta deleción cromosómica tienen facies peculiar, retardo mental moderado-grave, e hipotonía con impedimentos motores y del lenguaje.
El síndrome de Angelman (deleción del cromosoma 15q11-13) tiene un fenotipo físico poco definitorio, existe marcado retraso en el lenguaje y en la marcha, pero es característico su fenotipo conductual con risa fácil ante los menores contactos.9 Desde el punto de vista de la epilepsia, presenta un patrón electroencefalográfico peculiar y puede cursar con distintos tipos de crisis, incluidos los espasmos epilépticos. Lo más característico se observa cuando desarrollan estatus epiléptico mioclónico, como ocurre en el síndrome de estatus mioclónico en encefalopatías no progresivas.1 En estos casos, las mioclonías pueden ser sutiles y corresponde buscarlas mediante estudios poligráficos, porque se asocian a períodos de mayor deterioro neuropsicológico y desconexión. En nuestra experiencia con 35 casos de síndrome
de Angelman, el 71,4% tuvo crisis epilépticas con edad media de comienzo a los 18 meses. El síndrome epiléptico más frecuente fue la epilepsia con crisis mioclónico-atónicas (13 casos, de los cuales 7 entraron en estatus mioclónico), mientras que 3 pacientes presentaron síndrome de West.10
El síndrome del cromosoma 15 invertido-duplicado o cromosoma 15 isodicéntrico (idic 15) se caracteriza por hipotonía central temprana, retardo mental, rasgos autistas de conducta y epilepsia. El fenotipo físico incluye dismorfias faciales menores no definitorias. Las crisis epilépticas se inician entre los 6 meses y los 9 años y son de gravedad variable. Se han comunicado varios pacientes con esta anomalía cromosómica asociada con síndrome de West.11

Epilepsias graves (incluidas encefalopatías epilépticas) en niños con alteraciones genéticas
Como ya hemos visto, numerosas enfermedades cerebrales de etiología genética producen encefalopatías progresivas o no progresivas que pueden cursar con epilepsias graves del lactante, estén o no incluidas entre las EE (Cuadro 3).

Cuadro 3. Epilepsias graves (incluidas encefalopatías epilépticas) en niños con alteraciones genéticas

En los últimos años se ha puesto énfasis en el estudio genético de EE tempranas que aparecen en los dos primeros años de la vida.12-15 Muchos de estos pacientes pueden no presentar los cuadros clásicos de las reconocidas EE tempranas con paroxismo-supresión o del síndrome de West, y se los ubica como EE o epilepsias graves del lactante con resonancias magnéticas cerebrales, estudios neurometabólicos y cariotipos normales.
El ejemplo paradigmático es el síndrome de Dravet.16 Los pacientes comienzan con convulsiones febriles prolongadas, habitualmente uni
laterales y presentan al inicio una maduración psicomotora normal, EEG interictales normales e imágenes cerebrales normales. La mayoría de los pacientes presentan, en el curso evolutivo, mioclonías y otros tipos de crisis, descargas focales y generalizadas en el EEG y marcado deterioro cognitivo. Se trata de una EE que es francamente refractaria a los fármacos antiepilépticos (FAE) habituales. Sin embargo, el futuro de estos niños ha cambiado desde que se encontró el tratamiento con stiripentol, siempre y cuando se haya evitado la repetición de convulsiones prolongadas antes de la institución de esta medicación.17 Antes de contar con el stiripentol, nosotros habíamos obtenido resultados interesantes con dieta cetógena en 24 pacientes con síndrome de Dravet.18-20 En un estudio genético de 7 pacientes con síndrome de Dravet se detectaron, en todos ellos, mutaciones de novo en el gen SCN1A.21,22 Desde entonces se han ampliado marcadamente las series de casos estudiados y el criterio actual señala que se encuentran mutaciones frescas en este gen en el 80% de los casos.23,24
También es paradigmático el concepto de que el síndrome de Dravet se halla dentro del espectro del mejor ejemplo de síndrome familiar en las epilepsias, la "Epilepsia genética con convulsiones febriles plus" ("GEFS+"), antes conocida como "Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus".25,26 Este síndrome familiar incluye varios síndromes epilépticos con un amplio espectro de respuestas al tratamiento.
En varios trabajos se señala que, en los casos con fenotipo de síndrome de Dravet sin mutaciones en el SCN1A, se debe investigar el gen Protocadherina 19 (PCDH19), especialmente en mujeres.12,27 En un estudio de 75 niñas con crisis febriles o sin ellas se detectaron 6 casos con mutaciones en el PCDH19.28 Los autores señalan un amplio espectro en las manifestaciones epilépticas.
En línea con las epilepsias de etiología genética prevalentes en mujeres, es conocida la presencia de variadas manifestaciones epilépticas en las niñas con síndrome de Rett y mutación en el gen MECP2.29 También se ha encontrado otro gen en las variantes tempranas de síndrome de Rett.30 Mutaciones en otro gen ligado al X, el "cycling-dependent kinase-like 5 (CDKL5)" son responsables de una encefalopatía grave con epilepsia temprana, ya se trate de lactantes con síndrome de West típico, con espasmos infantiles sin hipsarritmia o con otras variantes de crisis.31
Se ha descripto una serie de fenotipos variables asociados con mutaciones del gen ARX
("Aristaless Related Homeobox"). El más conocido es el síndrome de retardo mental ligado al X y asociado con espasmos infantiles e hipsarritmia, con casos familiares publicados.32 Estas mutaciones producen fenotipos con malformaciones cerebrales,33 pero también existe un grupo de mutaciones en el gen ARX que se observan en niños con EE sin malformaciones somáticas o cerebrales. La forma habitual de presentación es el síndrome de Ohtahara (EE temprana con "paroxismo-supresión" en el EEG) que se manifiesta con espasmos infantiles o crisis tónicas breves, aunque pueden aparecer hemiclonías o clonías erráticas. En un trabajo reciente se estudiaron 80 pacientes con EE de comienzo en el primer año de vida de etiología desconocida. Se incluyeron intencionalmente 40 mujeres y 40 varones para investigar el rol patógeno de los genes ligados al X CDKL5 y ARX.34 Los autores detectaron mutaciones en el gen CDKL5 en 5 mujeres y en 1 varón, mientras que la mutación en el gen ARX fue hallada en 3 de los varones.
Otro gen asociado a EE tempranas es el STXBP1 ("Syntaxin binding protein 1"). En un estudio de 29 pacientes con síndrome de Ohtahara se encontraron mutaciones en este gen en 6 varones y 3 mujeres. Las características clínicas de los pacientes fueron: nacimiento normal a término con perímetro craneano normal. Las crisis iniciales fueron espasmos infantiles tempranos, generalmente precedidos por crisis tónicas breves. Siete pacientes evolucionaron con fenotipo clínico y electroencefalográfico de síndrome de West. La resonancia magnética cerebral (RMC) fue habitualmente normal, así como los estudios neurometabólicos y cromosómicos.35 Los autores concluyen que en su experiencia 1/3 de los individuos con EE infantil temprana presentan aberraciones en el gen STXBP1. En un estudio genético en niños con retardo mental grave se encontraron mutaciones de novo STXBP1 en dos pacientes con epilepsias graves.36 También se ha señalado que la aparición de temblor generalizado después del primer año de vida puede ser orientador para el diagnóstico de EE relacionada con el STXBP1.37
En un trabajo sobre descubrimientos genéticos recientes en pacientes con síndrome de Ohtahara,38 se agrega una alteración en el gen SLC25A22, que podría explicar los fenotipos de síndrome de Ohtahara asociados a anomalías mitocondriales comunicadas en la bibliografía. Este fenotipo particular presenta mioclonías erráticas y crisis motoras focales de inicio en los primeros días de vida, con EEG de paroxismo-supresión que dura muchos meses. Los lactantes tienen hipotonía y
retardo mental profundo. Las imágenes cerebrales muestran atrofia cerebral. Los autores señalan, además, las diferencias entre síndrome de Ohtahara y encefalopatía mioclónica temprana, aunque realmente éstas son sutiles.
Existe una EE temprana con características clínico-electroencefalográficas particulares, la epilepsia con crisis parciales migratorias de la infancia, que comienza en los primeros meses de vida y es muy refractaria a las medicaciones.39 Aparece durante los 6 primeros meses de vida con crisis focales migratorias, combinadas con descargas multifocales en el electroencefalograma ictal y deterioro psicomotor progresivo.40 En 2006 se hizo una búsqueda de mutaciones en varios genes dependientes del voltaje con resultado negativo,41 pero recientemente se han publicado dos hallazgos distintos: mutaciones en el gen SCN1A (el mismo asociado con el síndrome de Dravet) en un paciente42 y una deleción homocigota del cromosoma 20p13, heredada en un probando de padres consanguíneos. El gen comprometido fue el PLCB1.43
Desde hace algunos años se conoce la asociación de epilepsias benignas con genes determinados. El cuadro más clásico lo constituyen las convulsiones familiares neonatales benignas relacionadas con mutaciones en los genes KCNQ2 y KCNQ3. Para demostrar la complejidad de las relaciones genotipo-fenotipo en las personas con mutaciones génicas se ha presentado una investigación en busca de mutaciones en los genes KC-NQ2 y KCNQ3 en 80 pacientes con EE de inicio neonatal o infantil temprano sin etiología identificada. Se hallaron mutaciones en el KCNQ2 en 8 pacientes, 6 de ellas de novo. Todos los recién nacidos presentaron crisis refractarias con componente tónico desde la primera semana de vida. En general, las crisis cedieron antes de los 3 años de edad, pero los niños tenían ya marcado retraso psicomotor. Las RMC iniciales mostraron intensidades peculiares en los ganglios basales y el tálamo, que posteriormente desaparecieron.44 Los autores señalan que la búsqueda de mutaciones en el gen KCNQ2 debiera incluirse en el estudio de los pacientes con crisis neonatales refractarias de etiología no determinada.
Recientemente se ha identificado que mutaciones en otro gen, el PRRT2 ("proline-rich-trans-membrane protein"), son la causa del síndrome de convulsiones benignas del lactante con disquinesia paroxística kinesigénica.45 Más aun, mutaciones en el mismo gen son compartidas en pacientes con este síndrome y migraña o migraña hemipléjica familiar.46
Estos ejemplos señalan un concepto importante en la interpretación de las relaciones genotipofenotipo en las epilepsias:
1. Mutaciones en un mismo gen pueden provocar distintos síndromes epilépticos, desde los más benignos hasta las EE.
2. Un síndrome epiléptico puede ser provocado por mutaciones en distintos genes.

Convulsiones neonatales
En recién nacidos con convulsiones que no responden al tratamiento habitual, se debe pensar en dos condiciones raras, la epilepsia piridoxino-dependiente y las crisis piridoxal fosfato-dependientes.47,48 Orientan al diagnóstico crisis multifocales y sacudidas mioclónicas generalizadas prolongadas asociadas a movimientos oculares anormales y muecas faciales. Existen herramientas genéticas y bioquímicas diagnósticas, pero el tiempo que llevaría hacer esos estudios implica riesgo y, por lo tanto, corresponde iniciar cuanto antes la administración de piridoxina (100 mg IV y se continúa con 30 mg/kg/día durante 3 días), y si no hay respuesta, de piridoxal fosfato a la dosis de 30 mg/kg/día.49 El tema de la epilepsia piridoxinodependiente es más complejo aún pues se incluye otro cuadro similar, las crisis que responden al ácido folínico. Sin embargo, en los últimos años se han hallado marcadores biológicos que ayudaron al diagnóstico, y también se demostró que la epilepsia piridoxino-dependiente y las crisis que responden al ácido folínico son idénticas.50,51 Los marcadores citados son los niveles elevados de ácido pipecólico en suero y líquido cefalorraquídeo, y las concentraciones elevadas de semialdehido alfa-aminoadípido en orina y suero. Se han identificado mutaciones en el gen ALDH7A como responsables de los fenotipos bioquímico y clínico,52 y se han presentado casos atípicos de epilepsia piridoxino-dependiente que requirieron la adición de ácido folínico (3-5 mg/kg/día durante 3 días) para el control de las crisis.51 (Figura 2).


FAE: fármacos antiepilépticos.
Figura 2. Algoritmo de tratamiento de convulsiones en recién nacidos

Otro síndrome que presenta EE grave de origen neonatal es el DEND ("Developmental Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes"). Se debe a una mutación en Kir6.2, una subunidad del canal Katp.53

Defciencias en transportadores cerebrales
Un campo en permanente progreso es el de las deficiencias en transportadores cerebrales. Su sintomatología clínica es variada, pero señalo aquí los fenotipos que incluyen EE de inicio en el primer año de vida. El ejemplo más clásico es la deficiencia en GLUT1 que incluye distintos tipos
de crisis y síndromes epilépticos en el primer año de vida.54 Si bien se conoce el gen SLC2A1 responsable de la deficiencia en el transportador de glucosa de tipo 1, el diagnóstico de la enfermedad se puede efectuar si se detectan niveles bajos de glucosa en el líquido céfalorraquideo (LCR), en comparación con la relación habitual de glucosa en LCR y en sangre. Este hallazgo es suficiente para indicar tempranamente una dieta cetógena en dichos pacientes.
La deficiencia en transportadores cerebrales de folato se asocia con convulsiones tempranas y refractarias. Por esa razón se indica el uso deácido folínico en los bebés con convulsiones refractarias que no se controlan con piridoxina. La punción lumbar revela concentraciones bajas de 5-metiltetrahidrofolato (MTHF). Una causa de esta deficiencia de folato son las mutaciones en elFOLR1.55,56 La deficiencia de folato cerebral está asociada con niveles bajos de MTHF en el líquido cefalorraquídeo con niveles de folato normales en sangre. En este cuadro, los síntomas neuroló
gicos son muy variados y comienzan entre los 4 y 6 meses de edad.57

Encefalopatías mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales también pueden provocar epilepsias graves en lactantes. Mutaciones en el POLG1 (polimerasa ?) producen manifestaciones muy variadas.58 En un estudio de 136 niños con sospecha de encefalopatía mitocondrial se hallaron mutaciones en el POLG1 en 7 pacientes con epilepsia refractaria. Cuatro de ellos habían fallecido tras la medicación con valproato de sodio;59 exhibían un cuadro compatible con diagnóstico de síndrome de Alpers con compromiso hepático o sin él. En otro trabajo, se llega a plantear la necesidad de practicar la prueba de POLG1 en el ADN antes de instituir tratamiento con ácido valproico en niños con crisis refractarias con estatus epiléptico o sin él.60 Este concepto surgió en los autores del análisis de 4 pacientes con hepatotoxicidad inducida por ácido valproico. Parece poco práctico el criterio por la rareza
del hallazgo de esta mutación en niños con EE, excepto en los casos con síndrome de Alpers. En una reciente revisión de 76 pacientes con enfermedad mitocondrial se registraron crisis epilépticas en 46 de ellos, de las cuales 30 ocurrieron en niños menores de un año.61 Es importante señalar que las crisis epilépticas se observaron no solo en los casos de enfermedades mitocondriales sindromáticas (por ej. síndrome de Leigh), sino también en las no sindromáticas. Por otra parte, desde el punto de vista epileptológico, los autores observaron que muchos pacientes no cumplían con los patrones clínico-electroencefalográficos de EE tempranas reconocidas (por ej., síndrome de Ohtahara, síndrome de West) sino que presentaban crisis motoras focales asociadas con focos espiculares múltiples en el EEG. Esto corresponde al denominado síndrome"MISF" ("Multiple Independent Spike-Foci"), aunque este no ha sido reconocido aún oficialmente.

Enfermedades infamatorias y autoinmunitarias del sistema nervioso central
En los últimos años se ha identificado mejor un grupo de enfermedades que pueden presentar convulsiones, en ocasiones refractarias a la medicación anticonvulsiva y que corresponden a procesos inflamatorios autoinmunitarios del sistema nervioso central (SNC). Son ejemplos los cuadros que presentan desmielinización inflamatoria aguda del SNC en niños ("ADEM", encefalomielitis aguda desmielinizante), las encefalopatías inmuno-mediadas (encefalopatías con anticuerpos antirreceptores de NMDA) y las encefalopatías no encefalíticas asociadas con fiebre ("FIRES", Febrile infection-related epilepsy síndrome).62 Esta última reúne los criterios diagnósticos para encefalopatía epiléptica, y aún se desconocen los verdaderos mecanismos etiopatogénicos. Todas ellas pueden ocurrir en niños menores de dos años, pero la incidencia es mucho mayor después de esas edades.

Nuevos enfoques en el diagnóstico de las etiologías genéticas (y cromosómicas) de las epilepsias graves del lactante
El esquema mental de un neuropediatra para detectar la etiología de una ES del lactante ha cambiado significativamente: sigue siendo válido pensar en factores exógenos prenatales o perinatales y adjudicarles valor patológico cuando fueron evidentes, en especial si se asocian al cuadro clínico de encefalopatías tempranas asociadas habitualmente a lesiones visibles en los estudios de imágenes cerebrales. En función del tratamiento, cuando no existieron infecciones prenatales
ni factores perinatales (como hipoxia, isquemia, hemorragias cerebrales, hipoglucemia, hipocalcemia, traumatismos tempranos y otros) se hace indispensable pensar en los errores congénitos del metabolismo que pueden producir crisis epilépticas desde el nacimiento o en los primeros años de la vida.47 Obviamente, existen casos en que reconocemos un fenotipo físico, o conductual, o clínico-electroencefalográfico que nos orienta hacia determinadas anomalías cromosómicas o génicas y allí se plantean los estudios específicos para confirmar los diagnósticos. En este abordaje, estudios de citogenética molecular están reemplazando rápidamente al cariotipo convencional, aun con alta resolución, debido al incremento significativo de defectos cromosómicos hallados mediante estos procedimientos. Antes, las técnicas de alta resolución con bandeo G y la hibridación in situ fluorescente (FISH, por su sigla en inglés) permitieron una mejor sensibilidad para la detección de pequeñas aberraciones en regiones cromosómicas predeterminadas y su asociación con distintos síndromes epilépticos.63 El cariotipo molecular implica la evaluación del contenido y la estructura cromosómicos mediante la hibridación del ADN, en lugar de la observación directa de los cromosomas al microscopio. Se detectan así desbalances provocados por deleciones o adiciones de ADN, aunque no se detectan traslocaciones recíprocas equilibradas o inversiones balanceadas.64 En este momento, la principal herramienta para el abordaje de los estudios en busca de mutaciones en el ADN o de anomalías microcromosómicas es la Hibridación Genómica Comparativa con Array (Array-CGH).64 Actualmente, este procedimiento incluye el estudio de CNVs (sigla en inglés de variaciones en el número de copias) en regiones que podrían corresponder a loci genéticamente vinculables con la enfermedad de base.

CONCLUSIONES

Las epilepsias graves del lactante pueden adoptar el patrón clínico-electroencefalográfico de las EE conocidas (encefalopatía mioclónica temprana, síndrome de Ohtahara, convulsiones parciales migratorias malignas del lactante, síndrome de West, síndrome de Dravet, estatus mioclónico en encefalopatías no progresivas),2 o bien pueden presentar crisis y anormalidades en el EEG menos típicas, pero que son refractarias a los FAE y se asocian con un deterioro psicomotor. Las etiologías son muy variadas: lesiones cerebrales isquémicas, anóxicas, traumáticas, por infecciones cerebrales prenatales o posnatales, malformaciones del desarrollo cerebral (que pueden ser genéticamente determinadas), errores congénitos del metabolismo, anomalías cromosómicas, alteraciones genéticas, etc.
El rótulo de "etiologías genéticas asociadas con epilepsias graves (ES) del lactante" en esta actualización, comprende entonces a muchas de las malformaciones del desarrollo cerebral, a las neuroectodermosis, a los errores congénitos del metabolismo (incluidas las encefalopatías mitocondriales), a las enfermedades cromosómicas y alteraciones génicas. En realidad, el interés particular es enfatizar la existencia de un número de lactantes con epilepsias graves, con manifestaciones sindromáticas encuadrables dentro de las clasificaciones de las EE o sin ellas, que se inician en los dos primeros años de la vida y en quienes se han descartado las etiologías habituales por el hallazgo de RMC normales o sin cambios significativos, de estudios neurometabólicos negativos y de cariotipos de alta resolución normales. Es en ellos donde habría que aplicar las nuevas técnicas de estudio, muchas de las cuales aún no están disponibles en nuestro medio. De todos modos, en la actualidad, este abordaje implica identificar el fenotipo clínico y practicar la Hibridación Genómica Comparativa con Array (Array-CGH) para identificar las variaciones en el número de copias en el genoma y también la "long-range polimerase chain reaction" para delinear el punto de deleción hallado mediante "Array-CGH". La secuenciación de los genes buscados es parte importante del estudio. Ya hemos mencionado los ejemplos de ES y EE tempranas de origen en el período neonatal o en los dos primeros años de vida, en las cuales podemos iniciar un tratamiento aun sin contar con los diagnósticos etiológicos definitorios (Figura 2).
Finalmente, sigue válido el concepto de que"mutaciones en un mismo gen pueden provocar distintos síndromes epilépticos, desde los más benignos hasta las epilepsias graves y que un síndrome epiléptico puede ser provocado por mutaciones en distintos genes".

Agradecimiento

A la doctora Claudia Arberas, por su cuidadosa revisión de los aspectos del trabajo relacionados con la genética.

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