ARTÍCULO ESPECIAL

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2014.153

Hormona antidiurética, 2014

Antidiuretic hormone, 2014

 

Dr. Horacio A. Repetto

a. Hospital Nacional "Prof. A. Posadas". Director Carrera Especialista en Pediatría. Facultad Ciencias Médicas. Universidad de Buenos Aires.

Correspondencia: Dr. Horacio Repetto: harepetto@yahoo.com.ar

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 11-9-2013
Aceptado: 23-9-2013

 

NUEVAS FUNCIONES, BUENAS Y MALAS

"El bien más alto es como el agua. El agua da vida a 10 000 cosas sin esfuerzo. Fluye en lugares rechazados por el hombre y así es como el Tao." Anónimo

LO CLÁSICO

Hace unos 400 millones de años, en el período de la historia de la Tierra llamado Devónico, los primeros animales acuáticos -nuestros antepasados- avanzaron hacia la tierra.¹ Evolutivamente necesitaban dos elementos esenciales para sobrevivir: un mecanismo para aprovechar el oxígeno de la atmósfera, y disponer de agua.

La vida (primeras células capaces de tener reacciones metabólicas y reproducirse) había comenzado en el agua, pero recién hace 3500 millones de años existen pruebas de la aparición de las cianobacterias, capaces de extraer hidrógeno [H] del agua, reacción fotosintética que persiste en las plantas hasta ahora. De manera que el agua no fue solo el medio para el desarrollo de la vida primitiva, fue también un material elemental para la construcción de organismos que evolucionaron.¹

Todas las moléculas de nuestros organismos están contenidas en agua, pero además todos los procesos en que participan son interacciones con la misma. "La biología comienza histórica, ontológica y pedagógicamente con el agua."²

La salida de nuestros antepasados del agua se produjo en el período Devónico, hace entre 410 y 360 millones de años. Cuando aparece la primera prueba de vida animal en la tierra -los insectos- ya

existían vegetales que permitían su supervivencia. Y ya en los insectos actuales se han descripto péptidos que aumentan la permeabilidad de las membranas al agua ("hormonas antidiuréticas").^3,4 Los anfibios actuales disponen de una hormona antidiurética capaz de regular el balance de agua, permeabilizando la piel y la vejiga.⁵ En esta etapa evolutiva aparece concomitantemente una neurohipófisis.⁶ A los anfibios los siguieron vertebrados (reptiles) que podían trasladarse en cuatro miembros ("tetrápodos").¹

Evidentemente la búsqueda de alimento y de seguridad (sus depredadores eran más abundantes en el agua) fue exitosa, ya que la selección natural llevó a esas especies, a evolucionar hasta los mamíferos, los simios y el homo sapiens.

El "problema" era resolver el balance del agua. Este elemento constituye en un mamífero más de la mitad del peso corporal, y debe además mantener su distribución entre el interior de las células y el espacio extracelular. Hipotéticamente el primer desarrollo debió ser el de un sistema que permitiera detectar la necesidad de retenerla hasta llegar a una fuente. Debió existir además un sistema de sensaciones que llevara al animal a buscarla. El centro del organismo donde estuvieran estos sensores debía ser el sistema nervioso; y probablemente, dada la clásica economía de la naturaleza, ambos podrían ser compartidos por los mismos órganos.

Cinco elementos son necesarios y suficientes para constituir ese sistema:

1. un estímulo,
2. un sensor,
3. un mensaje,
4. el mensajero y
5. un regulador (efector).

1. Cuando se produce un balance negativo de agua los solutos del organismo que no se equilibran libremente de ambos lados de la membrana celular (por ejemplo, sodio, potasio, cloro) aumentan su concentración. El aumento de la osmolalidad extracelular (tonicidad) mueve agua del interior de las células al líquido extracelular. Esto disminuye el volumen de las mismas.
2. En órganos cerebrales -ubicados alrededor de los ventrículos- llamados "órgano vasculoso de la lámina terminalis" (OVLT) y "órgano subfornical" (SFO), donde no hay barrera entre la sangre y el encéfalo, existen neuronas (osmorreceptores) estimuladas por este cambio osmolar que conectan con neuronas del hipotálamo ubicadas en los núcleos supraópticos (SON) y paraventricular (PVN) de la hipófisis posterior.
3. Los osmorreceptores responden a la reducción de volumen generando potenciales de acción que liberan glutamato en dichos núcleos ⁷ estimulando la síntesis de vasopresina*. En los mismos órganos -a través de las mismas células y diferentes señales o a través de células diferentes- es estimulada la sed cuando cambios del 1% de la tonicidad ya han estimulado la síntesis y liberación de la vasopresina.¹⁸
4. En los SON y PVN se sintetiza y libera la vasopresina (hormona antidiurética, HAD), nonapéptido que poseen todos los mamíferos. La regulación osmótica de su liberación se conoce desde que Robertson desarrolló un método de radioinmunoensayo capaz de detectar sus concentraciones en el rango de pg/ml: 1,4 a 5,4 en ingesta máxima de agua o con deprivación hídrica en sujetos sanos en equilibrio fisiológico.⁹ La correlación de la osmolalidad plasmática > 280 mosm/kg agua con las concentraciones de argenina vasopresina fue altamente significativa (p < 0,001) (Figura 1).

Figura 1. Correlación entre osmolalidad plasmática y concentración de vasopresina. La secreción comienza alrededor de los 287 mOsm/kg H₂O y aumenta en forma significativa lineal hasta el máximo de 1200-1400 mOsm/kg H₂O de osmolalidad urinaria

Actualmente se ha demostrado la existencia de un glucopéptido, la copeptina, que constituye la parte carboxi-terminal de la pre-pro-vasopresina. Este péptido es liberado en la sangre en cantidades equimolares con la vasopresina, tiene mayor concentración y vida media más prolongada. Además es más estable in vitro, lo que lo hace un marcador mucho más accesible que la vasopresina.¹⁰ Los últimos estudios fisiopatológicos y epidemiológicos que han requerido determinación de HAD han reemplazado la vasopresina por esta molécula. Por otro lado, la disminución del volumen plasmático detectada en las aurículas cambia el umbral donde comienza la secreción.⁹ La disminución del volumen y la presión también estimulan la transcripción del gen en los SON y PVN.¹¹ Teleológicamente podría decirse que en la selección natural se favoreció el volumen de perfusión de órganos vitales sobre la tonicidad. En la clínica este fenómeno explica que exista secreción importante de HAD -debiendo estar suprimida- manteniendo la hiponatremia (hipotonicidad) en la deshidratación donde existe contracción del volumen extracelular y también en los síndromes edematosos donde, si bien el volumen extracelular está aumentado, existe contracción del volumen arterial efectivo (VAE).¹² 5. El órgano regulador (efector) del balance del agua es el riñón.
La vasopresina tiene receptores específicos en muchos órganos, pero su función reguladora la ejerce en el riñón. Han sido clonados tres receptores: V1a, V1b y V2. Son moléculas transmembrana acopladas a la proteína G. Su estímulo genera actividades funcionales diferentes (Tabla 1).¹³

Tabla 1. Receptores de vasopresina

En esta sección nos ocuparemos del V2 (RV2) que tiene dos funciones principales relacionadas con la clínica:

a) Su estímulo es transmitido a una proteína G (familia de receptores) que a su vez estimula la enzima adenil-ciclasa; en el interior de la célula, ésta de-fosforila el ATP generando AMP cíclico (2° mensajero), que fosforila -a través de la protein-kinasa A (PKA)- moléculas que se insertan en la membrana apical de las células principales del nefrón distal permitiendo el libre pasaje del agua (aumenta hasta 1000 veces la permeabilidad). Estos canales de agua se denominan acuaporinas (AQP) y la regulada por la HAD es la AQP2 (Figura 2). Cuando la HAD es suprimida las AQP2 son desinsertadas de la membrana celular y se acumulan en vesículas citoplasmáticas donde pueden ser reutilizadas.¹⁴ Este mecanismo es uno de los fenómenos que demuestra la capacidad de economía de la evolución natural. Además, la exposición prolongada a HAD estimula la transcripción del gen de la AQP2.¹⁵ El pasaje del agua es pasivo y sigue un gradiente osmótico. Es decir que a ese nivel la tonicidad debe ser mayor en el intracelular que en la orina. Al ingresar a la célula disminuye su osmolalidad, favoreciendo su salida al intersticio -que resulta hipertónico en esa área- por las AQP 3 y 4, que son constitutivas de la membrana celular basolateral (Figura 2). El efecto del estímulo del receptor V2 también genera aumento de reabsorción de Na por el canal epitelial de Na (ENaC) acompañado de Cl en el nefrón distal.^16,17

Figura 2. Célula principal del túbulo conector y el conducto colector

A la derecha de la célula se ve el receptor V2 de HAD (proteína G) que estimula la adenil-ciclasa, la que defosforila el ATP generando AMP cíclico, el que activa la protein-kinasa A (PKA). Ésta fosforila las acuaporinas 2 (AQP2) que se instalan en la membrana (M) apical a la izquierda de la célula, en contacto con la orina. En la membrana basolateral pueden verse las AQP 3 y 4 (constitutivas). Modificada de Diego Ripeau (cortesía).

Esto ha sido demostrado en células in vitro, ratas y humanos. La HAD, de acuerdo a estudios en ratas, también estimula los transportadores de reabsorción de electrolitos en el asa ascendente de Henle.^18,19 Estos efectos son responsables de aumentar la concentración de electrolitos en la médula renal.
La vasopresina es también capaz de regular la reabsorción de urea en el final de los conductos colectores (recordemos que la urea constituye aproximadamente la mitad de los solutos osmóticamente activos en el intersticio medular renal). En ese nivel existen canales específicos que permiten el pasaje de urea (UT-A1 y UT-A3). Los UT-A1, al igual que las AQP se encuentran en la célula y son trasladados por acción de la HAD y se insertan en la membrana apical facilitando la reabsorción de urea. Los UT-A3 se encuentran en la membrana basolateral facilitando el pasaje de urea al intersticio renal.^20,21
El mecanismo de reabsorción de agua descripto requiere una alta tonicidad en el intersticio medular renal; y que la misma no sea disipada por la sangre circulante. El análisis del mismo -llamado mecanismo de contracorriente- es complejo y está más allá del contenido de esta actualización. El lector interesado puede recurrir a la bibliografía sobre el tema.^21-23

b) La acción de la vasopresina sobre el receptor V2 extrarrenal estimula la producción de factores de la coagulación: factor VlIIc y Von Willebrandt. Sus niveles aumentan dos a tres veces sobre los basales.²⁴
Si bien este efecto no manifiesta alteraciones fisiopatológicas, la determinación de los valores del factor VIII ante la administración de desmopresina (vasopresina sintética) permite especular con una falta de respuesta del receptor V2 en un paciente con diabetes insípida nefrogénica.
A la derecha de la célula se ve el receptor V2 de HAD (proteína G) que estimula la adenil-ciclasa, la que defosforila el ATP generando AMP cíclico, el que activa la protein-kinasa A (PKA). Ésta fosforila las acuaporinas 2 (AQP2) que se instalan en la membrana (M) apical a la izquierda de la célula, en contacto con la orina. En la membrana basolateral pueden verse las AQP 3 y 4 (constitutivas). Modificada de Diego Ripeau (cortesía).

Diabetes insípida

Dado que esta revisión intenta actualizar funciones y nuevos problemas que pueden ser generados por alteraciones de la vasopresina este tema se mencionará muy brevemente.

Se denomina diabetes insípida a la incapacidad del riñón de regular el balance de agua disminuyendo su excreción cuando el organismo percibe aumento de la tonicidad (osmolaridad efectiva) o contracción de volumen.

Puede deberse a incapacidad de producción adecuada de HAD (central) o a falta de respuesta del riñón a la HAD (renal).

Alteraciones anatómicas de la región hipotalámica o del riñón pueden hacer que la respuesta sea inadecuada. El mismo problema se presenta cuando los genes que codifican las proteínas responsables están alterados.

En el riñón hay dos proteínas que pueden tener déficit de función: el receptor de la vasopresina (RV2) (ligada al X): 85%, o la acuaporina 2 (autosómica dominante o recesiva): 15%. Si bien el diagnóstico de certeza solo puede hacerse con el estudio génico, la prueba funcional de la respuesta hemostática mencionada anteriormente²⁵ (FVIII) puede orientar. La importancia de precisar la alteración tiene que ver con el consejo genético y en el futuro probablemente con la posible existencia de tratamientos génicos.²⁵

LO NUEVO

Además de cumplir su función más importante -la regulación del balance de agua- estudios epidemiológicos y de investigación básica han demostrado que la vasopresina ejerce acciones sobre otros problemas clínicos. Existen evidencias que en las tres áreas siguientes estos efectos son deletéreos y abren un espectro de eventuales conductas médicas que se están investigando intensivamente.

1. Progresión de enfermedad renal
Como parte del efecto de concentrar la orina la HAD estimula también reabsorción de Na y urea -reduciendo su excreción- y aumenta la filtración glomerular. Estos efectos conducen a una demanda energética mayor sobre el riñón y contribuyen a balance positivo de sal (hipertensión arterial). Los primeros investigadores que llamaron la atención sobre esta posibilidad lo hicieron comprobando que en ratas parcialmente nefrectomizadas (modelo de sobrecarga de nefrón restante) que recibían un aporte mayor de agua que el grupo control se reducía la proteinuria, la hipertrofia renal, la lesión intersticial y la mortalidad.²⁶
Si bien los datos que avalan este efecto deletéreo en el humano son estadísticos, provienen de estudios con números importantes de sujetos. En dos estudios poblacionales en Australia que incluían más de 2000 individuos cada uno, se encontró disminución del riesgo de progresión a la insuficiencia renal crónica asociado a mayor ingesta de agua: OR 0,5, IC 95% 0,32-0,77, P para la tendencia= 0,003.²⁷ Otro estudio estadístico en una comunidad (2148 individuos) mostró una correlación inversa entre el descenso del filtrado glomerular estimado y el volumen urinario.²⁸
Nuevos estudios multicéntricos con el uso de determinación de copeptina encontraron una correlación positiva entre el nivel de ésta y la excreción de albúmina en una cohorte de 7593 personas.²⁹

2. Progresión de enfermedades quísticas
Es en esta área donde existen más pruebas experimentales^30,31 y estudios clínicos que muestran que la HAD, a través de la generación de AMPc en las células epiteliales renales, estimula el desarrollo y la progresión de quistes y el deterioro de la función renal en las poliquistosis. El último estudio publicado (contiene una amplia y actualizada bibliografía) sobre 1445 pacientes adultos, multicéntrico (con participación de un centro argentino), prospectivo, aleatorizado y doble-ciego ha demostrado que el bloqueo del receptor V2 de la HAD (tolvaptan) disminuyó el volumen y disminuyó la progresión de la insuficiencia renal en 3 años de seguimiento.³²

3. Patogénesis de enfermedades metabólicas
Los hepatocitos expresan receptores V1a, por lo que era esperable que la vasopresina ejerciera acción sobre el metabolismo hepático.³³ En la década del '70 se confirmó que la vasopresina estimula la glicogenólisis y la gluconeogesis en el hígado.³⁴
Por otro lado, en las células alfa y beta de Langerhans se expresa el receptor V1b y la vasopresina participa en la liberación de insulina o glucagón dependiendo del nivel de glucemia.³⁶
Estudios en humanos sugieren que este efecto tiene importancia clínica:

a. Los basados en la ingesta de agua mostraron aumento del riesgo de hiperglucemia relacionado con menor ingesta en una cohorte pobla-cional de 3615 adultos (p < 0,003).³⁶
b. Los estudios basados en dosaje de copeptina como marcador de concentraciones de HAD encontraron una asociación positiva entre el nivel basal y el aumento de incidencia de diabetes mellitus, obesidad y mayor albuminuria luego de un seguimiento durante 12 años de una cohorte de 4742 adultos.³⁷
c. Estudios genéticos revelaron una asociación de algunos polimorfismos del receptor V1a con niveles más altos de glucemia y una tendencia a mayor prevalencia de diabetes mellitus en un estudio de cohorte sobre 6055 individuos.³⁸ En el estudio de cohorte poblacional mencionado sobre 4742 individuos se encontró asociación significativa de niveles de copeptina con hipertensión, obesidad abdominal, nivel de proteína C reactiva (inflamación) y otros signos del síndrome metabólico, especulándose que el sistema de la vasopresina podría ser un blanco para su prevención y tratamiento.³⁹

CONCLUSIÓN

La disponibilidad de por lo menos dos herramientas nuevas en el diagnóstico y el control de los efectos de la vasopresina: 1) la determinación más accesible de su concentración por medio de la copeptina y 2) el uso de bloqueantes del receptor renal RV2 por los vaptanes, hace necesario actualizar los conocimientos sobre esta hormona, una de las que desempeña una multitud de funciones que inciden sobre diversos aspectos de la salud. Por otro lado, las investigaciones moleculares van a llevar sin duda a acceder también al manejo de las acuaporinas.

Además, en las enfermedades donde sus efectos son deletéreos (por ejemplo: enfermedades quísticas renales, litiasis y nefrocalcinosis) la ingesta de agua es un mecanismo accesible y barato para la protección.

Cuando se tengan más datos es posible que esta recomendación también tenga indicación clínica en los nuevos efectos deletéreos mencionados.

* En este artículo se utiliza el nombre vasopresina cuando se refiere a la estructura biológica o al efecto extrarrenal de la molécula y hormona antidiurética [HAD] cuando se refiere a los efectos sobre el metabolismo del agua a nivel renal.

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