ARTÍCULO ORIGINAL

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2014.315

Estudio de seroprevalencia de coqueluche en adultos jóvenes, mujeres en puerperio inmediato y sangre del cordón umbilical

 

Dra. Aurelia Fallo^a, Dra. Gabriela Manonelles^a, Baca. Daniela Hozbor^b, Baca. Claudia Lara^c; Dr. Miguel Huespe^d, Dra. Silvina Mazzeo^d, Dr. Oscar Canle^e, Bqco. Marcelo Galas^c y Dr. Eduardo López^a

a. Servicio de Infectología del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, CABA.
b. Laboratorio Nacional de Referencia de Pertussis -Sede IBBM FCE Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos Aires.
c. Laboratorio Nacional de Referencia de Pertussis -Bacteriología Clínica - INEI-ANLIS "Dr. Carlos G. Malbrán", CABA.
d. Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Santojanni, CABA.
e. Servicio de Hemoterapia Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, CABA.

Correspondencia: Dra. Aurelia Fallo, afallo@intramed.net

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 16-9-2013
Aceptado: 27-1-2014

 

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RESUMEN

La coqueluche es una enfermedad inmunopreve-nible que afecta a todas las edades. Los adultos jóvenes que han perdido su inmunidad contra pertussis son una importante fuente de infección para los lactantes. Ante el aumento sostenido de casos de coqueluche, se plantean nuevas estrategias de prevención.
Objetivo. Evaluar la seroprevalencia de coqueluche en donantes de sangre adultos, puérperas y cordones.
Métodos. Determinación de títulos de anticuerpos totales anti-Bordetella spp (Bordetella) mediante el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas. Se evaluaron sueros de 103 donantes, 101 puérperas y 100 cordones. Los títulos < 80 fueron considerados de bajo impacto contra la enfermedad. El pasaje transplacentario de anticuerpos fue evaluado como la relación en los títulos de anticuerpos en cordones/madres. Resultados. Media de edad de los donantes: 28 ± 6 años. Mediana títulos anti-Bordetella: 320; rango intercuartil: 160-320 (RIC); 10% presentaron títulos < 80. Media de edad de las puérperas: 26 ± 6 años. Mediana títulos anti-Bordetella: 160 (RIC: 80320), títulos significativamente menores que las mujeres donantes (p= 0,00002). El 30% de las puérperas presentaron títulos < 80. Mediana anti-Bordetella cordones: 160 (RIC: 80160). Los cordones presentaron títulos < 80 más frecuentemente que sus madres (44% vs. 30%, p= 0,04). El pasaje transplacentario fue 0,83. El título en los cordones fue igual a sus madres en el 54%, menor en el 37% y mayor solo en el 8%.
Conclusiones. Los títulos de anticuerpos anti-Bordetella en las puérperas fueron significativamente menores que en las donantes. Las madres y los cordones presentaron títulos < 80 en el 30% y el 44%, respectivamente. Estos datos podrían explicar las altas tasas de ataque en lactantes pequeños que no han completado su esquema de vacunación.

Palabras clave: Coqueluche; Prevalencia; Prevención y control.

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INTRODUCCIÓN

La coqueluche, también denominada tos convulsa o pertussis, es una enfermedad bacteriana aguda de las vías respiratorias, cuyo agente causal es Bordetella pertussis (Bp). Esta enfermedad afecta principalmente a lactantes y niños pequeños. Se transmite con facilidad de persona a persona (la tasa de contagio intrafamiliar es del 75-90% y por contagio escolar, del 5080%); tiene un comportamiento endémico con brotes epidémicos cada 3-5 años.¹

El uso masivo de la vacuna celular bajó más del 95% la incidencia de la enfermedad en la década del 80, comparada con la era previa a la vacunación de los años 40-50. Sin embargo, en los últimos años, se observa un aumento sostenido de casos, incluso en países con altas coberturas de vacunación.² L a Organización Mundial de la Salud estima que, en el mundo, ocurren 16 millones de casos de pertussis y más de 194 000 muertes cada año, lo que equivale al 13% de las muertes prevenibles por vacuna.³ Argentina no es ajena a esta situación ya que, desde el año 2002 hasta la actualidad, registra un aumento sostenido de casos, con la mayor tasa de morbimortalidad en lactantes y niños pequeños. El 92% de los niños hospitalizados pertenecen al grupo de menores de un año. En el año 2011, fallecieron 70 lactantes, 91% menores de 4 meses de edad.⁴

En las últimas dos décadas, se ha registrado un cambio del perfil epidemiológico con casos también en adolescentes y adultos.² Si bien la enfermedad en estos últimos puede no ser tan grave, la afección en estos grupos tiene implicancias epidemiológicas ya que actuarían como la principal fuente de infección para los lactantes.^3-7

Diversas causas podrían contribuir a la situación epidemiológica actual: mayor vigilancia, nuevas metodologías diagnósticas, relativa baja eficacia de las vacunas, corta duración de la inmunidad generada por estas y/o adaptabilidad del agente causal a la inmunidad que ellas confieren.³

Con independencia de las causas, el aumento significativo en el número de casos ha obligado a los sistemas de salud de los distintos países a revisar e implementar nuevas estrategias para disminuir la incidencia en la población más vulnerable: los niños menores de un año.

El mecanismo exacto que otorga inmunidad protectora contra la coqueluche no es del todo conocido, pero existe evidencia del rol tanto de la respuesta humoral como de la celular.⁸

La protección de los lactantes menores de 2 meses (antes de recibir la primera dosis de vacuna) depende de la transferencia de anticuerpos maternos; hay estudios acerca del rol de estos anticuerpos anti-Bordetella en la prevención de la mortalidad en este grupo.⁹

Datos propios respecto a la seroprevalencia para coqueluche en nuestra población joven, puérperas y en cuanto al pasaje transplacentario de anticuerpos resultarían de importancia a la hora de diseñar nuevas estrategias para mejorar la situación de esta enfermedad.

OBJETIVOS

• Evaluar la seroprevalencia de anticuerpos anti-Bordetella en población de adultos jóvenes, que incluye madres en puerperio inmediato y sus cordones.
• Comparar el título de anticuerpos de las puérperas con el de sangre de cordón umbilical de sus hijos recién nacidos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio prospectivo, observacional y analítico, cuyas muestras fueron analizadas de modo ciego. Período de estudio: 06/2009-06/2010. Población en estudio:

Grupo A: donantes de sangre voluntarios de 17-45 años de edad, denominado "donantes".

Grupo B: mujeres en puerperio inmediato, denominado "madres".

Grupo C: suero de los respectivos hijos, tomado de sangre de cordón, denominado "cordones".

Criterios de inclusión

Grupo A: adultos sanos donantes de sangre en el Centro de Hemoterapia HNRG.

Grupo B: mujeres con embarazo no complicado de 37-41 semanas de gestación que dieron a luz en el Hospital Santojanni.

Grupo C: suero de sangre de cordón umbilical de sus respectivos hijos, neonatos sanos, de término y peso adecuado para la edad gestacional.

Criterios de exclusión

Adultos que hubieran recibido gammaglobulina o productos derivados de la sangre en el último mes.

Madres con embarazo o parto complicado.

Sangre de cordón umbilical proveniente de nacido pretérmino, con anomalías fetales o enfermedades perinatales.

Se obtuvo consentimiento informado de todos los sujetos ingresados en el estudio, antes de la donación de sangre en donantes y antes del parto para puérperas y cordones.

El estudio fue evaluado y aprobado por los comités de ética de los hospitales Ricardo Gutiérrez y Santojanni.

En los grupos A y B, se completaron cuestionarios con datos demográficos, epidemiológicos (convivencia con niños o adolescentes, ocupación), clínicos (antecedentes de tos prolongada, contacto con caso confirmado de coqueluche, in-tercurrencias en el embarazo) y antecedentes de vacunación contra pertussis y/o haber padecido coqueluche.

Los sueros recolectados fueron preservados a -20 °C, luego enviados en forma ciega al laboratorio y procesados todos en forma simultánea.

El tamaño de la muestra fue calculado por el programa EPI5, para estudio poblacional o descriptivo según muestreo aleatorio no agrupado, con un nivel de confianza del 99,99%. Se estimó esperable que el 50% de la población general y el 45% de las embarazadas tuvieran títulos de anticuerpos > 160. Para el cálculo de muestra de donantes voluntarios de sangre, según fuente del Centro Nacional de Estadísticas y Censos, se consideró una población de 15-49 años de 4 000 000 de habitantes, que resultó en N= 79. Para el cálculo de muestra de puérperas, se consideró una población de 700 000 partos/año, que resultó en el tamaño muestral N= 79.

Los títulos de anticuerpos anti-Bordetella fueron determinados mediante la técnica de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), dirigidos contra sonicados de célula entera de B. pertussis Tohama en fase I, que dosó anticuerpos totales. Existen estudios que muestran que títulos > 160 tienen relación con infección pasada por Bordetella; se consideran, entonces, títulos < 80 sin evidencia de protección contra la enfermedad.¹⁰

La transferencia transplacentaria de anticuerpos fue estimada como la razón entre la media geométrica de los títulos de anticuerpos en suero de cordón y suero materno.

En el análisis, los títulos de anticuerpos fueron expresados por la mediana (de la inversa de la dilución) y su correspondiente rango intercuartil (RIC). El análisis estadístico de la mediana de los títulos de anticuerpos fue realizado mediante el test de Wilcoxon para muestras no paramétricas. Para el análisis de variables cualitativas, se utilizó el test de Chi cuadrado o Fisher. Un valor de p < 0,05 fue considerado significativo.

RESULTADOS

Se incluyeron y procesaron en el estudio 304 muestras, provenientes de 103 donantes voluntarios de sangre, 101 puérperas y 100 cordones. Todos los adultos incluidos (donantes y puérperas) habían recibido su última dosis de vacuna celular a los 6 años de edad (ninguno había recibido vacuna acelular). En el grupo A de 103 donantes, ingresaron 63 hombres y 40 mujeres. La media de edad fue de 28 ± 6 años (rango: 17-44 años), sin diferencias por género (varones: 28 ± 6 años; mujeres: 28,5 ± 6 años). La mediana de títulos de anticuerpos anti-Bordetella fue 320 (RIC: 160-320), y 11 (10%) presentaron títulos de anticuerpos < 80. Al analizar los títulos de anticuerpos según el sexo o la edad de los individuos, no se observaron diferencias estadísticamente significativas.

Los donantes que no convivían con niños tuvieron una tendencia a tener títulos más bajos que los que convivían con niños (15 vs. 8,6%), pero esta diferencia no fue significativa. Tampoco se detectaron diferencias significativas entre estos dos grupos en cuanto a los antecedentes de tos prolongada.

En el grupo B de puérperas, se incluyeron 101 mujeres en puerperio inmediato. La media de edad fue 26 ± 6 años (rango: 17-44 años). La mediana de anticuerpos anti-Bordetella fue 160 (RIC: 80-320); treinta de las puérperas (30%) presentaron títulos de anticuerpos anti-Bordetella < 80.

El análisis de títulos de anticuerpos de las puérperas según la edad, los antecedentes de tos prolongada o la convivencia con niños no evidenció diferencias significativas.

Al comparar los títulos de anticuerpos entre las mujeres donantes y puérperas, se observó que estas últimas presentaban títulos significativamente menores con valores de mediana de 160 (RIC: 80-320) vs. 320 (RIC: 160320) en las donantes (p= 0,00002). A su vez, 30/101 (30%) de las puérperas y solo 2/40 (5%) de las mujeres donantes presentaron títulos de anticuerpos anti-Bordetella < 80, diferencia francamente significativa (OR: 8,1; IC 95%: 1,835,4, p= 0,0015) (Figura 1).

Figura 1. Comparación de títulos de anticuerpos para coqueluche en mujeres donantes (N= 40) y puérperas (N= 101)

La Figura 2 compara los títulos de mujeres donantes y puérperas según la edad, y se observa la mayor diferencia en las más jóvenes.

Figura 2. Comparación de seroprevalencia para coqueluche en mujeres donantes (N= 40) y puérperas (N = 101) según grupos de edad

En el análisis de los sueros de los 100 cordones, la mediana de anticuerpos anti-Bordetella fue 160 (RIC: 80-160), similar a los valores del suero materno, cuya mediana fue 160 (RIC: 80-320). Sin embargo, el 44% de los cordones tenían títulos de anticuerpos < 80 vs. el 30% de las madres (OR 1,8; IC 95%: 1,01-3,22, p= 0,04).

En la Figura 3, se presentan los valores de los títulos de anticuerpos para cada par madre-hijo, que muestran que el título en los cordones fue el mismo que el de suero materno en el 54%, menor en el 37% y mayor solo en el 8%. La relación de transferencia transplacentaria fue de 0,83 para el total de la población y, en la mayoría de los grupos de edad, los cordones presentaron títulos menores que el suero de sus madres (Tabla 1).

Figura 3. Comparación de los títulos de anticuerpos anti-Bordetella en cada par puérpera-cordón (N= 100)

Tabla 1. Distribución de títulos de anticuerpos anti-Bordetella en madres, cordones y razón entre ambas, según grupo de edad de las madres

DISCUSIÓN

Como en otros países, el incremento de casos de coqueluche en Argentina tiene su mayor impacto sobre la morbimortalidad de los lactantes que aún no han llegado a completar su esquema primario de vacunación. Se ha reportado también un aumento de casos en adultos-jóvenes que han perdido la inmunidad inducida por vacunas.^11-13

En un estudio realizado en nuestro hospital durante un brote de coqueluche (2007-2008) sobre 57 niños internados con esta enfermedad, la media de edad fue 2,5 meses, el 80% eran menores de 6 meses y el 10% falleció (todos < 3 meses). La media de edad de las madres fue de 24 años y 65% tenían antecedentes de tos en el último mes.¹⁴

Las tasas de ataque en niños de 4-10 años han permanecido estables. Las mayores tasas en menores de 6 meses reflejan que los adultos, sobre todo las madres jóvenes, son los principales reservorios y fuentes de contagio, como ha sido demostrado por varios trabajos.^15,16

El presente estudio provee los primeros datos de nuestro país acerca de un importante factor de riesgo en la adquisición de coqueluche en lactantes pequeños, como es el "estatus" serológico contra pertussis en nuestra población adulta joven (especialmente, puérperas) y al momento del nacimiento. La metodología utilizada (anticuerpos totales anti-Bordetella contra célula entera), la única disponible en nuestro país al momento del presente estudio, nos permitió conocer el estatus serológico de los grupos evaluados, con resultados altamente reproducibles y un costo accesible. Esta metodología, actualmente, ha sido reemplazada por el dosaje de anticuerpos antitoxina pertussis, el cual presenta mayor especificidad, pero es muy costoso y aún no está disponible en nuestro medio. Si bien no hay acuerdo respecto de cuál es el correlato con la inmunidad protectora, hay suficientes datos respecto del rol de los anticuerpos en los lactantes menores de 2 meses.¹⁷

Cuando se analizó la variación de los títulos con la edad de los individuos, se observó que, en el grupo de donantes, los títulos menores se registraron en los adultos de mayor edad. En cambio, en el grupo de madres, los títulos no variaron con la edad. Más aún, los títulos de este grupo fueron significativamente más bajos que los de las mujeres donantes.

En nuestra cohorte de madres, el 30% tenía títulos bajos (< 80). Un porcentaje similar fue reportado por Plans en España.¹⁸ Si bien es difícil comparar los resultados de distintos trabajos porque emplean metodologías diferentes para medir anticuerpos, en la mayoría de los estudios, se reportan títulos muy bajos durante el embarazo, probablemente como consecuencia de su estado de inmunodepresión.¹⁷ Este hecho ha sido reportado también en la respuesta a otras vacunas, que incluye la influenza.^19,20

Al analizar el título de anticuerpos en los cordones, se detectó que el 44% no tenía títulos superiores a 80. El título en los cordones fue igual a sus madres en el 54%, menor en el 37% y mayor solo en el 8%. La relación suero de cordón/suero materno fue 0,83. Estos resultados indicarían que la transferencia placentaria de anticuerpos no fue tan eficiente como la propuesta por otros autores.^19,21 Heinenger propone un mecanismo de transporte activo en el pasaje transplacentario de anticuerpos, el cual comenzaría alrededor de las 17 semanas de gestación y alcanzaría niveles 1,52 veces más altos que los de la madre en recién nacidos de término.¹⁹ Otros trabajos reportan concentraciones similares en sueros de madres y de cordones.²² Healy y col. observaron títulos mayores en cordones que en las madres (1,7) en un estudio de 2004, pero un trabajo de 2006 realizado en madres de origen hispánico reporta niveles similares de anticuerpos entre madres y cordones. La razón para estos resultados discordantes entre distintos estudios no se conoce, pero Healy propone que tal vez haya diferencias étnicas que podrían estar influenciando estos resultados.^23-25

El presente estudio, realizado antes de la implementación de la vacuna en embarazadas en nuestro país, apoya la necesidad de evaluar nuevas estrategias que tiendan a mejorar la protección en el grupo más vulnerable, representado por los niños en los primeros meses de vida.

Distintos estudios se han llevado a cabo en el mundo, con la intención de prevenir la enfermedad en los primeros meses de vida. Se han estudiado distintas estrategias, que no son necesariamente excluyentes entre sí y algunas de ellas plantean aún interrogantes sobre eficacia clínica o dificultades de implementación. Sin lugar a dudas, las nuevas estrategias diseñadas deben partir de un punto básico como es lograr o mantener adecuadas coberturas de vacunación de los esquemas habituales (esquema completo en < 18 meses y refuerzos a los 6 y 11 años) porque, si no se logra este objetivo fundamental, seguramente el resto fracasará.

Dentro de las estrategias ensayadas, se encuentran las siguientes:

1. Refuerzo en adolescentes y adultos jóvenes: su objetivo es extender la duración de la protección inducida por la vacuna. La mayor dificultad de esta estrategia es conseguir coberturas adecuadas. Sería una estrategia cuyo impacto en lactantes pequeños parece no ser alto.²⁶

2. Vacunación en el posparto inmediato (estrategia de capullo): tendría como objetivo proteger a las madres susceptibles e indirectamente proteger a sus hijos, teniendo en cuenta que, en los primeros meses de edad, la madre es la principal fuente de contagio (50-75%).^11,17,27 idealmente, se debería también vacunar a otros convivientes susceptibles para aumentar las posibilidades de éxito de la estrategia. La mayor dificultad consiste en lograr coberturas adecuadas y los costos derivados de vacunar a todo el grupo familiar.^25,28 Otro punto para considerar es que el pico de respuesta serológica ocurre a los 15 días de aplicada la vacuna, por lo que quedan, entonces, desprotegidos los menores de 2 semanas de vida.²⁹

3. Vacunación de neonatos: los ensayos hechos sobre vacunación neonatal con vacuna acelular han tenido, en general, buenos resultados en cuanto a la respuesta serológica a partir de los 15 días de aplicada la vacuna, con excepción del trabajo de Halasa.^30-33 En el estudio de Wood, se observó buena respuesta para pertussis, pero los títulos de respuesta a vacuna de hepatitis B y Haemophilus influenza fueron menores que en el grupo control.³³ Otro punto para considerar es que no hay aún vacunas monovalentes licenciadas para uso asistencial.

4. Vacunación en embarazadas: esta es potencialmente la única estrategia que podría dar protección desde el nacimiento y ha sido propuesta después de demostrar que la vacunación de la embarazada después de la semana 20 de gestación es segura y daría protección.^25,28-30 Los anticuerpos transferidos al neonato durarían aproximadamente 2 meses, momento en que se iniciaría el esquema habitual de vacunas.^34,35 La falta de datos sobre eficacia clínica y la posible interferencia con las vacunas posteriores han sido motivo de preocupación. El estudio de Heinenger reporta menor respuesta serológica al esquema habitual de vacunación cuando se utilizan vacunas celulares.¹⁹

Estados Unidos y Argentina han sido los primeros en implementar esta última estrategia (2012). En ambas recomendaciones, se hace hincapié en que, si la madre no se vacunó durante el embarazo, debe recomendarse en puerperio inmediato.^28,35

Consideramos importante, en un futuro, ampliar estos estudios, corroborar resultados con metodología más específica y, dado que se implementó la vacunación en embarazadas, poder comparar entre población vacunada y no vacunada, así como la evolución de sus respectivos hijos, para valorar el impacto de la estrategia utilizada.

CONCLUSIONES

Los datos más relevantes del presente estudio son los bajos niveles de anticuerpos detectados en las puérperas y aún más bajos en los cordones, lo cual coincidiría con la mayor tasa de ataque en los primeros meses de vida.

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