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Archivos argentinos de pediatría

Print version ISSN 0325-0075

Arch. argent. pediatr. vol.113 no.4 Buenos Aires Aug. 2015

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2015.317 

ARTÍCULOS ORIGINALES

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2015.317

Etiología y patrones de resistencia antimicrobiana en sepsis neonatal temprana y tardía, en una Unidad de Terapia Intensiva Neonatal

 

Dr. Juan Carlos Lona Reyesa, Dr. Miguel Ángel Verdugo Roblesa, Dr. René Oswaldo Pérez Ramíreza, Dr. J. Jesús Pérez Molinaa, Lic. Elba Patricia Ascencio Esparzaa y Dra. Edith Adriana Benítez Vázqueza

a. Nuevo Hospital Civil de Guadalajara "Dr. Juan I. Menchaca". División de Pediatría. Guadalajara, Jalisco, México.

Correspondencia: Dr. Juan Carlos Lona Reyes: carloslona5@hotmail.com

Financiamiento:Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 5-9-2014
Aceptado: 4-2-2015

 


RESUMEN

Introducción. La sepsis neonatal es una de las principales causas de muerte en recién nacidos. El tratamiento antimicrobiano empírico se sustenta en información epidemiológica y pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. El objetivo del estudio fue describir los agentes etiológicos y su sensibilidad antimicrobiana enreciénnacidos con sepsis temprana (SNTe) o tardía (SNTa) de una Unidad de Terapia Intensiva Neonatal.
Métodos. Estudio transversal realizado en un hospital de concentración del occidente de México. Se determinó la resistencia antimicrobiana de los gérmenes aislados en sangre o líquido cefalorraquídeo de pacientes con SNTe o SNTa nosocomial.
Resultados. Se aislaron bacterias o levaduras en 235 cultivos de 67 eventos de SNTe y 166 eventos de SNTa. Del total de aislamientos, las bacterias más frecuentes fueron enterobacterias (51,5%), seguidas de Streptococcus spp. en SNTe y Staphylococcus spp. en SNTa. En cuanto a las enterobacterias de adquisición nosocomial, el 40% fueron productoras de betalactamasas de espectro extendido. En especies de Staphylococcus, la resistencia a oxacilina se registró en el 65,5%. En las enterobacterias (n: 121), la frecuencia de resistencia a amikacina, piperacilina-tazobactam y meropenem fue menor del 3%. En bacterias no fermentadoras, no se observó resistencia a amikacina, ciprofloxacino y cefepime; sin embargo, el número de aislamientos fue escaso.
Conclusiones. Las bacterias identificadas con mayor frecuencia en SNTe fueron enterobacterias (67,6%) y Streptococcus spp. (17,6%), mientras que, en SNTa, fueron enterobacterias (44,9%) y Staphylococcus spp. (34,7%). El 40% de las enterobacterias de adquisición nosocomial fueron productoras de betalactamasas de espectro extendido y el 65,5% de Staphylococcus spp. mostraron resistencia a oxacilina.

Palabras clave: Sepsis neonatal temprana; Sepsis neonatal tardía; Resistencia a medicamentos.


 

INTRODUCCIÓN

Se estima que 4 millones de muertes neonatales ocurren en el mundo cada año y aproximadamente un tercio de estas se deben a enfermedades infecciosas.1-3 La sepsis y meningitis bacteriana continúan siendo una de las principales causas de muerte neonatal, particularmente en recién nacidos (RN) de muy bajo peso al nacer.2

La sepsis neonatal temprana (SNTe) es la presencia de infección probada en sangre o en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con menos de 72 horas de vida y la sepsis neonatal tardía (SNTa) es la presencia de estas infecciones entre las 72 horas y los 90 días de vida.2,4 La información sobre los agentes etiológicos es heterogénea. Mientras, en países desarrollados, la causa más frecuente de SNTe es Streptococcus del grupo B, en países en vías de desarrollo, la principal causa son enterobacterias.1,2,4-10

Las bacterias aisladas con mayor frecuencia en SNTa nosocomial son especies de Staphylococcus o enterobacterias.6,10,11 Para estas bacterias, el medio hospitalario es un ambiente que favorece la adquisición y transmisión de genes de resistencia antimicrobiana debido a la presión selectiva que ejercen los antibióticos.12,13 Los mecanismos de resistencia, como la producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en especies de Klebsiella o la resistencia a meticilina en Staphylococcus spp., pueden causar fracasos terapéuticos.10,12,13

En el paciente RN hospitalizado, ante la sospecha de una infección bacteriana invasiva, se recomienda un tratamiento antimicrobiano empírico hasta conocer los resultados de cultivos y pruebas de susceptibilidad antimicrobiana que permitan indicar tratamientos específicos,1,14 por lo que es trascendente conocer la epidemiología de la sepsis neonatal y los patrones de resistencia de las bacterias identificadas. El objetivo del estudio fue describir los agentes etiológicos y su sensibilidad antimicrobiana en recién nacidos con sepsis temprana o tardía de una Unidad de Terapia Intensiva Neonatal.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal en el Nuevo Hospital Civil de Guadalajara "Dr. Juan I. Menchaca" (HCGJIM) de la ciudad de Guadalajara, Jalisco. El período de estudio fue del 7 de marzo de 2013 al 4 de julio de 2014. El proyecto fue aprobado por los Comités de Ética e Investigación de la Institución.

El HCGJIM es una institución de concentración que otorga servicios de salud a población abierta de escasos recursos económicos, localizada en el occidente de México. El Servicio de Neonatología está integrado por la Terapia Intensiva Neonatal con 18 cunas censables y 67 cunas de terapia intermedia. El 55% de los pacientes hospitalizados presentan edad gestacional < 37 semanas y el 19%, edad ≤ 32 semanas. De ser necesario, durante el tratamiento de los pacientes, se utilizan accesos venosos centrales, ventilación mecánica y nutrición parenteral total. No existe un programa de diagnóstico materno prenatal de infección por Streptococcus beta hemolítico del grupo B.

La toma de estudios microbiológicos fue acorde al protocolo de diagnóstico de sepsis neonatal del HCGJIM. Se tomaron muestras para cultivos de sangre y LCR a los RN con más de una manifestación clínica y/o pruebas de laboratorio anormales sugestivas de sepsis (fiebre, hipotermia, taquicardia, bradicardia, polipnea, leucocitosis, leucopenia o proteína C reactiva > 1,0 mg/dl) y a los hijos de madres con uno o más de los siguientes factores de riesgo: infección de vías urinarias activa, corioamnionitis, fiebre y ruptura prematura de membranas ≥ 18 horas.

A los pacientes con manifestaciones clínicas y/o laboratoriales sugestivas de sepsis, después de tomar cultivos, se indicó un esquema antimicrobiano empírico. Los RN con factores de riesgo sin manifestaciones clínicas se mantuvieron en monitorización sin tratamiento antimicrobiano, hasta descartar infección. El esquema utilizado fue ampicilina y gentamicina en SNTe o vancomicina y amikacina o meropenem en SNTa.

Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron, en el estudio, los cultivos de sangre y LCR con desarrollo de microorganismos, de pacientes recién nacidos que presentaron SNTe o SNTa nosocomial. No se analizaron las bacterias aisladas de pacientes que no habían nacido en el HCGJIM ni de los pacientes que se habían hospitalizado después de su egreso.

Se estableció el diagnóstico de SNTe en los pacientes RN hospitalizados que presentaron crecimiento microbiano en cultivos de sangre o LCR tomados antes de las 72 horas de vida y de SNTa nosocomial, en los pacientes RN hospitalizados que presentaron crecimiento microbiano en cultivos de sangre o LCR tomados a las 72 horas de vida o después.

Obtención y procesamiento de muestras

Para el diagnóstico de infección del torrente sanguíneo, se tomaron dos o más muestras de sangre por punción de venas periféricas en sitios diferentes con técnica aséptica15 y se inocularon en frascos de hemocultivo (BacT/ALERTPFPediatric FAN®). Se vigiló el crecimiento microbiano en el sistema automatizado Bact/ALERT®3D durante 7 días. Los cultivos detectados como positivos fueron resembrados en agar sangre y McConkey. Los hemocultivos fueron positivos si existió crecimiento de bacterias Gram negativas o levaduras en uno o más frascos. Para bacterias Gram positivas, se consideraron positivos si el aislamiento se había realizado en dos o más frascos. Para estas últimas, si solo se habían aislado de un frasco, se catalogaron como contaminantes.15-17

Las muestras de LCR se obtuvieron mediante punción lumbar con técnica estéril y la muestra se inoculó en medios enriquecidos (BacT/ALERTPFPediatric FAN®) y cultivo directo en agar sangre. Cualquier crecimiento bacteriano se consideró significativo, excepto para Staphylococcus coagulasa negativo. En estos casos, se catalogó como evento infeccioso si existió cultivo positivo y anormalidad en el número de leucocitos y glucosa del estudio citoquímico de LCR.

MÉTODOS

Para las bacterias aisladas en cada evento de SNTe y SNTa, se realizó una identificación de la especie bacteriana y una prueba de sensibilidad a antimicrobianos en el sistema automatizado MicroScanautoSCAN-4 System®. Las bacterias Gram positivas se inocularon en paneles deshidratados tipo 2 y 3 MicroScan® y las bacterias Gram negativas, en paneles deshidratados tipo 40MicroScan® y se incubaron a 35 °C durante 16-24 horas. Los puntos de corte de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para definir resistencia o sensibilidad antimicrobiana fueron acordes a los criterios establecidos por The Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).18 Los resultados obtenidos fueron cualitativos y se expresaron como sensibles, sensibilidad intermedia o resistentes.

Los paneles utilizados para enterobacterias y Staphylococcus también registraron resultados de prueba fenotípica de producción de BLEE mediante prueba de sensibilidad a cefotaxima y ceftazidima con y sin ácido clavulánico.

Las bacterias aisladas se clasificaron en cinco grupos: enterobacterias, bacterias no fermentadoras, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. y Streptococcus spp. Los gérmenes más representativos del grupo de las enterobacterias fueron Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Enterobacter cloacae, y del grupo de las bacterias no fermentadoras, Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp. También se registraron las levaduras aisladas; sin embargo, para estas últimas, no se realizó una prueba de sensibilidad a antifúngicos.

Análisis estadístico

Se estimaron frecuencias y porcentajes de resistencia antimicrobiana para cada grupo de bacterias. Se compararon las frecuencias de resistencia antimicrobiana en función del diagnóstico (SNTe o SNTa). Se utilizó la prueba χ2 o χ2 con corrección de Yates para el contraste de hipótesis. Se utilizó el programa IBM SPSS Statistics versión 20 y el programa OpenEpi versión 3.01.

RESULTADOS

Del 7 de marzo de 2013 al 4 de julio de 2014, se registraron 14 207 nacimientos y se hospitalizaron 1550 (9,2%) RN; presentaron sospecha de SNTe 602 pacientes, la cual se confirmó en 67 (incidencia: 4,7 eventos por 1000 RN). El 24,9% (n: 386) de los pacientes hospitalizados presentaron sospecha de SNTa nosocomial, que se confirmó en 166 (incidencia: 10,7%).

Para el total de RN, la edad gestacional promedio fue de 38,5 semanas (máxima: 42; mínima: 22; DE: 2,11). Se observó diferencia estadísticamente significativa de la edad gestacional entre pacientes hospitalizados (35,8 semanas) y no hospitalizados (38,8 semanas) (p < 0,001), y entre pacientes con SNTe (35,6 semanas) y SNTa (34,6 semanas) (p: 0,03).

La edad gestacional menor de 37 semanas mostró asociación con SNTe (OR 10,8; IC 95% 6,617,6; p < 0,001) y SNTa (OR 1,5; IC 95% 1,1-2,1; p 0,01). En este subgrupo de pacientes, los que presentaron peso ≤ 1500 gramos (n: 345) tuvieron mayor probabilidad de presentar SNTe (OR 2,9; IC 95% 1,6-5,4; p < 0,001) y SNTa (OR 2,6; IC 95% 1,8-3,9; p < 0,001).

El peso promedio de pacientes hospitalizados (2263,6 gramos) fue significativamente menor al de pacientes no hospitalizados (3101,7 gramos) (p < 0,001); sin embargo, el peso de pacientes con SNTe (2155,9 gramos) no fue significativamente diferente al de pacientes con SNTa (1894,8 gramos) (p 0,056). El peso < 2500 gramos mostró asociación con SNTe (OR 11,4; IC 95% 6,9-19; p < 0,001) y con SNTa (OR 1,77; IC 95% 1,2-2,5; p < 0,001).

Los sitios de infección en pacientes con SNTe y SNTa fueron el torrente sanguíneo en 63 (94,03%) y 147 (88,5%), el sistema nervioso central en 1 (1,49%) y 6 (3,6%), y en ambos sitios en 3 (4,48%) y 13 (7,9%), respectivamente. Catorce pacientes presentaron SNTe y, posteriormente, presentaron SNTa nosocomial.

Se aislaron bacterias o levaduras en 235 cultivos, el 28,9% (n: 68) en pacientes con SNTe y el resto en pacientes con SNTa (n: 167). Las bacterias más frecuentes en SNTe fueron enterobacterias (67,6%), seguidas de Streptococcus spp. (17,6%), mientras que, en SNTa, las más comunes fueron enterobacterias (44,9%) y Staphylococcus spp. (34,7%). Para ambos eventos, la especie bacteriana más común fue Klebsiella pneumoniae (n: 62) (Tabla 1).

Tabla 1. Total de aislamientos microbianos en función del diagnóstico y grupo de bacterias

Las enterobacterias mostraron mayor frecuencia de resistencia antimicrobiana en cepas aisladas en eventos de SNTa, en comparación con bacterias de SNTe, excepto para los antibióticos ticarcilina con ácido clavulánico, imipenem, amikacina, piperacilina con tazobactam y meropenem. Para los tres últimos, la frecuencia de resistencia fue menor del 3% en infecciones tempranas y nosocomiales (Tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia de resistencia antimicrobiana de enterobactererias aisladas en pacientes con sepsis neonatal temprana o sepsis neonatal tardía nosocomial con valor de p2)

Se aislaron 175 cepas de Staphylococcus coagulasa negativos; sin embargo, el 77,1% (n: 135) se catalogaron como contaminantes debido a que solo se aislaron en un frasco de hemocultivo o porque el LCR mostró estudio citoquímico normal. El 95% de los Staphylococcus spp. fueron aislados en infecciones nosocomiales. La frecuencia de resistencia a la oxacilina fue del 65,5%. No se registraron especies de Staphylococcus resistentes a vancomicina. Solo una cepa de Staphylococcus epidermidis mostró resistencia a linezolid y rifampicina. Para el resto de los antibióticos, la frecuencia de resistencia fue mayor del 26% (Tabla 3).

Tabla 3. Frecuencia de resistencia antimicrobiana de especies de Staphylococcus aislados en pacientes con sepsis neonatal temprana o sepsis neonatal tardía nosocomial con valor de p (χ2) % resistencia (cepas resistentes/cepas analizadas)

En las bacterias no fermentadoras, no se observó resistencia a amikacina, ciprofloxacino, cefepime y tobramicina; sin embargo, solo se identificaron 3 cepas en SNTe y 15 cepas en SNTa, por lo que estos hallazgos no son concluyentes. La frecuencia de resistencia a meropenem fue 6/18; estas bacterias fueron especies de Pseudomonas (Tabla 4).

Tabla 4. Frecuencia de resistencia antimicrobiana de bacterias no fermentadoras aisladas en pacientes con sepsis temprana o sepsis neonatal tardía nosocomial con valor de p2)

Del grupo de Enterococcus spp., se aislaron 10 cepas, 4 en SNTe. Ninguna bacteria de este grupo mostró resistencia a la ampicilina, penicilina, vancomicina, ciprofloxacina o linezolid. Una cepa de Enterococcus faecalis mostró resistencia a gentamicina. Para las especies de Streptococcus identificadas (n: 16), solamente se realizó antibiograma en 9: Streptococcus bovis (n: 5), Streptococcus agalactie (n: 3) y Streptococcus pyogenes (n: 1). Se identificó una cepa de Streptococcus bovis resistente a ampicilina, ceftriaxona y clindamicina y una cepa de Streptococcus agalactie resistente a clindamicina.

El total de levaduras se aislaron en pacientes con SNTa (n: 9); 5 fueron Candida parapsilosis y 4, Candida albicans. Cuatro de los aislamientos se realizaron en líquido cefalorraquídeo.

DISCUSIÓN

Similarmente a lo reportado en estudios realizados en países en vías de desarrollo, la bacteria identificada con más frecuencia fue Klebsiella pneumoniae (n: 62).4,19,22 En países desarrollados, la bacteria predominante en SNTe es Streptococcus del grupo B;2 en nuestro estudio, se presentaron tres aislamientos.

Las condiciones que determinan la etiología de las infecciones del RN podrían estar relacionadas con intervenciones terapéuticas invasivas o profilaxis antimicrobianas. Estas intervenciones pueden ser poco accesibles o inexistentes en países de escasos recursos económicos, lo cual favorece un panorama epidemiológico diferente.4,8,9

Viswanathan et al. identificaron que el 71,7% de las bacterias causantes de sepsis neonatal fueron bacilos Gram negativos y Klebsiella pneumoniae fue la bacteria aislada con mayor frecuencia. Tuvieron un alto porcentaje de resistencia a los antibióticos de primera y segunda línea: ampicilina (98,5%), gentamicina (84,4%), amikacina (65,6%) y cefotaxima (83,3%).22 En nuestro estudio, las enterobacterias aisladas en pacientes con SNTe mostraron resistencia a ampicilina (57,1%), gentamicina (15,9%), amikacina (2,3%) y cefotaxima (11,1%). En las bacterias de adquisición nosocomial, la resistencia se incrementó en forma significativa, excepto para la amikacina.

Saritha Kamath et al. del Departamento de Microbiología del Colegio Médico de Kasturba, India, aislaron 205 bacterias de infecciones nosocomiales en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). El 83,1% se aislaron del torrente sanguíneo o del sistema nervioso central. El 71,8% de las bacterias fueron Gram negativas, y de estas, el 81,8% fueron productoras de BLEE.10 En nuestro estudio, el 40% de las enterobacterias aisladas en SNTa fueron productoras de BLEE (n: 30), mientras que solo el 6,5% de las enterobacterias de SNTe presentaron esta característica (p < 0,001). La especie bacteriana que con mayor frecuencia mostró BLEE fue Klebsiella pneumoniae (54,8%).

Se conoce que la presencia de BLEE está relacionada con la exposición a antibióticos de amplio espectro, como cefotaxima, debido a la inducción de betalactamasas cromosomales.23 En la UCIN de Jomein, Irán, Hassan Aletayeb et al. identificaron tasas de resistencia a ampicilina y gentamicina en el 100% de Klebsiella pneumoniae aisladas (n: 153) y del 95,8% a cefotaxima.6

Se ha observado que, en las UCIN donde los antibióticos de elección incluyen cefalosporinas de tercera generación, es posible disminuir las tasas de resistencia a diferentes antimicrobianos al limitar el uso de cefotaxima. Jyoti Bagla, et al. observaron que, después de restringir el uso de cefotaxima, en la UCIN, disminuyó la tasa de resistencia a la amikacina en un 28% y a ceftriaxona en un 19%. La razón por la cual el uso restringido de cefalosporinas modifica las tasas de resistencia para antibióticos de diferente grupo es que los mecanismos de resistencia pueden ser transmitidos por plásmidos con más de un gen de resistencia.23

Para el grupo de enterobacterias identificadas en nuestra Unidad, se cuantificaron tasas de resistencia a amikacina, piperacilina con tazobactam y meropenem inferiores al 3% en infecciones tempranas y tardías. Estos porcentajes sugieren que los esquemas terapéuticos empíricos deben incluir alguno de estos antibióticos. Bambala Puthattayil Zakariya et al. también observaron que la mayoría de cepas de Klebsiella pneumoniae aisladas en pacientes con sepsis neonatal no presentaron resistencia a amikacina y meropenem. Dada la baja frecuencia de resistencia y que no induce betalactamasas cromosomales, la amikacina debe ser usada en lugar de cefalosporinas en el tratamiento empírico de sepsis neonatal y modificar el tratamiento de acuerdo con resultados de antibiogramas.4

El 34,7% de los eventos de SNTa nosocomial fueron causados por Staphylococcus spp. Las condiciones que favorecen estas infecciones son la prematurez, los procedimientos invasivos, como catéteres centrales o ventilación mecánica, y la inmadurez del sistema inmune.9 Para este grupo de bacterias, se identificó resistencia a la oxacilina en un 65,5%, lo cual sugiere una utilidad limitada de los antibióticos betalactámicos.

El número de bacterias no fermentadoras, Enterococcus spp. y Streptococcus spp., no permitió realizar comparaciones concluyentes sobre los patrones de resistencia de bacterias aisladas en SNTe y SNTa. Es importante considerar que cada unidad hospitalaria puede presentar diferentes patrones de resistencia antimicrobiana, por lo que los hallazgos deben ser analizados y comparados en cada unidad antes de tomar decisiones terapéuticas.

Este estudio permite conocer la epidemiología de SNTa; sin embargo, debido a que no se cuenta con información sobre factores asociados a la infección, no es posible definir subgrupos de mayor riesgo, lo cual es una limitación del estudio.

CONCLUSIONES

Las bacterias identificadas con mayor frecuencia en SNTe fueron enterobacterias y Streptococcus spp., mientras que, en SNTa, fueron enterobacterias y Staphylococcus spp. Para el total de eventos, la especie bacteriana más común fue Klebsiella pneumoniae.

En enterobacterias aisladas en eventos de SNTa, se observó mayor frecuencia de producción de BLEE (40%), en comparación con las aisladas de SNTe (6,5%) (p < 0,001).

En especies de Staphylococcus, la resistencia a oxacilina se presentó en el 65,5%. ■

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