SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRÍA. SUBCOMISIONES, COMITÉS Y GRUPOS DE TRABAJO

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.84

Recomendaciones sobre el uso de palivizumab. Actualización 2015

Reeommendations for palivizumab use. Update 2015

 

Comité de Estudios Eetoneonatales (CEFEN)

Coordinadores: Dres. Silvia Fernández Jonusas, Deleys Albas Maubett, Daniela Satragno, Adriana Cattaino, Margarita Martin Alonso, Cecilia Rubio y Ricardo Nieto.

Correspondencia: Dra. Silvia Fernández Jonusas: silvia.fernandez@hospitalitaliano.org.ar

Financiamiento: Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 15-7-2015
Aceptado: 16-7-2015

Colaboradores:

Comité de Cardiología: Dres. José Moltedo, Claudia Cook.
Comité de Neumonología: Dres. Virginia D'Alessandro, Verónica Aguerre, Laura Moreno, Fernando Vila.
Comité de Infectología: Dras. Miriam Bruno, Fabiana Sardi, Silvina Ruvinsky, Carlota Russ.
Subcomisión de Epidemiología: Dres. Viviana Romanin, Gloria Muzzio de Califano. Subcomisión de Investigación: Dr. Fernando Ferrero.
Grupo de Trabajo Seguimiento de Alto Riesgo (CEFEN): Dras. Lidia Giudiei, Nélida Aguilera, Diana Rodríguez.
Expertos: Dres. Néstor Vain, Gonzalo Mariani, Ernesto Alda.

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RESUMEN

Esta recomendación actualiza la publicada en el año 2007 por el Comité de Estudios Fetoneonatales (CEFEN).
El virus respiratorio sincicial es el agente etiológico más frecuente de infección respiratoria aguda baja. La población más vulnerable es la de los prematuros pequenos, los lactantes con displasia broncopulmonar y cardiopatías congénitas hemodinámicamente significativas. El palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el virus respiratorio sincicial, que se aplica durante la estación invernal.
Estas recomendaciones surgen de la revisión crítica de la literatura publicada hasta la fecha. Destacamos la importancia de promover las medidas generales de prevención de infecciones, como la higiene de manos y la educación a la familia, entre otras. Durante la estación predominante de virus respiratorio sincicial en nuestro país (de abril a septiembre), se recomienda indicar, en la población de riesgo, una dosis mensual de 15 mg/kg de palivizumab por vía intramuscular. Esto ha demostrado ser seguro y efectivo y ha producido una reducción en las tasas de internación. Se adicionan datos epidemiológicos de nuestro país de años anteriores.

Palabras clave: Palivizumab; Anticuerpos monoelonales; Virus sineieial respiratorio; Infecciones respiratorias.

ABSTRACT

This recommendation updates the Argentinean Pediatrics' Neonatal Committee (CEFEN) ones published in 2007. The respiratory syncytial virus is the most frequent agent for lower respiratory infection. Tiny premature, bronchopulmonary dysplasia and significant hemodynamic congenital heart disease babies are the most vulnerable populations. Palivizumab is a humanized monoclonal antibody against respiratory syncytial virus used in the cold season. These recommendations are based on the scientific review of the literature published up to date.
We reinforce the importance of general prevention measures like hand hygiene and family education among others. During the predominant season of respiratory syncytial virus in our country (April to September) a monthly dose of intramuscular 15 mg/kg of palivizumab is recommended. The safety and effectiveness has been proved as well as a reduction in the hospitalizations rates. In addition, epidemiological data of previous years are provided here.

Key words: Palivizumab; Monoclonal antibodies; Respiratory syncytial virus; Respiratory tract infections.

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Desde el año 2007, ha surgido evidencia que permite reevaluar las recomendaciones anteriores y que promueve la necesidad de revisar el enfoque acerca de las poblaciones en riesgo de desarrollar enfermedad grave por infección por virus respiratorio sincicial (VRS), así como las medidas de ejecución de los programas de prevención con la aplicación del anticuerpo monoclonal contra VRS.

El VRS es el agente etiológico más frecuente de infección respiratoria aguda baja (IRAB) en niños menores de 2 años de edad; su máxima incidencia es entre los 2 y los 6 meses. Aproximadamente, 2/3 de los lactantes están infectados con VRS durante el primer año de vida.

El VRS pertenece a la familia Faramyxoviridae y al género pneumovirus. Es un virus con ácido ribonucleico (ARN) de cadena simple, no segmentado, de polaridad negativa y replicación citoplasmática. Dos glicoproteínas de superficie ancladas en la envoltura protruyen hacia el exterior: la proteína de adhesión G (que se une al receptor celular) y la proteína de fusión F (que interviene en la penetración del virus a la célula). Existe un solo serotipo, pero las variaciones en las proteínas de superficie (en especial, en la proteína de unión) tienen como resultado la clasificación de los virus en 2 subgrupos fundamentales, designados como A y B. Las diferencias se deben esencialmente a las variaciones antigénicas en la proteína G, principal blanco de anticuerpos neutralizantes, las cuales le conferirían al virus capacidad para infectar de modo repetido a la población y causar brotes anuales. El carboxilo terminal de la glicoproteína G contiene regiones hipervariables, que permiten establecer genotipos (7 genotipos de VRS A y 4 de VRS B) y numerosos subtipos. Cada año, circulan de 1 a 2 genotipos en una determinada área geográfica, los que serán desplazados por otros genotipos y subtipos en el siguiente invierno. Este mecanismo, conocido como "desplazamiento", proporcionaría la cepa epidémica de cada invierno.^2-3

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se liga a la proteína F, responsable de la fusión del VRS. Se evita, así, la formación de sincicios y la adherencia al epitelio respiratorio una vez que el virus infectó al huésped, lo que previene el desarrollo de formas bajas y/o graves.

Una vez aplicado el anticuerpo, la vida media promedio es de 20 días. Si la administración se realiza cada 30 días, sus concentraciones nadir medias se mantienen por encima de 40 pg/ml luego de las 2 primeras dosis. Niveles de 30-40 pg/ml han demostrado una reducción de la carga pulmonar viral de 2-log en estudios con animales.

En estudios farmacocinéticos de administración de palivizumab, las concentraciones séricas medias luego de 2 días de administración intramuscular fueron de 90 pg/ml.⁴

El estudio multicéntrico RSV-IMpact demostró que la administración intramuscular de palivizumab redujo en un 55% la hospitalización debida a infección respiratoria por VRS en lactantes prematuros menores de 35 semanas. Dicha reducción fue de 78% para aquellos sin enfermedad pulmonar crónica y de 39% en pacientes con esta enfermedad, menores de 2 años y con necesidad de tratamiento en los 6 meses previos a la estación de circulación de VRS. Entre los diferentes grupos de alto riesgo, la tasa de hospitalización atribuible al VRS se redujo entre 39% y 82% con respecto al grupo control. El mismo estudio demostró también una disminución de los días de internación, de los requerimientos de O₂ y de las admisiones a cuidados intensivos de los niños que requirieron internación. No se demostraron efectos sobre la mortalidad.⁵

En el año 1998, la Academia Americana de Pediatría (AAP) publicó la primera recomendación para el uso de palivizumab, que determinó la edad de cobertura con profilaxis pasiva de los prematuros con y sin displasia broncopulmonar (DBP) y que incluyó a los recién nacidos de 33 a 35 semanas que presentaban factores de riesgo.

En el año 2003, incluyó en las recomendaciones para profilaxis a los niños menores de 2 años con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (CCHS), basándose principalmente en el estudio multicéntrico publicado por Feltes en el mismo año. En este ensayo, la administración intramuscular de palivizumab en este grupo de pacientes disminuyó un 45% la tasa de hospitalización por VRS (9,7% vs. 5,3%).⁶ La última actualización de estas recomendaciones se publicó en el mes de agosto de 2014.¹

Si bien, en nuestro país, no se dispone de datos provenientes de estudios multicéntricos o a gran escala del impacto de la infección por VRS en los niños con cardiopatías congénitas, en un estudio prospectivo, observacional, realizado en el Hospital Garrahan, la tasa de internación por infección respiratoria por VRS en niños con CCHS menores de 2 años fue del 21%, aproximadamente el doble que la reportada en los países desarrollados en niños con CCHS sin inmunoprofilaxis.⁷

Otras sociedades científicas pediátricas también elaboraron recomendaciones de uso⁸ y, actualmente, luego de varios años, se dispone de evidencia sobre la efectividad y bioseguridad del palivizumab en fase cuatro ampliada.⁹

Existen poblaciones con alto riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad por VRS:

• Niños con antecedente de prematurez.

• Pacientes con enfermedad pulmonar crónica.

• Pacientes con enfermedad cardíaca hemodinámicamente significativa.

• Malformaciones de la vía aérea.

• Portadores de enfermedades neuromusculares.

Pese a que la IRAB por VRS representa un problema epidemiológico muy importante en la infancia, hasta la fecha, no se han logrado desarrollar vacunas contra este virus, que, luego de la infección natural, genera en el huésped inmunidad parcial o incompleta.

Las infecciones por VRS se producen en forma de brotes anuales. En nuestro país, el período estacional comienza en otono, alcanza su máximo en invierno y se extiende hasta la primavera. Pueden existir diferencias en el momento de inicio y fin de la estación según las diferentes regiones. Esta variación generaría un desfasaje en el período de protección de inicio y fin de la temporada.

La vigilancia de la circulación de VRS en la comunidad aporta datos fundamentales para evaluar el mejor momento para implementar la inmunoprofilaxis con palivizumab; sin embargo, la variabilidad anual en una población impide predecir con exactitud el inicio, la magnitud y el fin de la temporada. Esta variabilidad representa un desafío para optimizar el uso de la inmunoprofilaxis (Anexo en versión electrónica).

En Argentina, se cuenta con datos parciales del impacto del VRS en poblaciones de recién nacidos de alto riesgo. En un estudio multicéntrico realizado en Buenos Aires, en cohortes de prematuros con y sin DBP, la incidencia de internación por VRS fue cercana al 26%.¹⁰

En un estudio descriptivo realizado en dos centros privados de la Ciudad de Buenos Aires, se encontró una asociación significativa en los niños menores de 2 años con infección por VRS con la hospitalización (p= 0,01). A su vez, entre los niños que requirieron cuidados intensivos pediátricos, el virus más frecuentemente hallado fue el VRS (52%).¹¹

NUEVAS RECOMENDACIONES

Se mantienen las recomendaciones de medidas generales para las diferentes poblaciones de riesgo

1. Promover la lactancia materna.

2. Explicar la importancia de la higiene de manos, personal y de la casa, como así también evitar la contaminación ambiental con humo (tabaco, sahumerios, braseros, etc.).

3. Realizar los controles pediátricos de rutina para evaluar el estado nutricional y mantener actualizadas las vacunas.

4. Evitar la asistencia a jardines maternales, lugares p úblicos cerrados en época de riesgo y el hacinamiento, dentro de las posibilidades habitacionales de cada familia.

5. Promover la educación familiar de pacientes de riesgo y estimular la consulta precoz ante los primeros síntomas de la enfermedad.

6. Priorizar la atención de este grupo de pacientes en la demanda espontánea (para disminuir el contacto con otros niños que pueden estar atravesando enfermedades respiratorias).

Se debe destinar suficiente tiempo para explicar a nuestros pacientes que cada una de estas medidas representa una acción fundamental.

Medidas específicas

Durante la estación predominante de VRS en nuestro país (de abril a septiembre), se recomienda indicar a la población de riesgo una dosis mensual de 15 mg/kg de palivizumab por vía intramuscular.

Teniendo en cuenta las semanas de circulación viral, se debiera iniciar la profilaxis durante el mes de abril, con una aplicación cada 30 días y hasta un máximo de 5 dosis, la última de las cuales no debiera aplicarse más allá de la primera quincena de agosto.

Estudios multicéntricos aleatorizados controlados han demostrado que la administración mensual de un máximo de 5 dosis de palivizumab, durante la estación de predominancia del virus, es segura y efectiva para la prevención de enfermedad grave por VRS en recién nacidos prematuros y no prematuros con riesgo.⁵

Estudios locales han demostrado una reducción en las tasas de internación con la administración de menor número de dosis; sin embargo, a la fecha, no contamos con estudios comparativos publicados que justifiquen una modificación de la recomendación anteriormente mencionada.^10,11

Aconsejamos fomentar la vigilancia de la circulación viral en todas las regiones de nuestro país para determinar la variabilidad existente en cada zona, que podría modificar esta aplicación general, y de esta manera, optimizar la utilización de la inmunoprofilaxis.

Recomendaciones de uso

a) Recién nacidos pretérmino (RNPT) menores de 29 semanas de edad gestacional (EG) que tengan menos de 12 meses de edad al inicio de la estación de VRS o sean dados de alta durante ella.

b) Recién nacidos pretérmino entre 29 y 31,6 semanas de EG y que tengan menos de 6 meses de edad al inicio de la estación de VRS o sean dados de alta durante ella.

c) Niños menores de 1 año con DBP y aquellos menores de 2 años que hayan requerido tratamiento (suplemento de ü₂, broncodilatadores, diuréticos) en los 6 meses anteriores al inicio de la estación de VRS o que sean dados de alta durante ella.

d) Niños menores de 1 año con enfermedad cardiológica que cumplan, al menos, uno de los siguientes criterios o diagnósticos:

• CCHS, manifestada por insuficiencia cardíaca que requiere tratamiento, pacientes con hipertensión pulmonar o aquellos que presenten cianosis.

• Cardiopatia congenita operada que aún requiere tratamiento médico cardiológico por encontrarse en período de recuperación o por patología residual significativa.

• Hipertensión pulmonar moderada o grave, primaria o secundaria.

• Miocardiopatia que requiere tratamiento médico.

• Postrasplante cardíaco.

Los pacientes con cardiopatia congenita que estuviesen recibiendo profilaxis con palivizumab y que deben ser sometidos a cirugía con bomba de circulación extracorpórea durante la estación de VRS deben recibir la dosis correspondiente tan pronto como sea posible luego de la cirugía, sin suspender el esquema profiláctico en curso y completar según lo indicado anteriormente. En los niños con edad comprendida entre los 12 y los 24 meses, con CCHS, se recomienda que la indicación de profilaxis con palivizumab sea realizada por el cardiólogo de cabecera en forma individualizada.

e) Los menores de 2 años que padezcan anomalías congénitas graves de las vías aéreas o enfermedad neuromuscular con alto riesgo de insuficiencia respiratoria aguda y/o alteraciones de los mecanismos de depuración de la vía aérea deben recibir inmunoprofilaxis. Hasta la fecha, no existen estudios concluyentes con buen nivel de evidencia que justifiquen su uso sistemático y generalizado en pacientes con fibrosis quística o malformaciones pulmonares (ej., hernia diafragmática), trisomía 21 sin cardiopatía, pacientes inmunocomprometidos, pacientes con trasplante o en lista de espera de pulmón. Se necesitan estudios aleatorios adicionales para establecer la seguridad y eficacia en niños con estas patologías. Su uso podría estar contemplado con criterio individual para los casos más graves.^12-16

Aclaraciones

• Estas recomendaciones deben tomarse como guías generales. Sin embargo, es importante senalar que es imprescindible el desarrollo de guías locales, basadas no solo en las evidencias publicadas, sino también en datos del tipo de población asistida (considerando el riesgo biológico y el riesgo social), así como en la tasa de reinternación en la población susceptible candidata a recibir el palivizumab.

• Si bien los estudios demuestran que el palivizumab fue efectivo para reducir las internaciones por VRS, los análisis de costo-efectividad realizados en otros países no pueden ser extrapolados y se requieren más estudios a nivel local.^17-20

• Dada la alta incidencia de embarazos no controlados, si no es posible el cálculo de la edad gestacional con certeza, se recomienda la utilización del peso estimado para definir de acuerdo con las curvas de crecimiento vigentes.

• No está indicado el uso de palivizumab como tratamiento (cuando el paciente está atravesando una infección por VRS).

• Hasta el momento, no existe evidencia que demuestre que, frente a una situación de brote en la Unidad de Cuidados Neonatales, la administración de palivizumab impide la diseminación.

• En aquellos pacientes que se encuentren hospitalizados y califiquen para recibir palivizumab, se recomienda la iniciación de la profilaxis de 48 a 72 horas antes del alta durante la estación predominante.

• Los pacientes que se encuentran recibiendo inmunoprofilaxis con palivizumab y presentan infección por VRS deben continuar recibiendo el esquema iniciado. Esta recomendación está basada en que los pacientes de mayor riesgo atraviesan más de una hospitalización durante la estación predominante de riesgo y que puede haber más de un tipo de VRS circulante en la comunidad.

ANEXO

MEDIDAS DE pREVENCIóN

Transmisión de persona a persona en el ambiente hospitalario

• Se debe realizar la higiene de manos antes y después de cada contacto con el paciente, como así también luego de tener contacto con todos los dispositivos respiratorios que el paciente esté utilizando, independientemente del uso de guantes.

• Mantener las normas de aislamiento de contacto, uso de guantes y camisolín antes del contacto con el paciente o al ingresar a la habitación y desecharlos al salir. Los elementos en contacto con el paciente (incubadora, respirador, bombas de infusión, etc.) no deben ser movilizados; si el cambio es necesario, se debe desinfectar el medioambiente con clorados.

• Restringir las visitas de personas con infecciones respiratorias agudas.

Control de brotes

• Si es posible, se debe admitir a los niños con infección respiratoria en habitaciones individuales o realizar cohortes para controlar la transmisión hospitalaria. Se recomienda solicitar la evaluación de virus respiratorios con pruebas de diagnóstico rápido para poder armar la cohorte en función de los resultados obtenidos.

• Durante un brote hospitalario de infección por VRS, se recomienda, dentro de lo posible, que el personal de salud afectado al cuidado de los pacientes infectados no asista a pacientes no infectados.

• Se deben posponer, en lo posible, las admisiones programadas de los pacientes de alto riesgo durante un brote hospitalario de infección por VRS. epidemiología

Según los datos publicados desde la semana epidemiológica (SE) 1 a la 53 de 2014, fueron estudiados y notificados para virus respiratorios 60 033 pacientes con 19 767 casos positivos (32,93%): entre las muestras positivas, 14 482 (73,26%) correspondieron a VRS (Figura 1). Del total de muestras estudiadas durante 2014, 55 948 correspondieron a pacientes que requirieron hospitalización, con 18 605 resultados positivos y hallazgo de VRS en el 74,19% (n =13805). Se analizaron 4060 muestras de pacientes bajo tratamiento ambulatorio, con 1242 hallazgos positivos, el 54,5% de los cuales correspondieron a VRS (n= 677). De las 60 033 muestras analizadas durante el año 2014, 52 083 contaron con el registro de la edad y 17 110 resultaron positivas para alguno de los virus bajo vigilancia. La mayoría de los hallazgos se presentaron en el grupo de menores de 2 años, con 14 193 casos de 36421 estudiados, de los cuales 11 390 correspondieron a VRS.

Figura 1. Distribución porcentual de virus respiratorios. Argentina. De la semana epidemiológica 1 a la 53 de 2014; n= 19 767

VSR: virus sincicial respiratorio.
Fuente: Boletín Integrado de Vigilancia N.° 244 - SE 4 - 2015.u

Respecto a la distribución temporal, durante todas las SE de 2014, se han notificado casos de VRS (Figura 2). En el corredor endémico de VRS, se observa que, hasta la SE 13 inclusive, los casos notificados han sido mayores a la mediana de los 5 años previos. En las semanas subsiguientes, la curva de notificaciones se mantuvo en zona de seguridad del canal endémico (Figura 3).

Figura 2. Distribución de virus respiratorios por semana epidemiológica (de la 1 a la 53). Argentina, 2014, n= 19 767

VRS: virus respiratorio sincicial.
Fuente: Boletín Integrado de Vigilancia N.° 244 – SE 4 – 2015.

Figura 3. Corredor endémico de virus respiratorio sincicial

VRS: virus respiratorio sincicial.
Fuente: Boletín Integrado de Vigilancia N.° 244 - SE 4 - 2015.

En la Figura 4, vemos que, entre 2009 y 2013, la mayor cantidad de casos de infección respiratoria aguda (IRA) por VRS ocurrieron entre las semanas 17 y 35. Se puede observar que hubo un desplazamiento del inicio y del descenso de los aislamientos de VRS en los años 2012/2013 respecto a los años 2010/2011.

La Figura 5 y la Tabla 1 muestran la circulación de VRS en Argentina desde 2008 a 2014, según la información brindada por la Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de la Nación. En este período, la mediana de inicio de la circulación de VRS fue la semana 16 y la mediana de finalización de la circulación fue la semana 37 (sin evaluar la circulación de la semanas 8 a la 14 de 2014). Además, en los años 2013 y 2014, el período de circulación se extendió en relación con los años previos.

Figura 5. Circulación de virus respiratorio sincicial por año, Argentina, 2008-2014. Periodos de inicio, finalización y duración de temporada. Acumulado para el total del país

Tabla 1. Circulación de virus respiratorio sincicial por año. Argentina, 2008-2014. Períodos de inicio, finalización y duración de temporada. Acumulado para el total del país periodo

De todos modos, en países como el nuestro, de gran extensión y con mayor población en zonas templadas, pueden existir diferencias en el momento de inicio y fin de la estación de VRS según las diferentes regiones. Esta variación generaría un desfasaje en el período de protección de inicio y fin de la temporada.

La vigilancia de la circulación de VRS en la comunidad aporta datos fundamentales para evaluar el mejor momento para implementar la inmunoprofilaxis con palivizumab; sin embargo, la variabilidad anual en una población impide predecir con exactitud el inicio, la magnitud y el fin de la temporada. Esta variabilidad representa un desafío para optimizar el uso de la inmunoprofilaxis.

REFERENCIA

- Ministerio de Salud de la Nación. Boletín Integrado de Vigilancia N.° 244. Disponible en http://www.msal.gov.ar/images/stories/boletines/Boletin-Integrado-De-Vigi-lancia-N244-SE4.pdf [Acceso: 15 de marzo de 2015].

REFERENCIAS

1. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Updated Guidance for Palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics 2014;134(2):415-20.         [ Links ]

2. American Academy of Pediatrics. Respiratory Syncytial Virus. En Pickering LK, ed. Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29^th ed. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2012. Págs.610-18.         [ Links ]

3. Sociedad Argentina de Pediatría. Comité Nacional de Infectología. Libro azul de Infectología Pediátrica. 4.^ta ed. Buenos Aires: Sociedad Argentina de Pediatría; 2012. Págs.413.         [ Links ]

4. Sáez-Llorens X, Castano E, Null D, Steichen J, et al. Safety and pharmacokinetics of an intramuscular humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1998;17(9):787-91.         [ Links ]

5. The IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics 1998;102(3 Pt 1):531-7.         [ Links ]

6. Tulloh RM, Feltes TF. The European Forum for Clinical Management: prophylaxis against the respiratory syncytial virus in infants and young children with congenital cardiac disease. Cardiol Young 2005;15(3):274-8.         [ Links ]

7. Andres S, Bauer G, Rodríguez S, Novali L, et al. Hospitalization due to respiratory syncytial virus infection in patients under 2 years of age with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr (Rio J) 2012;88(3):246-52.         [ Links ]

8. Figueras Aloy J, Carbonell Estrany X. Actualización de las recomendaciones de la Sociedad Espanola de Neonatología para la utilización del palivizumab como profilaxis de las infecciones graves por el virus respiratorio sincitial. An Pediatr (Barc) 2015;82(3):199.e1-2.         [ Links ]

9. Wegzyn C, Toh LK, Notario G, Biguenet S, et al. Safety and effectiveness of palivizumab in children at high risk of serious disease due to respiratory syncytial virus infection: a systematic review. Infect Dis Ther 2014;3(2):133-58.         [ Links ]

10. Bauer G, Bossi L, Santoalla M, Rodríguez S, et al. Impacto de un programa de prevención de infecciones respiratorias en lactantes prematuros de alto riesgo: estudio prospectivo y multicéntrico. Arch Argent Pediatr 2009;107(2):111-8.         [ Links ]

11. Vidaurreta SM, Marcone DN, Ellis A, Ekstrom J, et al. Infección respiratoria aguda viral en niños menores de 5 años. Estudio epidemiológico en dos centros de Buenos Aires, Argentina. Arch Argent Pediatr 2011;109(4):296-304.         [ Links ]

12. Simon A, Prusseit J, Müller A. Respiratory syncytial virus infection in children with neuromuscular impairment. Open Microbiol J 2011;5:155-8.         [ Links ]

13. Paes B, Mitchell I, Yi H, Li A, et al. Hospitalization for respiratory syncytial virus illness in Down syndrome following prophylaxis with palivizumab. Pediatr Infect Dis J 2014;33(2):e29-33.         [ Links ]

14. Robinson KA, Odelola OA, Saldanha IJ. Palivizumab for prophylaxis against respiratory syncytial virus infection in children with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD007743.         [ Links ]

15. Winterstein AG, Eworuke E, Xu D, Schuler P. Palivizumab immunoprophylaxis effectiveness in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2013;48(9):874-84.         [ Links ]

16. Masumoto K, Nagata K, Uesugi T, Yamada T, et al. Risk of respiratory syncytial virus in survivors with severe congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Int 2008;50(4):45963.         [ Links ]

17. Harris KC, Anis AH, Crosby MC, Cender LM, et al. Economic evaluation of palivizumab in children with congenital heart disease: a Canadian perspective. Can J Cardiol 2011;27(4):523.e11-5.         [ Links ]

18. Hampp C, Kauf TL, Saidi AS, Winterstein AG. Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis in various indications. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165(6):498-505.         [ Links ]

19. Blanken M, Bont L, Rovers M. The cost-effectiveness of palivizumab in the prevention of respiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. Curr Respir Med Rev 2011;7(3):203-12.         [ Links ]

20. Rodríguez SP, Fariña D, Bauer G. Respiratory syncytial virus prophylaxis in a high-risk population in Argentina: a cost-effectiveness analysis. Pediatr Infect Dis J 2008;27(7):660-1.         [ Links ]