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Archivos argentinos de pediatría

Print version ISSN 0325-0075On-line version ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. vol.114 no.2 Buenos Aires Apr. 2016

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.159 

ACTUALIZACIÓN

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.159

Trombosis en el recién nacido

 

Dra. Viviana Bacciedonia,b, Dra. Myriam Attiec y Dr. Hugo Donatod,eComité Nacional de Hematología, Oncología y Medicina Transfusional.

a Hospital Pediátrico A. Fleming, Servicio de Hematología.
b Hospital L. Lagomaggiore, Hematología Neonatal. Ciudad de Mendoza, Mendoza
c Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Servicio de Hematología.
d Consultorios de Hematología Infantil. Ciudad de Buenos Aires.
e Hospital del Niño de San Justo, Sección Hematología/ Oncología, San Justo, Buenos Aires.

Correspondencia: Dr. Hugo Donato: hcdonato@gmail.com

Financiamiento: Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 28-7-2015
Aceptado: 6-8-2015

 


RESUMEN

La probabilidad de padecer trombosis es mucho mayor en el período neonatal que en cualquier otra etapa pediátrica. La labilidad del particular sistema hemostático del neonato, sumada a los múltiples factores de riesgo a que está expuesto y la presencia casi constante de catéteres, son responsables de este hecho. Las trombosis venosas son más frecuentes que las arteriales y ocurren principalmente en los miembros, la aurícula derecha y las venas renales. El accidente cerebrovascular puede ser causado por la oclusión del flujo arterial que llega al cerebro o del sistema de drenaje venoso de este. La púrpura fulminans es una patología de altísima gravedad, que debe ser considerada una emergencia médica y se debe a la deficiencia grave de proteína C o, menos frecuentemente, de proteína S o antitrombina. La mayoría de los episodios trombóticos tienen indicación de tratamiento anticoagulante, que se puede realizar con heparina no fraccionada y/o con heparina de bajo peso molecular. La púrpura fulminans requiere terapia de sustitución con proteína C y/o plasma fresco. El tratamiento trombolítico se realiza con activador tisular del plasminógeno y debe quedar reservado solo para aquellas trombosis cuya localización implique compromiso de vida o pérdida de un órgano o de un miembro.

Palabras clave: Trombosis; Recién nacido; Heparina; Anticoagulantes; Terapia trombolítica.


 

INTRODUCCIÓN

En el primer mes de vida, la probabilidad de padecer complicaciones trombóticas es 40 veces superior a cualquier otra edad pediátrica, en especial en aquellos niños críticamente enfermos o que precisan catéter central. Este último es, sin duda, el factor de riesgo más importante para el desarrollo de tromboembolismo, tanto arterial como venoso. Aproximadamente, el 90% de los eventos tromboembólicos están asociados a algún tipo de catéter.1,2 Este favorece la ocurrencia de trombosis a través de distintos mecanismos, ya sea actuando aisladamente o en forma combinada entre ellos: provoca dano mecánico de la pared vascular y enlentecimiento o interrupción del flujo sanguíneo; está fabricado con material que es potencialmente trombogénico; y es utilizado para infundir sustancias que danan la pared vascular.3 Los otros factores predisponentes son asfixia perinatal, prematuridad, trastornos cardíacos, sepsis, hipoxia y diabetes materna. Los estados protrombóticos hereditarios juegan un rol poco importante en este período.4

La incidencia global de tromboem-bolismo en recién nacidos hospitalizados es de aproximadamente 2,4 por 1000 admisiones.2,5 Se ha comunicado que el 1% de los neonatos con catéteres presentan síntomas sugestivos de trombosis,6 y se estima que la incidencia de trombosis asintomática asociada a catéteres está en el orden del 20% al 30%.7-11

Su manejo adecuado se complica debido a que, generalmente, se extrapolan conductas de tratamiento del adulto. Sin embargo, en los últimos años, se han evidenciado importantes diferencias relacionadas con la edad en esta patología (epidemiología, pruebas diagnósticas, farmacocinética de los antitrombóticos), lo que está permitiendo comenzar a utilizar procedimientos diagnósticos y terapéuticos acordes a este período de la vida.

CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO DEL RECIÉN NACIDO

El sistema hemostático del recién nacido presenta una serie de características especiales en relación con el adulto, que lo vuelven especialmente lábil.12 Síntesis disminuida de varias proteínas de coagulación (factores II, VII, IX, X, XI y XII, quininógeno de alto peso molecular, antitrombina III, proteínas S y C), actividad funcional alterada de otras (fibrinógeno, plasminógeno), depuración acelerada de factores y diferencias en el funcionalismo plaquetario son algunas de las particularidades que diferencian el sistema hemostático del neonato y del adulto. Además, tanto los estímulos recibidos durante el parto (acidosis, hipoxia, cambios térmicos, liberación de factores tisulares) como la exposición frecuente a traumas y manipulaciones determinan que el mecanismo de coagulación se encuentre en estado de mayor activación que el del adulto. Si bien los componentes del sistema de hemostasia comienzan a sintetizarse a la semana diez de gestación y sus niveles van luego aumentando gradualmente, los valores que alcanzan al momento del nacimiento difieren notablemente entre varios de ellos (Tabla 1).9,13-17

Tabla 1. Valores promedio normales de factores procoagulantes, inhibidores y fibrinolítims a las 24 horas de vida y tiempo aproximado necesario para alcanzar niveles normales

Con respecto a los factores de coagulación, los datos más relevantes son los siguientes:7,16,18-24

  • Los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X) y los factores de contacto (XII, XI, precalicreína y quininógeno de alto peso molecular) están disminuidos en grado variable.
  • El fibrinógeno y los factores V, VIII y XIII presentan valores similares al adulto.
  • El nivel del factor Von Willebrand casi duplica el del adulto.

El tiempo necesario para que los factores disminuidos alcancen valores normales es variable y puede oscilar entre pocos días y varios meses.14-16,19,25,26 La mayoría alcanza el 80% del valor del adulto a los seis meses.

Además, el fibrinógeno es cuantitativamente normal, pero presenta diferencias cualitativas, pues tiene mayor contenido de ácido siálico y una vida media menor.27-30

A pesar de estas alteraciones, en el neonato, se mantiene el equilibrio hemostático porque los inhibidores naturales también presentan diferencias respecto al adulto:13-15,19,25,26,31-35

  • La antitrombina está reducida en un 50% y las proteínas C y S, en un 60%.
  • La proteína S circula completamente libre (forma activa), pues el neonato no tiene C4b, que liga la proteína S.
  • La alfa-2-macroglobubilina está elevada a aproximadamente el doble del adulto.

La actividad fibrinolítica también está alterada, con niveles de plasminógeno reducidos al 50%.

Muchas de estas diferencias recién descritas en todo el sistema hemostático son aún más marcadas en el prematuro.

CUADROS CLÍNICOS

Trombosis venosas

Trombosis venosa profunda

Es una patología frecuente en los pacientes internados en la Unidad de Cuidados Críticos, con incidencias informadas de 2% a 22%. La trombosis de vena cava superior puede ser asintomática o manifestarse con edema de cuello, cara y/o zona superior del tórax, circulación colateral y eventual insuficiencia cardíaca aguda.36 La trombosis en los miembros se puede manifestar con cambio de coloración, tumefacción, edema, dolor, aumento de temperatura y cianosis. En caso de compromiso de los miembros superiores, también puede presentarse como síndrome de vena cava superior.18,19,26,37'38

El síndrome postrombótico es una complicación a largo plazo que puede aparecer como consecuencia de trombosis neonatal, a partir del mes del episodio y hasta diez años después. Se caracteriza por edema crónico en las extremidades con decoloración de la piel, dificultad para la cicatrización de las heridas, úlceras en la piel y, frecuentemente, impotencia funcional. Aparece como resultado de la extravasación de hematíes y mediadores inflamatorios luego del dano de las válvulas venosas por el trombo.39

Trombosis de vena renal

Representa alrededor del 10% de las trombosis venosas en el período neonatal.1,40 Es la trombosis más frecuente no relacionada con el catéter venoso central. Clínicamente, se puede presentar como masa palpable en flanco, hematuria, proteinuria, trombocitopenia, falla renal y/o hipertensión arterial.1,35 La tríada clásica de masa palpable, hematuria y falla renal se ve solo en el 13% de los pacientes.41 Si en su progresión alcanza la vena cava (alrededor del 50% de los casos), puede, además, observarse edema, hipotermia y cianosis en los miembros inferiores.41-45 En aproximadamente un 25% de los casos es bilateral.5,46

Se presenta durante el primer mes de vida, por lo general, en los tres primeros días (67% de los casos), pero también puede desarrollarse intraútero.1,13,25,32-35,42,43,47,48

Los factores de riesgo que se asocian con esta patología son asfixia, deshidratación, acidosis, hipotensión arterial, policitemia y diabetes materna.

El diagnóstico se realiza con ecografía doppler, que muestra pérdida de la diferenciación corticomedular renal o, preferentemente, con ecografía doppler color, en la que se observa la ausencia de flujo de la vena afectada.35,49-51

El tratamiento anticoagulante con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular ha aumentado de modo considerable la supervivencia, que está actualmente en el orden del 85%,1,40 y, además, evita la atrofia renal secuelar en 2/3 de los pacientes.41

Trombosis de aurícula derecha

Representa aproximadamente el 6% de las trombosis neonatales. El catéter venoso central está presente en casi todos los casos.52 La presentación clínica es variable, con signos de insuficiencia cardíaca derecha, sepsis persistente, aparición súbita de soplo cardíaco, bradicardia, taquiarritmia o dificultad respiratoria.1,20 El método diagnóstico de elección es el ecocardiograma transtorácico.

Las complicaciones más graves son el tromboembolismo pulmonar, que se manifiesta como síndrome de dificultad respiratoria aguda, y el accidente cerebrovascular (ACV).

Trombosis arteriales

Las trombosis arteriales son, en general, una complicación iatrogénica de la cateterización de la arteria umbilical, las arterias periféricas o la arteria femoral. Su verdadera incidencia en recién nacidos se desconoce, ya que varía según el método utilizado para su evaluación: de 1% a 3% basado en signos clínicos, de 14% a 35% por ecografía y 64% por estudios angiográficos.1,53-56 La sintomatología depende de la localización del trombo y su extensión, que puede variar desde casi nula (mal funcionamiento del catéter) hasta isquemia masiva con potencial pérdida de miembro, hipertensión arterial con o sin insuficiencia renal (oclusión de la arteria renal), enterocolitis necrotizante (oclusión de la arteria mesentérica) o, incluso, embolia cerebral (por persistencia del foramen oval).1,57,58

La angiografía, que es el procedimiento de elección en niños mayores y adultos, no es utilizada en forma habitual en neonatos por los riesgos que implica el procedimiento. Es por eso por lo que, generalmente, se usa la ecografía doppler para confirmar el diagnóstico, aunque su verdadera especificidad no haya sido aún validada y, en algunos casos, pueda producir falsos resultados negativos.1,2,4,28

El tratamiento es difícil de decidir. La remoción del catéter es obligatoria, salvo aisladas excepciones. El riesgo/beneficio de utilizar anticoagulantes y trombolíticos no está establecido con claridad, por lo que debe ser evaluado en cada caso en particular.1 En líneas generales, si las trombosis no son oclusivas, pueden resolverse retirando el catéter, sin tratamiento anticoagulante; en cambio, si la oclusión es importante, el tratamiento inicial es heparina.4 En algunas situaciones específicas, con riesgo inminente de vida o de pérdida de un órgano o un miembro, se debe intentar el tratamiento trombolítico.1

Accidente cerebrovascular

El ACV puede ser debido a la oclusión del flujo arterial que llega al cerebro o del sistema de drenaje venoso de este -trombosis de senos venosos (TSV)-. La presentación característica es con convulsiones o letargia. La aparición de signos focales no es frecuente, y ocurre hemiparesia en menos del 25% de los niños con ACV isquémico y en menos del 10% de los casos de TSV.4,40,59-64 También pueden observarse fontanela anterior tensa, diastasis de suturas de los huesos del cráneo y dilatación de las venas del cuero cabelludo en los casos de TSV.40,60,62,65

El diagnóstico confirmatorio de ACV isquémico se realiza mediante angiografía o angiorresonancia magnética.40,66 Para la TSV, es de elección la resonancia magnética, pero también brindan resultados satisfactorios la ecografía doppler transfontanelar y la ecografía convencional.67-70

La supervivencia sin secuela neurológica está en el orden de 33% a 50% aproximadamente.40,60,71,72

No se recomienda el tratamiento anticoagulante para el ACV, a menos que sea cardioembólico, en cuyo caso debe utilizarse heparina.40,73 Para la TSV sin áreas isquémicas extensas ni hemorragia intracerebral, se recomienda heparinización. Si presenta áreas isquémicas extensas o hemorragia intracerebral, se debe realizar un monitoreo cerebral y comenzar con anticoagulación si el trombo se extiende.40,73

Púrpura fulminans

Es una patología de altísima gravedad, que debe ser considerada una emergencia médica. Se manifiesta en niños con deficiencia grave de proteína C o, con mucha menos frecuencia, de proteína S o antitrombina.74-76 Las lesiones se manifiestan en capilares de la piel, el cerebro y los rinones, debido a que la función de la proteína C se desarrolla fundamentalmente en la microcirculación.

La presentación clínica es característica.40,74,75,77-81 Son niños que ya al nacer suelen presentar dano cerebral y/o oftálmico secundario a trombosis intrauterina y que, en las primeras horas de vida, manifiestan el cuadro completo en forma catastrófica. Las lesiones cutáneas comienzan como pequeñas lesiones equimóticas, que gradualmente se van extendiendo en forma radial, cambian su coloración a rojo/negruzca, forman bullas y, por último, se vuelven necróticas y gangrenosas. Las lesiones se localizan, sobre todo, en las extremidades, pero pueden aparecer en cualquier otro sitio. La presencia de otras manifestaciones hemorrágicas, secundarias a coagulación intravascular diseminada, es casi constante. A veces, puede presentarse trombosis de grandes vasos.

El diagnóstico definitivo está basado en encontrar concentraciones bajas o no detectables de proteína S o C, un alto grado de sospecha frente al cuadro clínico y el reconocimiento de un estado heterocigota en ambos padres.40,81,82

El cuadro cede con la administración de concentrado de proteína C (60 Ul/kg cada 6-8 horas, con posterior ajuste individual de dosis) o, en su defecto, con plasma fresco congelado (1020 ml/kg cada 8-12 horas). En la deficiencia de proteína S, el tratamiento sustitutivo se efectúa con plasma fresco congelado.79,83

El tratamiento se mantiene hasta que las lesiones se resuelvan completamente, lo cual ocurre dentro de las 6-8 semanas.40 El tratamiento a largo plazo se debe realizar con anticoagulación oral (manteniendo la razón internacional normatizada -RIN- entre 2,5 y 4,5) o con heparina de bajo peso molecular (HBPM), junto con terapia de reemplazo con proteína C (o S), de acuerdo con la sintomatología del paciente.40,80 La opción para la curación definitiva de la enfermedad es el trasplante hepático.40,75

TRATAMIENTO

Manejo general de las trombosis

Para la trombosis asintomática, se realizan cuidados de soporte y se recomienda monitorear el tamano del coágulo. Si el trombo se asocia a catéter venoso central, este debe ser removido. Si el trombo progresa, se instaura el tratamiento anticoagulante.73

Para la trombosis sintomática, se recomienda el tratamiento con anticoagulantes y/o, raramente, trombolíticos. Los catéteres venosos centrales o umbilicales asociados a trombos deben ser removidos, si es posible después de tres a cinco días de anticoagulación.73,84 Los catéteres arteriales periféricos asociados a trombosis deben ser removidos rápidamente.73 La trombectomía quirúrgica rara vez está indicada en neonatos, ya que es un procedimiento limitado por el pequeño tamano de los vasos y la inestabilidad clínica del paciente.85

Tratamiento anticoagulante

No se cuenta con suficientes estudios aleatorizados y controlados sobre anticoagulación en pediatría, por lo que los esquemas terapéuticos utilizados en estos pacientes se basan en estudios con pequeña cantidad de casos y guías adaptadas de tratamientos de adultos. Actualmente, las recomendaciones más utilizadas son las dadas por expertos y se basan en la evidencia, teniendo en cuenta que la mayoría tienen grado de evidencia 2 c 26,73,86

En los recién nacidos, existen dos inconvenientes adicionales. Por un lado, puede ser difícil obtener accesos venosos adecuados para realizar las extracciones necesarias para el control del tratamiento. Por el otro, debe considerarse que estos niños se alimentan con leches que contienen diferentes concentraciones de vitamina K, lo que complica el uso de anticoagulantes orales.

Las drogas antitrombóticas más usadas son heparina no fraccionada y HBPM. Los trombolíticos, en general, no están indicados, excepto en situaciones de compromiso vital. Las nuevas drogas anticoagulantes se encuentran en evaluación y aún no pueden ser recomendadas para su uso en recién nacidos.

La duración óptima de la terapia no está claramente establecida, pero, en general, se recomienda administrarla de seis semanas a tres meses, según la situación clínica.73,87

Antes de comenzar el tratamiento antitrombótico, es conveniente chequear el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA), plaquetas y fibrinógeno. Durante el tratamiento anticoagulante, el recuento de plaquetas debe mantenerse por encima de 50 x 109/L y el fibrinógeno, mayor de 100 mg/dL. Además, es conveniente realizar una ecografía cerebral previa, sobre todo en prematuros.

Heparina no fraccionada

La heparina no fraccionada actúa potenciando la acción de la antitrombina, que inactiva la trombina y el factor X activado (FXa). Necesita, para ejercer su acción, una cantidad adecuada de antitrombina. Considerando que, al nacer, la concentración de antitrombina y la capacidad para generar trombina están fisiológicamente disminuidas (y más aún en el pretérmino), a veces, es necesaria su administración para alcanzar una anticoagulación adecuada.88,89

Se administra una dosis inicial de 75 Ul/kg en bolo (10 minutos) y luego se mantiene con una dosis de 28 Ul/kg/hora. El objetivo es lograr un nivel de anti-FXa de 0,3-0,7 UI/mL a las cuatro horas de la administración y una actividad de TPTA de 1,5 a 2 veces el valor normal.88,90 Una vez alcanzado el rango terapéutico adecuado, se debe controlar cada 24 h con TPTA y recuento plaquetario.

Los efectos secundarios más importantes son el sangrado por exceso de dosis y la trombocitopenia inducida por heparina. En caso de sangrado, se debe suspender la droga y, si fuera necesario, administrar sulfato de protamina (1 mg de protamina cada 100 UI de heparina, en infusión endovenosa de 10 minutos).

Sus principales ventajas son el bajo costo y la rápida reversibilidad de su efecto si fuera necesario, ya que su vida media es de una hora.

Heparina de bajo peso molecular

Sus ventajas con respecto a la heparina no fraccionada son la administración subcutánea, la dosis cada 12-24 horas, la mínima necesidad de monitoreo, la respuesta más predecible y el menor riesgo de sangrado y de trombocitopenia inducida por la heparina.4

La HBPM más usada en neonatos es la enoxaparina. Para el tratamiento de trombosis, se recomienda la dosis de 1,5 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas,73 aunque actualmente existe evidencia de que, para alcanzar el rango terapéutico adecuado, la dosis útil está alrededor de 1,7 mg/kg en niños de término y 2 mg/kg en prematuros.91 El objetivo es alcanzar un nivel de anti-FXa de 0,5-1 UI/mL. Para el uso como profilaxis, se recomienda la mitad de la dosis terapéutica con el fin de lograr un anti-FXa de 0,1-0,3 UI/mL.

Anticoagulantes orales

Los anticoagulantes orales utilizados de manera habitual son antagonistas de la vitamina K y, por lo tanto, ejercen su acción disminuyendo la actividad funcional de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). Considerando que el recién nacido tiene fisiológicamente niveles disminuidos de estos factores, el uso de estas drogas en el neonato se vuelve, entonces, problemático, sobre todo, por la gran variabilidad en la cantidad de vitamina K que tienen las distintas leches y que condiciona la respuesta al tratamiento: mientras que las fórmulas maternizadas contienen suplementos de vitamina K para prevenir la enfermedad hemorrágica por su deficiencia, lo que lleva a que los niños alimentados de esta manera sean relativamente resistentes a la medicación, la leche materna tiene baja concentración de vitamina K y, por lo tanto, estos niños son muy sensibles al tratamiento.1,73,92 Además, este tratamiento requiere monitoreos frecuentes, con la consiguiente dificultad para encontrar accesos venosos adecuados para la toma de muestras.1

De acuerdo, entonces, con la evidencia existente, el uso de antagonistas de la vitamina K en recién nacidos debe ser evitado en la medida de lo posible.1 Sin embargo, para tomar una decisión, también debe considerarse el hecho de que mantener una anticoagulación con HBPM durante varias semanas implica para el niño una conducta invasiva, que, en algunas oportunidades, lleva al no cumplimiento adecuado del tratamiento. Por lo tanto, tomando las precauciones del caso y realizando los controles con la frecuencia necesaria de acuerdo con las características de cada paciente, se puede indicar anticoagulación oral cuando va a ser de larga duración. Durante el tratamiento, se debe estar especialmente atento a las situaciones de variación en el tipo o la cantidad de la alimentación que recibe, a la ocurrencia de complicaciones infecciosas (en especial, gastrointestinales) y a la administración de antibióticos.3 En el caso de niños alimentados solo con leche materna, se puede compensar la baja ingesta de vitamina K provista por esta mediante la administración de dosis profilácticas de vitamina K o de pequeñas cantidades diarias de fórmula maternizada.1,73

Se puede utilizar warfarina o acenocumarol. La dosis de comienzo recomendada es de 0,2 mg/kg/día para alcanzar una RIN entre 2 y 3,40 aunque se ha visto que, en lactantes, la dosis útil promedio es de aproximadamente 0,33 mg/ kg/día.93 En caso de sangrado por exceso de dosis, se debe neutralizar su efecto mediante la administración de vitamina K.40

Los anticoagulantes orales alternativos, como argatroban, bivalirudina o fondaparinux, todavía no tienen indicación en neonatos.94

Tratamiento trombolítico

Las drogas trombolíticas, en general, actúan promoviendo la conversión del plasminógeno a plasmina, la cual actúa sobre la fibrina, la degrada y produce la lisis del trombo. Dado que la actividad trombolítica puede estar reducida en estos pacientes por la concentración disminuida de plasminógeno, el efecto terapéutico de estas drogas puede estar limitado. La suplementación con plasminógeno por administración de plasma fresco congelado puede mejorar la actividad fibrinolítica.

Considerando el riesgo elevado de sangrado de este tratamiento, debe quedar reservado solo a aquellos niños que presenten trombosis cuya localización implique compromiso de vida o pérdida de un órgano o de un miembro.1,95'96 Está contraindicado en las siguientes situaciones: sangrado activo, cirugía mayor o hemorragia en los diez días previos, neurocirugía dentro de las tres semanas, evento asfíctico grave dentro de los siete días, procedimiento invasivo en los tres días anteriores, convulsiones en las últimas 48 horas, edad gestacional menor de 32 semanas.97

La droga de elección es el activador tisular del plasminógeno (Tissue Plasminogen Activator; TPA, por sus siglas en inglés). Se administra en infusión continua de 0,1-0,6 mg/kg/hora durante seis horas y puede usarse por vía central o periférica.73 No se dispone de pruebas específicas de laboratorio para definir el rango terapéutico ni para la mo-nitorización. Debe realizarse un estricto control clínico, de laboratorio y radiológico. El aumento de tiempo de protrombina, TPTA, productos de la degradación de la fibrina (PDF) o dímero D, así como la disminución del fibrinógeno, indican que hay respuesta al tratamiento trombolítico. Se recomienda mantener el fibrinógeno en valores por encima de 100 mg/dL. Si hay sangrado, se recomienda administrar crioprecipitados (5-10 ml/kg) o fibrinógeno y, si hay riesgo vital, agregar antifi-brinolíticos por vía endovenosa.

La mortalidad no está claramente definida y varía entre 1,2% y 13% de los casos tratados con TPA.98,99 La eficacia del tratamiento para obtener una resolución completa del coágulo es de 65% a 94%.100-102

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