ARTÍCULO ORIGINAL

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2018.35

El valor de proteínas de fase aguda y la prueba LightCycler® SeptiFast en el diagnóstico de infecciones bacterianas y virales en niños

 

Prof. Asist. Dra. Gulcin Bozlu^a, Dr. Huseyin Tanriverdi^a, Prof. Dra. Gonul Aslan^b y Prof. Dr. Necdet Kuyucu^a,c

a. Departamento de Pediatría.
b. Departamento de Microbiología Médica.
c. División de Infectología Pediátrica. Facultad de Medicina de Mersin Üniversitesi, Mersin, Turquía.

Correspondencia: Dra. Gulcin Bozlu: guinebi@hotmail.com

Financiamiento: Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 22-2-2017
Aceptado: 14-8-2017

 

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RESUMEN

Introducción. Evaluamos el nivel de reactantes de fase aguda y la prueba LightCycler® SeptiFast para diferenciar infecciones bacterianas vs.virales.
Métodos. Estudio prospectivo en niños febriles. Se analizaron recuento de leucocitos, proteína C-reactiva y procalcitonina en días 1, 3 y 7 de hospitalización. El día 1 se realizaron hemocultivo y radiografía de tórax. Se evaluaron dos grupos de niños que presentaron infecciones bacterianas o virales.
Resultados. Se incluyeron 94 niños febriles. La temperatura media de la fiebre fue significativamente más alta en niños con infecciones bacterianas que con infecciones virales (p < 0,001). En 34 (72,3%) niños con infecciones bacterianas, el hemocultivo fue negativo. De ellos, 12 (35,2%) presentaron prueba SeptiFast positiva. No hubo resultados positivos en hemocultivos de niños con infecciones virales y todos tuvieron resultado negativo para la prueba SeptiFast. La media de proteína C-reactiva el primer día de hospitalización fue significativamente más alta en el grupo con infecciones bacterianas (p < 0,001) y en los días 3 y 7 junto con la procalcitonina fueron significativamente más altas en niños con infecciones bacterianas (p <0,001). La sensibilidad y especificidad de los leucocitos, la proteína C-reactiva y la procalcitonina fueron 63,8%, 44,7%, 74,5% y 78,7%, 68,1% y 100%, respectivamente. Las áreas bajo la curva de los leucocitos, la proteína C-reactiva y la procalcitonina fueron 0,519, 0,764 y 0,835, respectivamente.
Conclusiones. Los reactantes de fase aguda, en especial procalcitonina, y la prueba LightCycler® SeptiFast podrían ayudar a diferenciar infecciones bacterianas de virales.

Palabras clave: Infección; Diagnóstico; SeptiFast; Niño.

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INTRODUCCIÓN

La fiebre es una de las causas más frecuentes de consulta pediátrica.¹ Es difícil diferenciar entre los casos graves de infección bacteriana o viral, incluso para los médicos más experimentados. Las infecciones bacterianas son frecuentes durante la niñez y causan morbimortalidad significativa. Debido a la falta de síntomas clínicos específicos, pueden confundirse con infecciones virales y enfermedades no infecciosas. No se dispone de un indicador de laboratorio único con una alta sensibilidad y especificidad y cuyo costo sea bajo, para distinguir entre las infecciones bacterianas y virales en la etapa inicial.²

En la actualidad, el hemocultivo es el método de referencia para el diagnóstico de infecciones bacterianas. Sin embargo, el hemocultivo tiene desventajas, entre otras, que no es rápido y la sensibilidad diagnóstica es baja.^3,4 También se requiere tiempo para obtener los resultados del cultivo. Además, el diagnóstico temprano y el tratamiento eficaz pueden salvar vidas en los casos de infección bacteriana. Por otro lado, el uso innecesario de antibióticos cuando se sospecha una infección bacteriana grave puede prolongar la duración de la hospitalización, incrementar la resistencia bacteriana en la comunidad y aumentar el gasto incurrido por las familias y la sociedad en una enfermedad sencilla. Por lo tanto, se están buscando marcadores nuevos para identificar los agentes infecciosos.

En la práctica diaria, se utilizan ampliamente las proteínas de la fase aguda para distinguir entre las infecciones bacterianas y las virales.⁵ Por otro lado, no existe un valor de corte para establecer la diferencia entre ambas afecciones. Los marcadores de fase aguda más frecuentemente utilizados en la práctica clínica son el recuento de leucocitos, el recuento absoluto de neutrófilos, la velocidad de sedimentación globular (VSG), la concentración de proteína C-reactiva y de procalcitonina.^5-7 La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) LightCycler® SeptiFast MGRADE ayuda a detectar microorganismos patógenos en 6 horas, brindando un diagnóstico rápido y temprano de bacteriemia.⁸ Se realizó este estudio para investigar el valor de las proteínas de la fase aguda y la prueba LightCycler^® SeptiFast para diferenciar las infecciones bacterianas de las virales.

POBLACIÓN Y MÉTODOS

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de Mersin Üniversitesi. Se obtuvo el consentimiento firmado de todos los pacientes o de los individuos responsables para su participación en el estudio. Se inscribió en este estudio prospectivo a los niños de entre 3 meses y 12 años de edad hospitalizados en la División de Infectología Pediátrica, la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos y el Departamento de Pediatría del Hospital universitario de Mersin Üniversitesi entre marzo y octubre de 2012. Los criterios de inclusión fueron fiebre > 38 °C al momento de la hospitalización y no haber recibido ningún tratamiento en las dos semanas previas a la hospitalización. Se excluyó a los pacientes con enfermedades crónicas concomitantes (insuficiencia renal crónica, enfermedades autoinmunitarias o tumores malignos) y a los pacientes con fiebre causada por afecciones no infecciosas (por ejemplo, conectivopatía).

Se registraron la fiebre, la frecuencia respiratoria, la frecuencia del pulso y la saturación de oxígeno de todos los pacientes al momento de la hospitalización. El día 1 se realizaron análisis de hemograma completo, proteína C-reactiva y procalcitonina y se obtuvieron muestras para el hemocultivo.

También se realizó una radiografía de tórax a todos los pacientes al momento de la hospitalización. La evaluación radiológica estuvo a cargo de un radiólogo experimentado que desconocía las características clínicas de los pacientes. Los hallazgos radiológicos se categorizaron como consolidación, infiltrado intersticial, infiltrados peribronquiales, derrame pleural, neumonoceles o broncograma aéreo. Estos resultados se clasificaron como indicativos de infección respiratoria bacteriana o viral.

Se realizaron urocultivos y cultivos de exudado faríngeo, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural y líquido sinovial, de ser necesarios. Los días 3 y 7 se repitieron los análisis del hemograma completo, proteína C-reactiva y procalcitonina para evaluar la respuesta al tratamiento.

Se obtuvieron muestras de sangre para realizar la prueba LightCycler^® SeptiFast de todos los pacientes para utilizarlas en caso de diagnóstico incierto entre una infección bacteriana y una viral. Se obtuvieron 2 ml de sangre en un tubo con EDTA, que se conservó a -80 °C para la prueba de PCR SeptiFast.⁸

Se obtuvo el ADN de los microorganismos de las muestras de sangre entera de los pacientes con el kit de extracción de ADN (High Pure PCR Template Preparation Kit, Roche). Se usó el kit de prueba LightCycler^® SeptiFast MGRADE según las indicaciones del fabricante para la detección rápida de microorganismos causantes de bacteriemia (Tabla 1).⁸ La prueba LightCycler® SeptiFast es una prueba diagnóstica comercial que utiliza PCR múltiplex en tiempo real. Las sondas diagnósticas para PCR se dirigen a las secuencias de transcripción interna situadas entre el ARN ribosómico bacteriano 16S y 23S y entre el ARN ribosómico fúngico 18S y 5.8S.⁸

Tabla 1. Microorganismos patógenos detectables con la prueba SeptiFast⁸

Se dividió a los pacientes en dos grupos: infecciones bacterianas e infecciones virales. Se incluyó a los pacientes en el grupo con infecciones bacterianas según los siguientes criterios: pacientes con fiebre > 39 °C, leucocitos > 15 x 10/^L y predominio de neutrófilos en el frotis de sangre periférica, proteína C-reactiva elevada (> 5 mg/L), signos indicativos de infección bacteriana de las vías respiratorias bajas en la radiografía de tórax (por ejemplo, derrame pleural, consolidación, compromiso lobular), hemocultivos positivos, resultados positivos en los otros cultivos, prueba de PCR SeptiFast positiva y deterioro del estado general (petequias, confusión y circulación deficiente). Se incluyó a los pacientes en el grupo con infecciones virales según los siguientes criterios: fiebre < 39 °C, leucocitos < 15 x 10/^L y predominio de linfocitos en el frotis de sangre periférica, proteína C-reactiva no elevada, radiografía de tórax normal o presencia de síntomas indicativos de infección viral de las vías respiratorias bajas (infiltrado intersticial e infiltrados peribronquiales), hemocultivos negativos, resultados negativos en los otros cultivos, prueba de PCR SeptiFast negativa y buen estado general.

Se realizó la prueba de PCR SeptiFast para distinguir entre los 50 pacientes que no pudieron diferenciarse según los criterios antes mencionados. Se obtuvieron muestras de 2 ml de sangre entera (tubo con EDTA) de los pacientes.⁸

Análisis estadístico

Se calculó que la cantidad de pacientes en cada grupo fuera 47, con un error estimado del 13% y un intervalo de confianza (IC) del 95%. Los parámetros con distribución normal fueron analizados con la prueba de Shapiro-Wilk en los grupos de infección bacteriana e infección viral. Todas las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar. Se utilizaron la prueba t de Student, la prueba U de MannWhitney y la curva de rendimiento diagnóstico (ROC) para el análisis estadístico. Se calculó el área bajo la curva del parámetro. Un valor de p < 0,05 se consideró significativo en términos estadísticos.

RESULTADOS

En el estudio se incluyó a 94 niños con fiebre. La media de edad de los pacientes era de 47,65 ± 40,23 meses. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a edad, sexo, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno (p > 0,05) (Tabla 2).

Tabla 2. Características de los pacientes (N: 94)

La temperatura promedio de la fiebre fue estadística y significativamente más alta en el grupo con infecciones bacterianas que en el grupo con infecciones virales (p < 0,001). Los valores medios de proteína C-reactiva, procalcitonina y recuento absoluto de neutrófilos fueron significativamente más altos en los niños con infecciones bacterianas (p < 0,001), pero no se halló una diferencia estadísticamente significativa en la concentración de leucocitos entre el grupo con infecciones bacterianas y el grupo con infecciones virales (p > 0,05) (Tabla 2). En la Tabla 3 se describe la distribución de los pacientes en los grupos con infecciones bacterianas y virales.

Tabla 3. Diagnóstico de los pacientes (N: 94)

En el grupo con infecciones bacterianas, 13 pacientes tuvieron un hemocultivo positivo. Entre los 34 pacientes con hemocultivo negativo, 12 tuvieron un resultado positivo en la prueba SeptiFast. Se detectó estafilococo coagulasa negativo (ECoN) en 3 pacientes, Enterococcus cloacae en 2, Pseudomonas aeruginosa en 1, Staphylococcus aureus en 1, Acinetobacter baumannii en 1, Klebsiella Pneumoniae y Enterococcus cloacae en 2, Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa en 1. Ningún hemocultivo fue positivo entre los pacientes del grupo con infecciones virales. De ellos, 16 tenían fiebre alta y una concentración elevada de proteína C-reactiva y leucocitos, por lo que se les realizó la prueba de PCR SeptiFast. Se detectó ECoN en 1 paciente, que se consideró una bacteria contaminante.

En la Tabla 4 se presentan la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo -VPP- y el valor predictivo negativo -VPN-correspondientes a leucocitos, proteína C-reactiva y procalcitonina.

Tabla 4. Sensibilidad, especificidad, VPP y VPN correspondientes a leucocitos, proteína C-reactiva y procalcitonina

Los puntos de corte adecuados determinados por la suma máxima de sensibilidad y especificidad de los leucocitos, la proteína C-reactiva y la procalcitonina fueron 9,95 x 10/pl, 22 mg/l y 1,07 ng/ml, respectivamente. Según el área bajo la curva ROC, los valores de proteína C-reactiva y procalcitonina para diferenciar entre una infección bacteriana y una viral fueron estadísticamente significativos (p < 0,001). Se observó una correlación entre la proteína C-reactiva y la procalcitonina (Tabla 5).

Tabla 5. Análisis de correlación de leucocitos, proteína C-reactiva y procalcitonina

Se realizó un análisis de regresión logística para determinar los parámetros importantes y así diferenciar entre una infección bacteriana y una viral, y se observó que cada 1 ng/ml de aumento en la procalcitonina, aumentaba 6,6 veces el riesgo de que fuera una infección bacteriana.

DISCUSIÓN

Actualmente, el diagnóstico temprano de las infecciones sigue siendo un desafío importante para los médicos. Las bacterias y los virus son responsables de la mayoría de las infecciones. Dado que los síntomas son los mismos, es difícil determinar si los pacientes tienen una infección bacteriana o viral. Al contrario de las infecciones de etiología viral, las bacterianas pueden ser potencialmente mortales si no se las trata. La distinción entre estas dos afecciones requiere diferentes enfoques; sin embargo, los síntomas de los pacientes eran similares en ambos grupos.

El objetivo principal del diagnóstico de laboratorio de las enfermedades infecciosas es la proliferación de microorganismos causales en el cultivo.^3,9 Sin embargo, se sabe que las técnicas de cultivo tal vez no sean suficiente en algunos casos, como el período prolongado para la proliferación de ciertas bacterias, los costosos procedimientos de histocultivo para detectar virus, los cultivos negativos de ciertos microorganismos, la obtención de muestras para cultivo después de comenzar la administración de antibióticos o el envío al laboratorio en condiciones inadecuadas. El diagnóstico se dificulta por la falta de una sensibilidad y especificidad altas de otros marcadores de laboratorio.² No obstante, la demora en el tratamiento podría ser causa de morbimortalidad en los pacientes con infecciones bacterianas. Asimismo, puede surgir resistencia bacteriana en relación con el uso de antibióticos innecesarios en los pacientes con infecciones virales. Por lo tanto, se están buscando marcadores nuevos para identificar los agentes infecciosos.

En el grupo con infecciones bacterianas, 13 pacientes tuvieron un hemocultivo positivo. Entre los pacientes con hemocultivo negativo, 12 tuvieron un resultado positivo en la prueba SeptiFast. Esta es una prueba comercial para la detección de bacterias y hongos directamente en la sangre.⁸ La prueba puede realizarse en menos de 6 horas e identifica los 25 microorganismos patógenos más importantes causantes de infecciones del torrente sanguíneo. Más recientemente, se realizaron varios estudios para establecer la viabilidad diagnóstica y la utilidad clínica potencial de la prueba SeptiFast.^10,11 Por otro lado, pocos estudios evaluaron esta prueba en la práctica clínica cotidiana para conocer el impacto sobre el tratamiento.

En la actualidad, existen muchos marcadores para diferenciar entre las infecciones bacterianas y virales, pero los más frecuentes son el recuento de leucocitos, el recuento absoluto de neutrófilos, la VSG, la proteína C-reactiva y la procalcitonina.^5-7 Se ha informado que la proporción de pacientes con aumento de los leucocitos (> 15 x 10/^L) era similar en los pacientes con neumonía bacteriana y viral.¹² Moulin y col. determinaron que la sensibilidad era del 65,1% y la especificidad era del 79,3% respecto del recuento de leucocitos (> 15 x 10/^L) para diferenciar entre la neumonía bacteriana y la viral.¹³ En el estudio actual, se determinó una sensibilidad del 63,8% y una especificidad del 44,7% para el recuento de leucocitos. En comparación con lo observado en la bibliografía, los niveles relativamente inferiores de sensibilidad y especificidad en nuestro estudio podrían deberse a infecciones bacterianas diferentes a las observadas en otros estudios. Según nuestros datos, el recuento de linfocitos no sirvió para diferenciar entre las infecciones bacterianas y virales.

En nuestro estudio, se determinó una sensibilidad del 74,5% y una especificidad del 78,7% en relación con la proteína C-reactiva. La concentración de proteína C-reactiva aumenta en muchos pacientes con daño tisular, como en las afecciones agudas, las enfermedades reumáticas, los tumores malignos y el infarto agudo de miocardio.¹⁴ En general, se detecta una concentración elevada de proteína C-reactiva en las infecciones bacterianas agudas invasivas y una concentración más baja en las infecciones virales.¹⁵ Puede detectarse su elevación en los adenovirus, los citomegalovirus, la influenza, las paperas, el sarampión y otras infecciones virales. Además, una concentración baja de proteína C-reactiva no descarta la posibilidad de una infección bacteriana. La concentración de proteína C-reactiva puede ser negativa en las primeras 12 horas después del inicio de la enfermedad. Sin embargo, deben usarse mediciones seriadas de la proteína C-reactiva si se sospecha una infección bacteriana.¹⁶ Tayyil y col., informaron que la sensibilidad y la especificidad eran del 75% y el 68,7%, respectivamente, para detectar una infección bacteriana con la proteína C-reactiva (> 50 mg/L).¹⁷ Ip y col., notificaron que la sensibilidad y la especificidad de la proteína C-reactiva (> 10 mg/L) eran del 95% y el 55%, respectivamente.¹⁸ Yo y col. hallaron una sensibilidad del 74% y una especificidad del 76% de la proteína C-reactiva (> 9,83 mg/L) para detectar infecciones bacterianas graves.¹⁹ Como se ha demostrado en los estudios, la sensibilidad y la especificidad de distintos valores varían, y se sugiere que es difícil establecer una cantidad definida para diferenciar entre las infecciones bacterianas y las virales.

Una pequeña cantidad de endotoxina bacteriana inyectada estimula la producción de procalcitonina en los sujetos sanos.²⁰ La concentración de procalcitonina aumenta y puede medirse después de 2 a 3 horas, aumenta rápidamente entre las 6 y 8 horas y alcanza su máximo en 12 horas, y luego reduce a su concentración normal dentro de los 2 días. La vida media de la procalcitonina es aproximadamente de 20 a 24 horas. Se considera que la procalcitonina aumenta antes que la proteína C-reactiva y es un indicador más útil para identificar una infección de manera temprana.²⁰

Fernández López y col., informaron que las concentraciones de procalcitonina y proteína C-reactiva eran estadística y significativamente diferentes entre los grupos de infecciones bacterianas e infecciones virales.²¹ Gendrel y col., demostraron que la procalcitonina y la proteína C-reactiva estaban significativamente más elevadas en la meningitis bacteriana. En nuestro estudio, la sensibilidad y la especificidad de la procalcitonina fueron del 68,1% y del 100%, respectivamente.²²

Se ha informado que la concentración sérica de procalcitonina, proteína C-reactiva y leucocitos eran significativamente más altas en el grupo de pacientes con meningitis bacteriana que en el grupo con infecciones virales, y siguieron significativamente elevadas al tercer día de tratamiento.²³ También se informó que las concentraciones séricas de procalcitonina, proteína C-reactiva y leucocitos se redujeron significativamente después de 72 horas de tratamiento en el grupo con meningitis bacteriana. De manera similar a lo observado en estudios previos, se estableció que las concentraciones de procalcitonina y proteína C-reactiva se redujeron estadística y significativamente entre el primer y el séptimo día de tratamiento en el grupo con infecciones bacterianas y en el grupo con infecciones virales. En otros estudios se ha informado que existe una correlación significativa entre la procalcitonina y la proteína C-reactiva cuando se usan para el manejo de los pacientes con infección bacteriana. En nuestro estudio, se observó una correlación positiva entre la proteína C-reactiva y la procalcitonina.

Las siguientes fueron las limitaciones de este estudio: una pequeña cantidad de pacientes, el hecho de que no fue posible respaldar los datos mediante PCR para demostrar la etiología viral y la falta de comparación de la procalcitonina con diversas citocinas para diferenciar las infecciones bacterianas y supervisar la respuesta al tratamiento antibiótico. En el estudio actual, no se realizó la prueba de PCR SeptiFast en todos los pacientes. En cambio, se hizo la prueba solamente en 50 pacientes en los que no fue posible establecer la diferencia según los criterios. Las siguientes fueron las fortalezas de nuestro estudio: se combinaron la procalcitonina, la proteína C-reactiva y los leucocitos y se determinó el nivel de corte para diferenciar entre las infecciones bacterianas y las virales. La realización de la prueba LightCycler® SeptiFast también garantizaría el cambio oportuno al antibiótico correspondiente y evitaría el uso innecesario de antibióticos de amplio espectro.

CONCLUSIONES

Se estableció que las proteínas de la fase aguda, en especial la procalcitonina, y la prueba LightCycler®® SeptiFast podrían ayudar a diferenciar las infecciones bacterianas de las virales. También se observó que la procalcitonina es un marcador diagnóstico y pronóstico importante para distinguir la etiología viral de la bacteriana en los niños con infecciones y para supervisar la respuesta al tratamiento antibiótico. A fin de reducir los costos, puede determinarse la procalcitonina sola en lugar de estudiar múltiples parámetros bioquímicos. Sin embargo, es necesario que se realicen estudios adicionales para distinguir entre las infecciones bacterianas y las virales.

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