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Archivos argentinos de pediatría

versión impresa ISSN 0325-0075versión On-line ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. vol.116 no.1 Buenos Aires feb. 2018

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2018.e19 

ARTÍCULO ORIGINAL

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2018.e19

Prevalencia de deficiencia de vitamina K y factores asociados en pacientes con fibrosis quística sin aporte suplementario

 

Dra. Patrycja Krzyżanowskaa, Dra. Sławomira Drzymala-Czyża, Dra. Nataliya Rohovykb, Dra. Lyudmyla Boberb, Prof. Jerzy Moczkcoc, Dra. Marta Racheld y Prof. Jarosław Walkowiakd

a. Departamento de Enfermedades Metabólicas y Gastroenterologia Pediátricas, Universidad de Ciencias Médicas. Poznan, Polonia.
b. Centro de Fibrosis Quística. Lviv, Ucrania.
c. Departamento de Informática y Estadística, Universidad de Ciencias Médicas. Poznan, Polonia.
d. Departamento de Consultorios de Alergologia, Hospital Provincial N° 2, Rzeszów, Polonia.

Correspondencia: Prof. Jaroslaw Walkowiak: jarwalk@ump.edu.pl

Financiamiento: Con el respaldo del Ministerio de Ciencias y Educación Superior (beca n.° N N407 531238).

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 22-12-2016
Aceptado: 15-8-2017

 


RESUMEN

Introducción. La deficiencia de vitamina K es prevalente en pacientes con fibrosis quística (FQ) aun con aporte suplementario. Se desconocen factores de riesgo fiables para determinar su ocurrencia. Nuestro objetivo fue evaluar la prevalencia de deficiencia de vitamina K y factores asociados en los pacientes con FQ que no recibían aporte suplementario.
Métodos. Se determinaron protrombina inducida por ausencia de vitamina K (PIVKA-II) y osteocalcina infracarboxilada (OCic). Se evaluó el estado clínico y su relación con la deficiencia de vitamina K. El análisis estadístico incluyó prueba de Mann-Whitney, ANOVA o Kruskal-Wallis, prueba χ2 o prueba de Fisher-Freeman-Halton y regresión logística múltiple lineal y escalonada hacia adelante.
Resultados. Se incluyeron 79 pacientes con FQ de entre 0,4-25,3 años. Se observaron valores anómalos de PIVKA-II y OCic en 56 (70,9%) y 45 (57,0%) pacientes. Los pacientes con PIVKA-II elevada eran significativamente mayores (p = 0,0184) y tenían puntajes Z de peso corporal (p= 0,0297) inferiores a los pacientes que tenían concentraciones normales. No se hallaron diferencias entre los pacientes con OCic normal o patológica. Se notificaron valores anómalos de PIVKA-II y OCic más frecuentemente en pacientes con dos mutaciones graves en el gen CFTR y con un estado nutricional malo/deficiente. Los análisis de regresión múltiple lineal y de regresión múltiple escalonada hacia adelante no revelaron factores predictivos sólidos para determinar la deficiencia de vitamina K.
Conclusión. La deficiencia de vitamina K es altamente prevalente durante la evolución natural de la fibrosis quística. No se hallaron determinantes clínicos fiables para precisar su ocurrencia.

Palabras clave: PIVKA-II (protrombina inducida por ausencia de vitamina K); Osteocalcina infracarboxilada; Enfermedades gastrointestinales; Niño; Adolescente.

GLOSARIO

ALT: alanina aminotransferasa ANOVA: análisis de varianza AST: aspartato aminotransferasa CFTR: regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística FQ: fibrosis quística GGT: gamma-glutamil transferasa K1: vitamina K1 (filoquinona)
K2: vitamina K2 (menaquinona)
MK: menaquinona
OCic: osteocalcina infracarboxilada
PCR: reacción en cadena de la polimerasa
Peso corporal (puntaje Z): valor estandarizado del peso corporal
PIVKA-II: protrombina inducida por ausencia de vitamina K
RFLP: polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción
Talla corporal (puntaje Z): valor estandarizado de la talla corporal
TP: tiempo de protrombina
VEF1: volumen de espiración forzada en el primer segundo


 

INTRODUCCIÓN

La vitamina K es una vitamina liposoluble que se encuentra en dos formas naturales: vitamina K1 (filoquinona) y K2 (menaquinona). La vitamina K1 se presenta en grandes cantidades en los vegetales de hojas verdes y el aceite vegetal. La fuente principal de vitamina K2 son los alimentos fermentados.1-3 Asimismo, las menaquinonas de cadena larga, por ejemplo, MK-7, MK-8, MK-9, MK-10, MK-11 y MK-12, se sintetizan en la microflora del colon (Bacteroides).3

La vitamina K es esencial para la gamma-carboxilación de las proteínas dependientes de la vitamina K, tales como los factores de coagulación (II, VII, IX, X, proteína S y C), la osteocalcina, la proteína-Gla de la matriz, la proteína-Gla del riñón y la proteína 6 específica de regulación del crecimiento.4-6 Los datos indican que la vitamina K tiene varias funciones biológicas. Además de participar en la coagulación de la sangre, la vitamina K es importante para la mineralización ósea, la regulación de la calcificación vascular, la prevención del cáncer y una mayor sensibilidad a la insulina.4,7-10

Se considera que la deficiencia de vitamina K en los pacientes con fibrosis quística (FQ) es resultado de la hipoabsorción intestinal por insuficiencia pancreática, deficiencia de sales biliares, hepatopatía, resección intestinal, antibioticoterapia e ingesta alimentaria inadecuada.11,12 La deficiencia de vitamina K predispone a los pacientes con FQ a desarrollar hematomas y hemorragia fácilmente (en especial, en los lactantes), mineralización ósea deficiente y osteoporosis.13-15

En muchos países, se recomienda el aporte suplementario habitual de vitamina K en los pacientes con FQ.14 Sin embargo, la deficiencia de vitamina K es frecuente en los sujetos con FQ a pesar del aporte suplementario.16-21 Por lo tanto, adquiere mucho valor la identificación de los factores de riesgo de la deficiencia de vitamina K en los pacientes con FQ. Sin embargo, no se han determinado factores predictivos fiables para los sujetos con FQ que reciben vitamina K.21 Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia de la deficiencia de vitamina K y los factores asociados en los pacientes con FQ que no recibían aporte suplementario.

POBLACIÓN Y MÉTODOS

Se reclutó a los participantes entre diciembre de 2010 y diciembre de 2012. Se seleccionó a todos los pacientes tratados en el Centro de Fibrosis Quística de Lviv durante las consultas de seguimiento de rutina. Los criterios principales de inclusión fueron diagnóstico de FQ y otorgamiento del consentimiento por escrito para participar en el estudio. Se excluyó a los sujetos con enfermedades graves (enfermedad pulmonar en etapa terminal con VEF1 < 20%) o que habían recibido aporte suplementario de vitamina K. La FQ se diagnosticó sobre la base de las pautas generalmente aceptadas.22 Los datos sobre los participantes se recolectaron regularmente durante todo el estudio.

Se evaluaron el estado nutricional (valores estandarizados de talla y peso corporales, concentración de albúmina23), la expresión clínica de la enfermedad (función pulmonar, espirometría, función pancreática exocrina, elastasa-1 fecal,24-26 colonización por Pseudomonas aeruginosa y marcadores bioquímicos de daño hepático [ALT, AST, GGT,27 TP28]) al momento de la recolección de muestras de sangre en todos los pacientes. También se recabó información sobre diabetes y cirrosis hepática concurrentes. La colonización por Pseudomonas aeruginosa refiere al aislamiento de la bacteria en el esputo al menos una vez en los 6 meses previos al estudio. Las mutaciones en el gen CFTR más frecuentes en la región occidental de Ucrania se identificaron anticipadamente en ambos alelos para confirmar el diagnóstico de fibrosis quística con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y un análisis heterodúplex o de polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP).

Se estimó el estado con respecto a la vitamina K mediante la medición de la concentración de protrombina inducida por ausencia de vitamina K (PIVKA-II) y del porcentaje de la osteocalcina infracarboxilada (OCic) con kits de inmunoensayo (DeCarboxy Prothrombin, Diagnostica Stago, Asnieres-sur-Seine, Francia; Gla-type Osteocalcin EIA Takara BIO INC. Otsu, Shiga, Japón; Glu-type Osteocalcin EIA Takara BIO INC. Otsu, Shiga, Japón), como se describió anterioremente.21

Las diferencias entre los subgrupos con un estado normal (PIVKA-II < 2 ng/ml) o anómalo (PIVKA-II > 2 ng/ml) con respecto a la vitamina K se evaluaron con la prueba de Mann-Whitney. A su vez, las diferencias entre los subgrupos de pacientes con un estado normal (OCic < 20%), insuficiente (OCic de 20-50%) o deficiente (OCic > 50%) con respecto a la vitamina K se evaluaron con una prueba de ANOVA (en el caso de una distribución gausiana) o la prueba de Kruskal-Wallis (en el caso de una distribución no gausiana). Se implementó la prueba de Shapiro-Wilk para determinar la normalidad de la distribución de los datos. Se estimó la frecuencia de la deficiencia de vitamina K con la prueba χ2 (para la PIVKA-II) o la prueba de Fisher-Freeman-Halton (para la OCic). Se realizaron análisis de regresión múltiple lineal y de regresión múltiple escalonada hacia adelante para estimar el efecto potencial de todos los parámetros del estudio sobre la ocurrencia de deficiencia de vitamina K en dos modelos con diferentes distribuciones de las mutaciones en el gen CFTR. En los modelos de regresión se incluyeron todas las variables independientes. La decisión sobre incluir o excluir los factores de predicción que eran estadísticamente no significativos se tomó con base en el análisis de los coeficientes de correlación parcial o semiparcial y en la colinealidad de los factores de predicción con el coeficiente de tolerancia. El nivel de significancia se estableció en p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa StatSoft, Inc (2014) STATISTICA (sistema de análisis de datos, versión 12).

El estudio se llevó a cabo de conformidad con la declaración de Helsinki revisada. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes de 16 años o más o de los padres de los pacientes menores de 16 años. El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan (resolución n.° 640/2009) y el Comité de Ética del Centro Médico Infantil Especializado de la Región occidental de Ucrania, en Lviv (resolución no 9a/2012).

RESULTADOS

Se seleccionó a 100 pacientes con FQ disponibles. Se excluyó a 3 pacientes con FQ debido a que tenían un VEF: < 20%. Cuatro sujetos recibieron aporte suplementario de vitamina K y 14 sujetos inscritos en la etapa preliminar abandonaron el estudio debido a la pérdida de las muestras de sangre durante el transporte. Por último, se incluyó en el grupo del estudio a 79 pacientes con FQ de entre 0,4 y 25,3 años (35 [44,3%] niñas y 44 [55,7%] niños) que nunca habían recibido vitamina K. En la Tabla 1, se resumen las características clínicas, bioquímicas y funcionales de los pacientes del estudio.

Tabla 1. Parámetros clínicos de los pacientes del estudio (N= 79)

Cinco (6,3%) pacientes tenían suficiencia pancreática y los otros 74 (93,7%), esteatorrea. Se observó colonización por Pseudomonas aeruginosa en 65 (82,3%) pacientes. Solamente 1 (1,3%) paciente con FQ tenía diabetes y 5 (6,3%) tenían cirrosis hepática.

Se identificaron mutaciones en uno o ambos alelos del gen CFTR en todos los pacientes (las mutaciones en el gen CFTR en negrita se consideran mutaciones graves). Los siguientes fueron los genotipos de los pacientes estudiados: F508del/F508del (n= 26), F508del/- (n= 11), F508del/2184insA (n= 9), F508del/N1303K (n= 7), F508del/1898+1G-A (n= 4), F508del/G542X (n= 4), F508del/CFTR dele2,3(21kb) (n= 3), F508del/3849+10kbC/T (n= 2), F508del/W1282X (n= 2), F508del/185 + 1G>T (n= 1), F508del/2143delT (n= 1), F508del/621-1G>T (n= 1), F508del/R347H (n= 1), F508del/R553X (n= 1), 2184insA/2184insA (n= 1), 2184insA/N1303K (n= 1), 3272-11A>G/3272-11A>G (n= 1), 621-1G>T/3849+10kbC>T (n= 1), G542X/N1303K (n= 1), N1303K/2183AA-G (n= 1).

Se observaron concentraciones patológicas de PIVKA-II y un porcentaje anómalo de OCic en 56 (70,9%) y 45 (57,0%) pacientes con FQ que no recibían vitamina K.

Se observaron diferencias significativas en los subgrupos del estudio con concentraciones normales y patológicas de PIVKA-II en cuanto a la edad (p= 0,0184) y el peso corporal estandarizado (p= 0,0297). Sin embargo, los pacientes con un estado normal y patológico respecto de la vitamina K sobre la base del porcentaje de OCic no mostraron diferencias significativas (Tabla 2 y Tabla 3).

Tabla 2. Parámetros clínicos, bioquímicos y funcionales de los pacientes con fibrosis quística con concentraciones normales y patológicas de PIVKA-II (N= 79)

Tabla 3. Parámetros clínicos, bioquímicos y funcionales de los pacientes con fibrosis quística con porcentajes normales y patológicos de osteocalcina infracarboxilada (N= 79).

La deficiencia de vitamina K según la PIVKA-II y la OCic se informó más frecuentemente en los sujetos con FQ con dos mutaciones graves en ambos alelos del gen CFTR y con un peso corporal estandarizado por debajo de una desviación estándar (Tabla 2 y Tabla 3).

Según el análisis de regresión múltiple lineal en los modelos definidos respecto de la mutación F508del/otra y grave/otra, se definió a la GGT como un determinante potencial de la concentración de PIVKA-II (Tabla 4). El modelo de regresión de la OCic no fue estadísticamente significativo.

Tabla 4. Análisis de regresión lineal múltiple (N= 55)

Según el análisis de regresión múltiple escalonada hacia adelante, la GGT, la AST, el VEF1 y la albúmina (en ambos modelos de regresión) representaron, en conjunto, el 58,3% de la varianza en la concentración de PIVKA-II (Tabla 5).

Tabla 5. Análisis de regresión múltiple escalonada hacia adelante (N= 55)

DISCUSIÓN

En este estudio, se observó una prevalencia elevada de deficiencia de vitamina K en los pacientes con FQ. Fue más frecuente en los sujetos con dos mutaciones graves en el gen CFTR y un estado nutricional deficiente. Además, la concentración de PIVKA-II dependió significativamente de la actividad de la GGT. Esto podría indicar que la actividad de la GGT sería un factor de predicción sólido del estado con respecto a la vitamina K. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, la actividad de la GGT estaba dentro del intervalo de referencia. Por lo tanto, aunque este hallazgo es estadísticamente significativo, no parece tener relevancia clínica.

Considerando la función biológica de la vitamina K, el aporte suplementario parece ser muy importante en los pacientes con FQ que tienen riesgo de deficiencia de vitamina K. Además, es necesario realizar estudios para explicar la existencia de deficiencia de vitamina K en los pacientes con FQ a pesar del aporte suplementario.16-21 Por lo tanto, los determinantes endógenos y exógenos de la deficiencia de vitamina K podrían servir para precisar la posología de vitamina K adecuada para mantener la fuente corporal normal en los pacientes con FQ. Este es el primer estudio que incluyó a un gran grupo de pacientes con FQ que no recibían aporte suplementario de vitamina K para poder analizar los determinantes potenciales de deficiencia de esta vitamina. Cabe destacar que, en muchos países, la suplementación con vitamina K en los pacientes con FQ es obligatoria. Por lo tanto, haber reclutado a un grupo homogéneo tan grande de pacientes con FQ no resulta fácil. Se incluyó solamente a los sujetos con FQ que nunca recibieron vitamina K, que es la ventaja metodológica principal de este estudio. Este es un estudio exploratorio sin cálculo del tamaño de la muestra, lo que es una desventaja. Una limitación de este estudio es la medición indirecta de la vitamina K mediante la concentración de PIVKA-II y el porcentaje de OCic. Por otro lado, sin embargo, la PIVKA-II y la OCic reflejan la función biológica de la vitamina K.

La evidencia disponible indica algunos factores de riesgo asociados con una disminución de la vitamina K en los pacientes con FQ que recibían y que no recibían aporte suplementario. Se ha indicado que la insuficiencia pancreática exocrina y la hipoabsorción de grasas y sales biliares en los pacientes con FQ pueden provocar deficiencia de vitaminas liposolubles, incluida la vitamina K.14,29,30 Rashid y col. hallaron valores significativamente mayores de PIVKA-II en los pacientes con FQ e insuficiencia pancreática sin suplementación con vitamina K (n= 83) en comparación con los sujetos con función pancrática normal (n= 15).31 Nicolaidou y col., encontraron diferencias significativas en la OCic (mediana de 4,0 frente a 8,1 ng/ml, p= 0,017) y en la osteocalcina carboxilada (mediana de 22,0 frente a 13,8 ng/ml, p = 0,002) entre los sujetos sanos (n= 25) y los pacientes con FQ e insuficiencia pancreática sin suplementación con vitamina K (n= 20).32 De manera similar, Hoorn y col. documentaron concentraciones significativamente más altas de PIVKA-II en los pacientes con FQ e insuficiencia pancreática que no recibían vitamina K (n= 10) o que recibían una dosis baja (< 0,25 mg/día) (n= 6) en comparación con los sujetos sanos (n= 19).33

La hepatopatía también está indicada como uno de los factores de riesgo de deficiencia de vitamina K en los pacientes con FQ.14 Mosler y col. demostraron concentraciones normales de PIVKA-II solamente en dos de 15 sujetos con FQ con hepatopatía que recibían ácido ursodesoxicólico por vía oral debido a una actividad elevada de la GGT.13 Rashid y col. y Wilson y col., documentaron concentraciones patológicas de PIVKA-II en todos los pacientes con FQ y hepatopatía (n= 8 y n= 6, respectivamente).31,34 Recientemente, se halló evidencia de que la deficiencia de vitamina K era más frecuente en los pacientes con FQ y cirrosis hepática que en aquellos que no la tenían. Sin embargo, no se documentó que la cirrosis hepática fuera un factor de riesgo independiente de la deficiencia de vitamina K en la FQ.35 En el pasado, también se consideraba que el uso prolongado de antibióticos era un factor de riesgo potencial de deficiencia de vitamina K debido a que podría reducir la producción de vitamina K en la microflora del colon.17 Sin embargo, Beker y col. y Rashid y col. no hallaron una correlación significativa entre la antibioticoterapia y las concentraciones de PIVKA-II en los pacientes con FQ.16,31

En nuestro otro estudio reciente,21 se documentó que las concentraciones patológicas de PIVKA-II eran más frecuentes en los pacientes con FQ con insuficiencia pancreática y en aquellos con dos mutaciones graves en ambos alelos del gen CFTR. El porcentaje patológico de OCic fue más frecuente en los pacientes adultos con FQ y en aquellos que no recibían vitamina K.21 El análisis de regresión lineal múltiple mostró que ninguna de las variables independientes (edad, puntajes Z de peso y estatura corporales, VEF1, concentración de albúmina, dosis de mg/semana de vitamina K, diabetes, hepatopatía, insuficiencia pancreática, colonización por Pseudomonas aeruginosa, antibioticoterapia inhalada o por vía oral permanente, antibioticoterapia intravenosa y oral en los tres meses previos, terapia con glucocorticoides inhalados, mutación en el gen CFTR) fueron relevantes para predecir el estado con respecto a la PIVKA-II o la OCic. No obstante, según el análisis de regresión múltiple escalonada hacia adelante, se demostró que la hepatopatía, la diabetes y la terapia con glucocorticoides fueron determinantes potenciales de las concentraciones de PIVKA-II y que la dosis de vitamina K era un determinante potencial del porcentaje de OCic en los pacientes con FQ.21 Dougherty y col., también presentaron modelos de regresión lineal múltiple que predecían el estado con respecto a la vitamina K en los sujetos con FQ que recibían aporte suplementario, que se representaron por separado como porcentajes de OCic en mujeres y varones. Documentaron que el aporte suplementario de vitamina K con 25(OH)D3, la edad en los varones y el aporte suplementario de vitamina K solamente en las mujeres eran factores de predicción significativos del porcentaje de OCic.19

A modo de conclusión, la deficiencia de vitamina K es altamente prevalente durante la evolución natural de la fibrosis quística. No se hallaron determinantes clínicos fiables para precisar su ocurrencia.

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