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Archivos argentinos de pediatría

versión impresa ISSN 0325-0075versión On-line ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. vol.116 no.1 Buenos Aires feb. 2018

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2018.e106 

PRESENTACIÓN DE CASOS CLÍNICOS

Presentación de casos clínicos Arch Argent Pediatr 2018;116(1):e106-e109/e106

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2018.e106

Mutación infrecuente en el síndrome renal-coloboma: a propósito de un caso y revisión

Infrequent mutation in renal-coloboma syndrome: case report and review

 

Dr. Ignacio Ruiz del Olmo Izuzquizaa, Dra. Yolanda Romero Salasb, Dra. Ana Rodríguez Vallec, Dra. Inmaculada González Viejod y Dra. María L. Justa Roldánb

a. Servicio de Pediatría, Hospital de Barbastro, Barbastro, Huesca, España.
b. Unidad de Nefrología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
c. Servicio de Genética, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
d. Servicio de Oftalmología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Correspondencia: Dr. Ignacio Ruiz del Olmo Izuzquiza: jiruizdelolmo@salud.aragon.es

Financiamiento: Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 31-3-2017
Aceptado: 4-8-2017

 


RESUMEN

El síndrome renal-coloboma es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por hipodisplasia renal y coloboma. Se presenta el caso de una niña de 12 años afecta de enfermedad renal crónica, colobomas papilares bilaterales y mutación excepcional del gen PAX-2. Con diagnóstico prenatal de hipoplasia renal bilateral, a los 5 días de vida, presentó clínica y datos analíticos compatibles con enfermedad renal crónica. En los controles posteriores, se apreció reflujo vesicoureteral grado ii bilateral, que se resolvió espontáneamente, proteinuria mantenida en rango no nefrótico controlada con enalapril y colobomas bilaterales con atrofia macular izquierda. La función renal se mantuvo estable. El estudio genético demostró mutación p.R104X de novo sin sentido en heterocigosis. Globalmente, existen documentados 80 casos de síndrome renal-coloboma asociado a mutaciones de este gen. Las evaluaciones oftalmológicas y genéticas son fundamentales en los casos de hipodisplasia renal. La función renal determinará el pronóstico. Se realizó una revisión bibliográfica de la etiopatogenia de la enfermedad.

Palabras clave: Coloboma de nervio óptico; Síndrome papilorrenal; PAX-2.

ABSTRACT

Renal-coloboma syndrome is an autosomal dominant disease characterized by renal hypodysplasia and coloboma. A case of a 12-year-old girl with chronic kidney disease, bilateral optic nerve colobomas and an exceptional PAX-2 gene mutation is presented. Diagnosed in prenatal scans with bilateral renal hypoplasia, she presented clinical and laboratory findings of chronic kidney disease at 5 days of life. Following tests showed grade II bilateral vesicoureteral reflux spontaneously solved, maintained non nephrotic proteinuria controlled with enalapril and bilateral colobomas with left macular atrophy. Renal function remained stable. Genetic study showed de novo and non sense mutation p.R104X in heterocygosis. Currently there are 80 published cases of renal-coloboma syndrome associated with this gene mutations. Ophthalmologic and genetic evaluations are crucial in cases affected by renal hypodysplasia. Renal function will establish prognosis. We review the etiopathogenesis of this disease.

Key words: Optic nerve coloboma; Papilorenal syndrome; PAX-2.


 

INTRODUCCIÓN

El síndrome renal-coloboma (SRC) o síndrome papilorrenal (OMIM: 120330) es una enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada por displasia de nervio óptico y malformaciones renales. Fue descrita por primera vez en los años ochenta por Weaver et al.,1 en dos hermanos afectos de enfermedad renal terminal y colobomas. Unos años más tarde, se identificó el tipo de herencia y la alteración genética causante.2,3 El gen PAX2 (mendelian inheritance in man -MIM-: 167409) es el responsable del desarrollo embrionario del ojo, oído interno, mesencéfalo y rombencéfalo, médula espinal y sistema urogenital; por lo tanto, una mutación a este nivel producirá alteraciones morfológicas y funcionales en dichos órganos.4,5 El fenotipo renal más frecuente es la hipodisplasia, mientras que la manifestación ocular más habitual es el coloboma, seguido de displasia del disco óptico.4

Se realizó una revisión de los hallazgos etiopatogénicos más recientes de esta enfermedad.

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de una niña de 12 años controlada por enfermedad renal crónica (ERC) y colobomas papilares bilaterales. Producto de un embarazo controlado en alto riesgo por hipoplasia renal bilateral desde la semana 12 y líquido amniótico normal, nació tras cesárea electiva por presentación podálica a las 39 + 2 semanas de edad gestacional con Apgar 8/10, peso de 2900 g (p 23), longitud de 48 cm (p 15), perímetro cefálico de 34,5 cm (p 55).6 Ingresó para observación en Neonatología por aspecto distrófico y soplo mesosistólico piante II/VI en el mesocardio. A los 5 días de vida (ddv), presentó coloración pajiza y poliuria franca. Los análisis clínicos mostraron creatinina plasmática de 2,0 mg/dl, acidosis metabólica y sodio plasmático de 131 mEq/L. La ecografía renovesical detectó una disminución bilateral del tamaño renal, discreto aumento de ecogenicidad parenquimatosa, con buena diferenciación corticomedular, uréteres y vejiga sin alteraciones. La ecocardiografía reveló una comunicación interventricular (CIV) muscular apical sin repercusión hemodinámica. Al momento del ingreso, se medicó con nifedipino oral por elevación de la presión arterial (PA). Al 17° día, recibió el alta con el diagnóstico de ERC por hipoplasia renal bilateral y precisó cloruro sódico enteral para mantener los niveles de sodio en el rango de normalidad y suplemento nutricional hipercalórico.

A los 35 ddv, la cistourografía miccional seriada mostró un reflujo vesicoureteral (RVU) grado ii bilateral, por lo que se inició profilaxis antibiótica oral. La gammagrafía renal presentó captación homogénea bilateral con función diferencial simétrica de 50%.

Se realizó un seguimiento periódico en consultas externas. La CIV se cerró espontáneamente a los 18 meses. Desde los 24 meses, se controló en Oftalmología por estrabismo divergente y ambliopía profunda en el ojo izquierdo. En el fondo de ojo, presentó colobomas papilares bilaterales, con mayor afectación en el ojo izquierdo (Figura 1). A pesar del tratamiento, no se consiguió una mejoría significativa de la ambliopía izquierda, y se confirmó una atrofia parcial macular diagnosticada por tomografía de coherencia óptica. Las audiometrías fueron normales. La Tabla 1 muestra la evolución antropométrica y de la función renal (FR).7,8 El filtrado glomerular se mantuvo estable; actualmente, en estadio G3a (KDIGO 2012).9 La paciente presentó proteinuria permanente en rango no nefrótico desde los 36 meses, que se controló luego de recibir enalapril oral a los 5 años. A los 12 años, inició, además, vitamina D3 y bicarbonato enterales. No presentó ningún episodio de infección del tracto urinario y la cistografía isotópica indirecta mostró resolución del RVU a los 8 años. Ecográficamente, ambos riñones crecieron en torno al percentil 3, con aumento progresivo de la ecogenicidad parenquimatosa. La paciente fue seguida, con el diagnóstico de obesidad -índice de masa corporal (IMC) de 25,33 kg/m2, p > 997- en la consulta de Endocrinología Infantil desde los 10 años.


Ojo derecho                   Ojo izquierdo

Figura 1. Fondo de ojo del síndrome renal-coloboma.
Se aprecia papila colobomatosa bilateral con mayor afectación en el ojo, con aumento de excavación y salida periférica de los vasos.

Tabla 1. Datos antropométricos y analíticos de la evolución del síndrome renal-coloboma en la paciente

El estudio genético se realizó a los 9 años por amplificación de ácido desoxirribonucleico (ADN) de sangre periférica mediante reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction; PCR, por sus siglas en inglés) del gen PAX-2 (kit Maxwell® 16 LEV Blood DNA; Promega, Madison, Wisconsin, EE. UU.) y comparación de secuencias obtenidas con las de consenso para dicho gen (Gen Bank Accesion Number: NM:_003987.3). Se demostró la presencia en heterocigosis del cambio nucleótido c.310C>T, que produjo mutación nonsense p.R104X: cambio del codón 104 (que codificaba para arginina) por codón de terminación, lo que dio lugar a una proteína truncada. Además, presentó la variante N21+10G>C en dicho gen, descrita como polimorfismo (SNP ID: rs4472867). El estudio en ambos padres no mostró dicha mutación, por lo que se pudo tratar como mutación de novo, sin poder descartar mosaicismo germinal en los progenitores.

DISCUSIÓN

El SRC es una enfermedad descrita recientemente, en la que están implicadas mutaciones del gen PAX2. En la actualidad, no existen criterios diagnósticos universales.

El fenotipo ocular incluye displasia, dilatación quística, coloboma de nervio óptico y/o retina, hipoplasia de nervio óptico y microftalmía. El hallazgo característico consiste en papila colobomatosa por falla congénita en el cierre posterior de la hendidura embrionaria del nervio óptico. La papila aparece aumentada de tamaño, excavada y con vasos tortuosos que emergen desde la periferia y puede afectar a la mitad inferior de la retina y al haz papilomacular.10 La agudeza visual varía desde la normalidad hasta una deficiencia grave según el grado de afectación de las fibras de las células ganglionares. Estos pacientes pueden presentar también nistagmo, estrabismo, miopía y desprendimiento de retina.3,10 Se cree que no existe correlación fenotipo-genotipo a nivel ocular.11

El fenotipo renal más frecuente es la hipodisplasia, aunque se han descrito casos con hipoplasia, displasia multiquística, oligomeganefronía y riñón en herradura. El deterioro de la FR es progresivo. Estas y otras alteraciones, como la proteinuria y el RVU, se diagnostican en la mayoría de los casos previamente a la afectación ocular,12 como ocurrió en nuestra paciente. Además, puede existir hipertensión arterial. La evolución del reflujo es igual a la de la población general.13

Otras manifestaciones son la pérdida de audición para sonidos de alta frecuencia (muy poco frecuente en edad pediátrica), laxitud ligamentosa o malformación de Chiari tipo 1;13 ninguna de ellas presente en nuestro caso.

El diagnóstico diferencial en todo paciente que presenta displasia renal y afectación ocular deberá incluir, además del SRC,13 síndrome de Joubert, síndrome CHARGE, deleción 4p, síndrome branquiootorrenal y mutaciones del gen HNF1 b, síndrome del ojo de gato o tetraploidía 22q.

El gen PAX2, localizado en la región cromosómica 10q24.31, es el único conocido hasta la fecha asociado a SRC. Está formado por 12 exones (NM_003990.3) que codifican para un factor de transcripción con un dominio paired-box de unión al ADN filogenéticamente muy conservado. Dicho gen se considera una de las dianas de la regulación transcripcional del gen supresor de tumores WT1.11 La mayoría de las mutaciones patogénicas están localizadas en los exones del 2 al 4. La prevalencia de mutaciones en niños afectos de hipodisplasia renal se sitúa en el 6%.14 La mutación del PAX2 más frecuente es la c.77dupG, descrita en más de 20 pacientes.4

La paciente presentó una mutación, la p.Arg104X, que solo ha sido descrita por Cheong et al.,11 en una ocasión. En ese caso, se trataba de un varón de 1 año con ERC, hipodisplasia de ambos riñones ecográficamente, sin lesiones focales en la gammagrafía renal ni existencia de RVU. Asimismo, se apreciaron colobomas y nistagmo bilaterales, miopía y disminución de la agudeza visual unilateral. A los 10 años de edad, fue trasplantado, con evolución satisfactoria. El estudio familiar no mostró mutaciones en ningún miembro, por lo que los autores concluyeron que se trataba de una mutación de novo de las células germinales. En nuestro caso, existió RVU bilateral, no descrito en este paciente, pero sí de forma global hasta en el 25% de las mutaciones del PAX2 registradas.11,15

Actualmente, existen más de 80 casos registrados de SRC con mutaciones PAX2, lo que supone, aproximadamente, la mitad de los casos publicados, por lo que se piensa que deben existir otros mecanismos genéticos implicados.4

Los individuos con diagnóstico de SRC deben recibir un seguimiento estrecho por parte de todas las especialidades implicadas, así como un correcto asesoramiento genético familiar. La FR es la que determina en mayor grado el pronóstico, por su deterioro progresivo e irreversible. Se deben detectar las complicaciones oftalmológicas y la pérdida de audición mediante revisiones periódicas por los especialistas responsables. El hallazgo oftalmológico de alteraciones papilares, como hipoplasias o colobomas, obliga a un estudio renal completo.

REFERENCIAS

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