ARTÍCULO ORIGINAL

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2019.216

Impacto clínico-epidemiológico del virus sincicial respiratorio e identificación de factores de riesgo de enfermedad grave en niños hospitalizados por infección respiratoria aguda

 

Dr. Fausto M. Ferolla^a, Dra. Judith Soffe^a, Dra. Alicia Mistchenko^b, Dra. María M. Contrini^a y Dr. Eduardo L. López^a

a. Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutiérrez", Departamento de Medicina, Programa de Infectología Pediátrica, Universidad de Buenos Aires.
b. Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutiérrez", Laboratorio de Virología.

Correspondencia: Dr. Fausto M. Ferolla: fmferolla@fmed.uba.ar

Financiamiento: El estudio fue financiado por una beca de investigación del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires otorgada a la Dra. Judith Soffe y por fondos aportados por la Fundación Argentina de Infectología Pediátrica.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 3-5-2018
Aceptado: 24-1-2019

 

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RESUMEN

Introducción: La infección respiratoria aguda grave (IRA) es una causa muy frecuente de internación en pediatría; el virus sincicial respiratorio (VSR) es el principal agente etnológico. Definir en forma precisa la carga de enfermedad que compromete la vida (ECV) por este virus y los factores de riesgo es un desafío.
Objetivos: Conocer el impacto del VSR en internados por IRA y describir factores de riesgo de ECV.
Materiales y métodos: Estudio prospectivo en niños < 2 años internados por IRA durante 20122013 en el Hospital de Niños "R. Gutiérrez". Se definió ECV el requerimiento de ventilación no invasiva y/o asistencia respiratoria mecánica.
Resultados: 622 niños estudiados, 372 VSR (+) (el 59,8 %). Tasa de hospitalización anual por VSR en < 1 año: 956 (IC 95 %: 858-1062)/10 000 internaciones. El VSR causó 56/78 (el 71,8 %) casos de ECV; 42 (el 75 %) eran previamente sanos; 32 (el 76,2 %) tenían < 6 meses de edad. En el análisis multivariado, el VSR fue un factor de riesgo de ECV (odds ratio ajustado [ORa] 2,04; IC 95 %: 1,15-3,63; p = 0,014). Se identificó un efecto diferencial según género en pacientes VSR (+): el hacinamiento fue un factor de riesgo de ECV en varones (ORa 2,36; IC 95 %: 1,07-5,21; p = 0,033); la lactancia materna protegió significativamente a las niñas (ORa 0,342; IC 95 %: 0,13-0,91; p = 0,032).
Conclusiones: El VSR causó más de la mitad de los casos de IRA y afectó, en su mayoría, a pacientes < 1 año previamente sanos. Los varones en condiciones de hacinamiento y las niñas que no recibieron leche materna constituyeron el grupo con mayor riesgo de ECV.

Palabras clave: Virus sincicial respiratorio; Bronquiolitis; Epidemiología; Carga global de enfermedad; Factores de riesgo.

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INTRODUCCIÓN

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son el motivo más frecuente de consulta e internación durante los meses de invierno.^1-3 En Argentina, se ubican como la tercera causa de mortalidad en los niños de 0 a 5 años de edad.^4-8

El agente etiológico más frecuente de IRA grave es el virus sincicial respiratorio (VSR).^1-3,6,7 En los países industrializados, la tasa de hospitalización en los niños infectados con este virus es de, aproximadamente, el 1 %,³ pero la mayoría de los cuadros graves (que incluye el 99 % de los casos fatales) ocurre en los países subdesarrollados.^1,2,5-8 Las tasas de mortalidad reportadas en distintas partes del mundo varían ampliamente.^1,8-10

Numerosos factores de riesgo de internación en los niños con IRA han sido descritos.^11-16 Sin embargo, es escasa la evidencia disponible sobre variables asociadas al desarrollo de una enfermedad que compromete la vida (ECV)⁶ en niños infectados con VSR. Si bien diferentes estrategias están actualmente en estudio, no se cuenta con un tratamiento efectivo frente al virus y el manejo continúa siendo de soporte.^17-19

El objetivo de esta investigación fue caracterizar las infecciones por VSR y compararlas con el resto de las internaciones por IRA; estimar la tasa de hospitalización, la carga de ECV y la mortalidad por VSR, e identificar los factores de riesgo de ECV por VSR.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio de vigilancia epidemiológica prospectiva de hospitalización, evolución clínica y mortalidad por infección por VSR en los niños menores de dos años de edad asistidos en el Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutiérrez" de Buenos Aires durante los años 2012 y 2013.

A fin de establecer la carga de enfermedad por VSR, se incorporaron al estudio todos los pacientes menores de 2 años de edad internados con diagnóstico, al momento del ingreso, de IRA grave. Este cuadro fue definido por el desarrollo repentino de tos, taquipnea, sibilancias, tiraje y/o rales, con o sin fiebre, con saturación de oxígeno menor del 93 % al respirar aire ambiental, o la presencia de estos síntomas en los niños menores de un mes independientemente del nivel de saturación.⁸

No se incluyeron aquellos pacientes con síntomas respiratorios de más de 10 días de evolución previa a su internación ni los neonatos que no hubieran sido nunca externados.

Se obtuvieron aspirados nasales dentro de las 24 horas del ingreso de todos los niños incorporados al estudio, como parte de los procedimientos habituales realizados a los internados con esta patología (estándar de cuidado). Estos fueron testeados para obtener el diagnóstico viral por el método de inmunofluorescencia directa (IF).^6,7

Se obtuvieron datos demográficos, epidemiológicos, clínicos y de laboratorio desde el ingreso y durante la hospitalización usando una ficha específicamente diseñada para tal fin, que incluía los factores de riesgo de internación reportados en la bibliografía:^611-16 edad, sexo, tabaquismo en el hogar, hacinamiento (más de 3 personas en la misma habitación), edad de la persona a cargo, diagnóstico de asma y/o atopía en los progenitores, desnutrición, anemia, ausencia de lactancia materna, prematurez (edad gestacional menor de 37 semanas), presencia de patología de base. La desnutrición fue definida de acuerdo con el porcentaje de peso para la edad según los percentilos de la Organización Mundial de la Salud (OMS)²⁰ y se diagnosticó anemia con niveles de hemoglobina por debajo de -2 desvíos estándar del valor normal para la edad.²¹ Se definió como ECV la necesidad de cuidados intensivos, con requerimiento de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y/o ventilación no invasiva (VNI). Las pautas de manejo habitual de los pacientes no fueron modificadas para la realización de esta investigación.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Institución y por el Consejo de Investigaciones en Salud del Ministerio de Salud de la Ciudad de Buenos Aires. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres o tutores previo a la incorporación de los pacientes. Al tratarse de un estudio no experimental ni intervencionista, todos los padres consintieron su participación.

Análisis estadístico

Se compararon las características de los niños con IRA secundaria a VSR con las de aquellos infectados con otros agentes etiológicos utilizando el test de chi cuadrado y el test t de Student, según correspondiera. Se construyeron modelos multivariados de regresión logística para evaluar los factores de riesgo de ECV tanto en pacientes con IRA en general como en aquellos infectados con VSR. Las variables consideradas de importancia a priori fueron incluidas en estos modelos si el valor de p en el análisis univariado fue menor de 0,20 o igual. Su calibración (confiabilidad) fue probada mediante el test de Hosmer-Lemeshow, al igual que su capacidad de discriminación, mediante el análisis del área bajo la curva. Se consideraron significativos los valores de p menores de 0,05. Para el análisis, se utilizó el paquete estadístico Stata, versión 11.2 SE (StataCorp LP, College Station, TX).

RESULTADOS

Seiscientos veintidós niños se internaron con diagnóstico de IRA y fueron incorporados a la investigación, 144 (el 23,2 %) eran procedentes de la Ciudad de Buenos Aires y 478 (el 76,8 %), del conurbano bonaerense. Fueron atendidos previamente por el cuadro que motivó la internación 479 pacientes (el 77 %); 210 (el 43,8 %) habían consultado en 2 o más oportunidades a una guardia o a un centro de salud. En 372 (el 59,8 %), se diagnosticó VSR [VSR (+)]; de estos, 292 (el 78,5 %) eran previamente sanos.

Las características de la población en estudio se detallan en la Tabla 1, según la positividad para VSR.

Tabla 1. Características de la población (n = 622)

Con respecto a la edad de los pacientes VSR (+), 204 (el 54,8 %) eran menores de 6 meses, 315 (el 84,7 %), menores de 1 año (Figura 1). La tasa de hospitalización anual por VSR en menores de 1 año de edad fue de 956 (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 858-1062) cada 10 000 internaciones.

Figura 1. Edad de los pacientes internados por infección respiratoria aguda y diagnóstico de virus sincicial respiratorio

Las manifestaciones clínicas y de laboratorio al momento del ingreso hospitalario se describen en la Tabla 2 y se comparan con aquellas presentadas por los pacientes VSR (-).

Tabla 2. Manifestaciones clínicas y de laboratorio al momento del ingreso, según la positividad para el virus sincicial respiratorio (n = 622)

El recuento de leucocitos al ingresar no permitió diferenciar a los pacientes VSR (+) de aquellos VSR (-) (Tabla 2). Se les realizaron hemocultivos a 296 niños con IRA, que resultaron positivos en 2 de ellos (el 0,7 %): Streptococcus pneumoniae en un lactante de 6 meses y Haemophilus influenzae en un lactante de 8 meses, ambos VSR ( + ), con neumonía confirmada, quienes evolucionaron a una ECV. El recuento de leucocitos al ingresar no permitió predecir bacteriemia en estos pacientes (media: 7300 ± 2828/mm³, p = 0,17).

Se les indicaron antibióticos a 262 niños VSR (+) (el 70,4 %); 212 (el 80,9 %), sin imágenes radiológicas compatibles con neumonía bacteriana, los recibieron durante una mediana de 6 días (rango intercuartílico -RIC-: 3-10). Los más utilizados fueron cefalosporinas de 3.^a generación (n = 193, el 73,7 %), claritromicina (n = 70, el 26,7 %) y ampicilina (n = 59, el 22,5 %). Se medicaron con corticoides 202 pacientes VSR (+) (el 54,3 %).

Cincuenta y seis de los 78 casos de IRA que desarrollaron una ECV (el 71,8 %) fueron por VSR. La posibilidad de desarrollar una ECV fue significativamente mayor en los pacientes con

Tuvieron ECV por VSR 18 de 110 lactantes menores de 3 meses (el 16,3 %), 22 de 119 niños de entre 3 y 6 meses (el 18,5 %) y 16 de 141 mayores de 6 meses (el 11,3 %) (Figura 2). Cuarenta y dos pacientes con ECV por VSR (el 75 %) eran previamente sanos; de estos, 32 (el 76,2 %) tenían menos de 6 meses de edad. La tasa de hospitalización anual por ECV secundaria a VSR fue de 170 (IC 95 %: 129-220) cada 10 000 lactantes internados menores de 1 año.

Figura 2. Pacientes internados por infección respiratoria aguda que desarrollaron enfermedad con compromiso de vida, según la edad y la positividad para el virus sincicial respiratorio

Cincuenta y cuatro lactantes VSR (+) que desarrollaron ECV (el 96,4 %) presentaron complicaciones (Tabla 3).

Tabla 3. Complicaciones en los pacientes que presentaron enfermedad con compromiso de vida, según la positividad para el virus sincicial respiratorio (n = 78)

En los pacientes VSR (+), la mediana de días de requerimiento de oxígeno fue de 5 (RIC: 3-7), que aumentó a 10 (RIC: 5-16) en quienes presentaron ECV, p < 0,001. La mediana de días de internación fue de 5 (RIC: 6-9), significativamente mayor en quienes presentaron ECV: 27 (RIC: 18- 46,5), p < 0,001.

Tres pacientes de los 6 fallecidos durante el período de estudio estaban infectados por VSR, todos eran menores de 1 año, 2 de ellos menores de 4 meses y con patología de base (displasia broncopulmonar, cardiopatía). La tasa de mortalidad anual por VSR fue de 91 (IC 95 %: 19-266) por cada 10 000 lactantes menores de 1 año internados por este virus.

En pacientes VSR (+), tanto el vivir en condiciones de hacinamiento como la lactancia materna ejercieron un efecto diferencial en la evolución de la enfermedad de acuerdo con el género del paciente. Específicamente, el hacinamiento se asoció de modo significativo con el desarrollo de ECV en los varones internados con VSR (ORa 2,36; IC 95 %: 1,07-5,21; p = 0,03); ninguna otra variable estudiada se asoció a un efecto mórbido similar (Tabla 4). A su vez, la lactancia materna cumplió un rol protector significativo en las niñas (ORa 0,342; IC 95 %: 0,13-0,91; p = 0,03) (Tabla 4).

Tabla 4. Factores de riesgo para desarrollar enfermedad que compromete la vida en pacientes internados por virus sincicial respiratorio

DISCUSIÓN

Los resultados de esta investigación confirman el rol crítico y preponderante del VSR como agente etiológico de IRA grave en los niños pequeños. Las características de la población incluida en el estudio confieren a los resultados una buena representatividad, incluso, en otras regiones del mundo.²²

Este trabajo, en línea con las estimaciones de un metaanálisis publicado por Nair y col.¹ y un estudio multicéntrico realizado en el área metropolitana de Buenos Aires,⁶ muestra que la carga de enfermedad por VSR es considerable. Este virus causó más de la mitad de los cuadros de IRA que requirieron internación en menores de 2 años; la mayoría de los niños eran previamente sanos. Se definió como resultado primario la necesidad de cuidados intensivos, con requerimiento de ARM y/o VNI, que se consideró un dato más evaluable y con menos variabilidad que la saturometría, a diferencia de otros estudios multicéntricos que utilizaron el nivel de saturación de oxígeno al momento del ingreso, por la falta de Terapia Intensiva y acceso limitado a los respiradores en algunos de sus centros participantes.⁶

En comparación con el resto de los internados por IRA, la edad de los niños VSR (+) fue significativamente menor, al igual que la menor prevalencia de condiciones mórbidas asociadas o el antecedente de sibilancias recurrentes. Más de la mitad de los pacientes internados por IRA tenía < 6 meses de edad (el 57,5 %); la mayoría eran menores de 1 año (el 79,1 %; el 84,7 % del total de las admisiones por VSR). No hubo diferencias en el género de los niños internados por IRA, tanto en VSR (+) como en aquellos VSR (-), tampoco entre quienes desarrollaron una ECV. Se ha detectado, en los pacientes internados por IRA, una prevalencia considerable de anemia, como así también un preocupante porcentaje de niños que no recibieron leche materna, significativamente más elevado en los hospitalizados por VSR.

Las IRA graves por VSR parecen ser más frecuentes en los países en desarrollo que en las naciones industrializadas.^1,6,8,9 En un estudio prospectivo de vigilancia de hospitalizaciones por VSR en lactantes de EE. UU., no se observaron muertes asociadas a este virus,²³ mientras que 3 de 372 niños infectados con VSR fallecieron en nuestro Hospital durante el período de estudio. En el estudio multicéntrico argentino citado,⁶ la mortalidad anual por VSR en menores de 1 año internados fue de 3 (IC 95 %: 1-6) cada 10 000 lactantes de esa edad pertenecientes a la región estudiada. Para ejemplificar la magnitud del impacto del VSR, esta tasa cuadruplicó lo reportado para el virus de la influenza A H1N1 en el año de la pandemia en esta población.⁶ El mismo grupo observó una tasa de mortalidad anual atribuible al VSR de 9,4 cada 10 000 nacidos vivos (IC 95 %: 5,5-13,3), que constituyó la primera causa de mortalidad fuera del período posneonatal.⁸

No se identificaron características clínicas ni de laboratorio que permitieran diferenciar a los niños VSR (+) del resto. Si bien la infección bacteriana secundaria en los pacientes con VSR ha sido descrita²⁴ y también observada en nuestra investigación, resulta llamativo el elevado número de pacientes infectados con este virus que recibieron antibioticoterapia prolongada sin indicios concluyentes de neumonía consolidante. Varios estudios clínicos demostraron la inutilidad del uso de macrólidos y corticoides en los lactantes con bronquiolitis.¹⁹²⁵

La mayoría de los niños internados por IRA que desarrollaron ECV eran previamente sanos y estaban infectados por VSR.

En un análisis multivariado que incluyó los factores de riesgo de internación tradicionales,⁶ dos variables influyeron significativamente en el riesgo de desarrollar una ECV por VSR: el vivir en condiciones de hacinamiento y la falta de lactancia materna. La influencia de un medioambiente con una alta carga bacteriana en la gravedad de las infecciones por VSR ya ha sido reportada.^6,26 El hacinamiento estaría vinculado a una mayor exposición a lipopolisacárido bacteriano. Hasta la fecha, no se encontraron estudios que hayan descrito esta condición como un factor de riesgo significativo para desarrollar ECV, específicamente, en los lactantes varones hospitalizados por VSR. Los fenómenos que llevan a esta asociación diferencial según el género requieren mayores estudios. A su vez, el rol protector de la lactancia materna resultó particularmente significativo en las niñas, lo cual coincidió con lo evidenciado en otros estudios.²⁷

La presente investigación posee ciertas limitaciones. Las infecciones por VSR tienen un pico cada 4 o 5 años,⁶ y un período de estudio que incluyera más inviernos podría detectar una mayor o menor carga de enfermedad. De todas maneras, las tasas reportadas no difieren mucho de aquellas descritas desde 2008^6,28 y, por lo tanto, nuestros datos, probablemente, reflejen el típico impacto de las IRA asociadas a VSR en nuestro medio. Es un estudio basado en niños internados en un solo centro; las diferencias regionales en exposiciones medioambientales, variaciones genéticas o hábitos culturales podrían influenciar en los resultados. Finalmente, el impacto de las variables estudiadas en el riesgo de internación no ha podido ser analizado por el diseño del estudio.

Las estrategias de salud pública dirigidas a modificar los factores de riesgo descritos y otras variables que pudieran identificarse en un futuro deberían ser exploradas con el objeto de disminuir el impacto de las IRA que comprometen la vida. A su vez, el conocimiento de los factores vinculados a la extrema gravedad podría contribuir a dirigir medidas preventivas en forma individualizada y a decidir la internación precoz y oportuna de aquellos pacientes con mayor riesgo.

CONCLUSIONES

El VSR fue el agente etiológico más frecuente de las IRA graves: causó más de la mitad del total de casos y afectó, en su mayoría, a pacientes menores de 1 año previamente sanos. Los varones que vivían en condiciones de hacinamiento y las niñas que no recibían leche materna constituyeron el grupo con mayor riesgo de ECV.

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