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Archivos argentinos de pediatría

Print version ISSN 0325-0075On-line version ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. vol.117 no.5 Buenos Aires Oct. 2019

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2019.330 

ARTÍCULOS ORIGINALES

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2019.330

Caracterización clínica y molecular de niños con síndrome de Noonan y otras RASopatías en Argentina

 

Bioq. Josefina Chintona, Dra. Victoria Huckstadtb, Dra. Angélica Morescob, Bioq. L. Pablo Gravinaa y Dra. M. Gabriela Obregonb

a. Laboratorio de Biología Molecular, Servicio de Genética.
b. Servicio de Genética. Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia: Bioq. L. Pablo Gravina: pablogravina97@gmail.com

Financiamiento: Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 26-7-2018
Aceptado:14-2-2019

 


RESUMEN

Introducción. Las RASopatías son un conjunto de síndromes fenotípicamente superpuestos causados por mutaciones en genes implicados en la vía RAS/MAPK. La herencia es autosómica dominante, presentan características clínicas comunes, como baja talla, dismorfias craneofaciales, cardiopatia congénita, manifestaciones ectodérmicas y mayor riesgo de cáncer. El diagnóstico molecular es clave.
Objetivo. Identificar mutaciones en los genes PTPN11, SOS1,RAF1, BRAFy HRAS,y comparar las principales características clínicas en pacientes con confirmación molecular.
Población y métodos. Se estudiaron niños con diagnóstico clínico de RASopatía evaluados entre agosto de 2013 y febrero de 2017.
Resultados. Se identificaron mutaciones en el 71 % (87/122) de los pacientes. El estudio molecular confirmó el diagnóstico en el 73 % de los pacientes con síndrome de Noonan. La mutación más prevalente fue c.922A>G (p.Asn308Asp) en el gen PTPN11. Se detectó una variante no descrita en RAF1, c.1467G>C (p.Leu489Phe). Se confirmó el sindrome cardiofaciocutáneo en el 67 % de los casos con mutaciones en el gen BRAF. El síndrome de Costello y el síndrome de Noonan con múltiples lentigos se confirmaron en todos los casos.
Conclusión. La confirmación del diagnóstico clínico permitió un diagnóstico diferencial más preciso. Se determinó la prevalencia de las mutaciones en PTPN11 (el 58 %), SOS1 (el 10 %) y RAF1 (el 5 %) en niños con síndrome de Noonan, en PTPN11 (el 100 %) en el sindrome de Noonan con múltiples lentigos, en BRAF (el 67 %) en el síndrome cardiofaciocutáneo y en HRAS (el 100 %) en el sindrome de Costello.

Palabras clave: RASopatías; Síndrome de Noonan; PTPN11; RAF1; Argentina.

GLOSARIO

EP: estenosis pulmonar.
MCH: miocardiopatía hipertrófica.
SC: síndrome de Costello.
SCFC: síndrome cardiofaciocutáneo.
SN: síndrome de Noonan.
SNML: síndrome de Noonan con múltiples lentigos.


 

INTRODUCCIÓN

Las RASopatías son un grupo de entidades fenotípicamente superpuestas, entre las que se encuentran los síndromes de Noonan (SN), Noonan con múltiples lentigos (SNML), Costello (SC), cardiofaciocutáneo (SCFC) y neurofibromatosis-Noonan. Están causadas por mutaciones, principalmente, de ganancia de función, en los genes implicados en la vía de señalización RAS/MAPK. Esta participa en diversas funciones biológicas, como en la regulación de la proliferación celular, la supervivencia y la diferenciación celular.1

Estos síndromes son de herencia autosómica dominante y comparten algunas características clínicas.

El SN (OMIM 163950) es el más frecuente de este grupo, con una incidencia de entre 1:1000 y 1:2500 nacidos vivos.1 Las principales características son baja talla, cardiopatía congénita, dismorfias craneofaciales y malformaciones torácicas.2 Ocasionalmente, pueden presentar discapacidad intelectual, pérdida de audición, cuello corto, alteraciones en la coagulación y criptorquidia en los varones.3 Los niños con SN tienen mayor riesgo de desarrollar diferentes tipos de cáncer.4 Es causado por mutaciones en el gen PTPN11 en el 50 % de los casos, seguido por mutaciones en SOS1 (el 10-15 %), RAF1 (el 5-15 %), RIT1 (el 4-9 %), KRAS (<5 %), NRAS (< 1 %), BRAF (< 1 %), SHOC2 (<1 %), MEK1 (< 1 %) y CBL (< 1 %).5-9 Se encuentran mutaciones en estos genes en el 70-80 % de los pacientes con SN.10 En el 20-30 % restante, las mutaciones causales no han sido identificadas.11 Las mutaciones de novo representan el 60 % de los casos con SN.12

El SNML (antes llamado síndrome de LEOPARD, OMIM 151100) se caracteriza clínicamente por la presencia de múltiples lentigos, anomalías electrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar (EP), anomalías genitales, retraso del crecimiento e hipoacusia. Es causado por mutaciones en los genes PTPN11 (el 90 %), RAF1 (el 5 %) y BRAF (el 5 %).6

El SCFC (OMIM 115150) se caracteriza por dismorfias craneofaciales, retraso neuromadurativo, cardiopatía congénita, manifestaciones ectodérmicas y musculoesqueléticas. Es causado por mutaciones de novo en los genes BRAF (el 75 %) y MEK1/MEK2 (el 25 %). En un porcentaje menor de casos (< 1 %), se reportaron mutaciones en el gen KRAS.13,14

El SC (OMIM 218040) es una de las RASopatías menos frecuentes. Se caracteriza por discapacidad intelectual, alto peso al nacer, dificultades en la succión en el período neonatal, papilomas peribucales y perianales, pliegues palmares y plantares profundos. Los pacientes con SC tienen un 13 % de probabilidad de desarrollar tumores.15 Es causado por mutaciones heterocigotas en el protooncogén HRAS en más del 80 % de los casos.16

Dada la superposición clínica de estos síndromes y su expresión variable, el estudio molecular es clave para llegar a un diagnóstico preciso. El objetivo de este estudio fue identificar mutaciones en los genes PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF y HRAS en niños con RASopatías, y comparar las principales características clínicas en los pacientes con confirmación molecular.

POBLACIÓN Y MÉTODOS

Se realizó un estudio de corte transversal, observacional y descriptivo, en el que se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico de RASopatía2917 evaluados entre agosto de 2013 y febrero de 2017 en el Servicio de Genética del

Hospital de Pediatría Garrahan. Dos genetistas clínicos registraron la presencia de dismorfias, cardiopatía congénita, anomalías esqueléticas y renales, manifestaciones ectodérmicas, criptorquidia, hipoacusia, alteraciones en la coagulación, esplenomegalia, displasia linfática, discapacidad intelectual y cáncer.

Los parámetros antropométricos se analizaron según sexo y edad, y se expresaron en desviaciones estándar (DE). Se utilizaron tablas argentinas de peso y talla como población de referencia18 y las tablas de Nellhaus para el perímetro cefálico.19

Se obtuvo un consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética del Hospital de los pacientes y/o de los padres.

Análisis molecular

Se estudiaron muestras de ácido desoxirribonucleico (ADN) obtenidas de linfocitos de sangre periférica para detectar mutaciones mediante secuenciación por Sanger (ABI BigDye Terminator Sequencing Kit V1.1; Applied Biosystems) usando un secuenciador capilar automatizado (ABI 3130, Applied Biosystems). Se analizaron los exones 2, 3, 4, 7, 8, 12 y 13 del gen PTPN11, los exones 6 y 10 del gen SOS1, los exones 7, 14 y 17 del gen RAF1, los exones 6, 12 y 15 del gen BRAF y el exón 2 del gen HRAS. La secuenciación se realizó por etapas, en orden de relevancia, de acuerdo con la frecuencia de mutaciones descritas en los principales exones de cada gen.6,9,13,14,20 El gen HRAS se estudió en aquellos pacientes con sospecha clínica de SC.16

Análisis estadístico

Se realizó la prueba exacta de Fisher. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

RESULTADOS

Se evaluaron 122 pacientes (56 mujeres y 66 varones) con diagnóstico de RASopatía. La mediana de edad al momento del diagnóstico clínico fue de 6 años (rango de 0-19 años). La mayoría de los pacientes fueron de ascendencia europea, mayormente, española e italiana.

Se detectaron mutaciones en 87 pacientes (el 71 %). En el inicio, 100 pacientes recibieron el diagnóstico clínico de SN; 16, de SCFC; 3, de SNML, y 3, de SC.

En 3 pacientes, la mutación identificada llevó a una modificación en el diagnóstico inicial. En uno de estos niños, al evaluarlo a los 2 años de edad por dismorfias, baja talla y manifestaciones ectodérmicas, el diagnóstico inicial fue SCFC. Se reevaluó a los 16 años y no presentaba ni discapacidad intelectual ni cardiopatía y la detección de una variante nueva en el gen RAF1 hizo que el diagnóstico cambiara a SN. En otro paciente de dos años de edad sin manifestaciones cutáneas al momento de la evaluación y con diagnóstico inicial de SN, se le detectó la mutación p.Thr468Met, en PTPN11, previamente asociada con el SNML, y la evaluación posterior de su padre, que presentaba múltiples lentigos al momento del examen físico, hizo que el diagnóstico cambiara a SNML. El último caso fue un paciente con diagnóstico clínico de SC, pero la detección de una mutación en el gen BRAF cambió el diagnóstico a SCFC.

Además, un paciente con clínica de SCFC por manifestaciones ectodérmicas, como queratosis pilar, pelo rizado y cejas escasas, sin déficit cognitivo ni cardiopatía congénita, presentó la mutación c.806 C> T (p.Met269Thr) en SOS1, raramente asociada a SCFC.

En 5 pacientes con análisis molecular negativo, el seguimiento evolutivo condujo a un diagnóstico diferente al de RASopatía. La reevaluación clínica llevó a un total de 96 pacientes con diagnóstico de SN, 15 de SCFC, 4 de SNML y de 2 de SC.

El estudio molecular confirmó el diagnóstico en 71/96 pacientes con SN (el 73 %); 56 presentaron mutaciones en PTPN11 (el 58 %); 10, en SOS1 (el 10 %), y 5, en el gen RAF1 (el 5 %). En los 25 pacientes restantes, no se encontraron mutaciones con la metodología utilizada. Todos los pacientes con SNML presentaron mutaciones en PTPN11. El SCFC se confirmó en 10/15 casos con mutaciones en el gen BRAF. El SC se confirmó en 2 pacientes con mutaciones en HRAS.

Entre los pacientes con mutación detectada, 72 casos fueron esporádicos y 15 fueron familiares, y la transmisión fue materna en 11 de ellos.

Las características clínicas se resumen en la Tabla 1. Los 96 pacientes con SN presentaron dismorfias faciales; el 51 % presentó baja talla, que fue más frecuente entre los que tuvieron mutaciones en PTPN11. El 76 % de los pacientes presentaron cardiopatía; la EP fue la más habitual. También se detectó miocardiopatía hipertrófica (MCH), estenosis aórtica, tetralogía de Fallot, comunicación interauricular y comunicación ventricular.

Tabla 1. Características clínicas de pacientes con RASopatías

Al comparar las principales características fenotípicas entre los pacientes con confirmación molecular con SN y SNML (Tabla 2), se observó, en estos últimos, una fuerte asociación con MCH, menor presencia de baja talla y retraso global del desarrollo o discapacidad intelectual (p < 0,05). Se observaron manifestaciones en la piel en 3/4 de los pacientes con SNML, pero no se encontraron diferencias significativas en esta característica clínica al compararlos con los pacientes con SN (Tabla 2).

Tabla 2. Comparación de las principales características clínicas entre pacientes con síndrome de Noonan, síndrome cardiofaciocutáneo y síndrome de Noonan con múltiple lentigos

Se observó una fuerte asociación entre los pacientes con SCFC y las manifestaciones ectodérmicas e hipoacusia al compararlos con los pacientes con SN (p < 0,05) (Tabla 2).

No se observaron diferencias significativas en las manifestaciones ectodérmicas, baja talla y el retraso global del desarrollo o discapacidad intelectual cuando se compararon las manifestaciones clínicas entre pacientes con SN con mutaciones en los genes PTPN11 y SOS1. Los pacientes con SN con mutaciones en RAF1 presentaron mayor incidencia de MCH en comparación con los pacientes con SN con mutaciones en PTPN11 (p = 0,015).

Características moleculares y distribución de las mutaciones

El mayor número de mutaciones se detectó en el gen PTPN11 (60), seguido por los genes SOS1 (10) y BRAF (10) (Tabla 3). Las mutaciones en RAF1 y HRAS se detectaron en 5 y 2 pacientes, respectivamente. Todas las mutaciones detectadas han sido reportadas antes en la literatura, excepto por una variante nueva en el gen RAF1, c.1467G> C (p.Leu489Phe). Esta se registró en la Leiden Open Variation Database (LOVD).21

Tabla 3. Mutaciones detectadas en pacientes con RASopatía

Se encontraron casos familiares en 12 pacientes con mutación en PTPN11, 2 en SOS1 y 1 en RAF1 (Tabla 3). El 75 % de las mutaciones detectadas en el gen PTPN11 se encontraron en los exones 3, 8 y 13.

Con el fin de predecir el efecto funcional de la variante nueva detectada en RAF1, c.1467G> C, se realizaron análisis in silico. La variante fue analizada con diferentes herramientas bioinformáticas que examinaban los efectos funcionales de variantes de un solo nucleótido en humanos (Mutation Taster, PolyPhen2 y SIFT), la cual resultó, probablemente deletérea (puntaje: 0,997) por Polyphen, patogénica por Mutation Taster y deletérea (puntaje: -3,605) por SIFT. Esta variante fue detectada anteriormente en la piel de un paciente con melanoma maligno (COSM5398071) y está descrita en la base de datos COSMIC (catálogo de mutaciones somáticas en cáncer).

DISCUSIÓN

En este estudio, se identificaron mutaciones en el 71 % de los pacientes con SN y otras RASopatías. La mutación más prevalente en nuestra cohorte fue p.Asn308Asp en el gen PTPN11. Esta es también una de las mutaciones más prevalentes en la población europea,20,22 pero no ha sido reportada en las poblaciones chilena ni brasileña.23,24 Esto podría deberse a la ascendencia de los pacientes argentinos. El origen étnico de nuestra población es la consecuencia de la mezcla de genes nativos con genes que proceden, predominantemente, de países mediterráneos europeos, sobre todo, Italia y España, y, en menor medida, de Europa Central y del Este, y del Medio Oriente.25

Con respecto al SN, el estudio molecular confirmó el diagnóstico clínico en el 73 % de los casos, en concordancia con la literatura.26 En esta cohorte, solo el 15 % de los casos fueron familiares, menor que lo publicado por Tartaglia et al., quienes reportaron que el 30-75 % de los casos de SN eran familiares.27 Esta observación podría deberse a que no todos los padres estuvieron disponibles para la evaluación clínica y el análisis genético.

Los pacientes con SN y mutaciones en PTPN11 o SOS1 se caracterizan por una alta incidencia de EP y una menor prevalencia de MCH.5 En nuestro estudio, se encontraron resultados similares; el 68 % de los pacientes con mutaciones en PTPN11 presentaron EP, y el 2 %, MCH. Entre los pacientes con mutaciones en SOS1, el 90 % presentó cardiopatía, y la EP fue la más prevalente.

Las mutaciones en SOS1 están asociadas con un fenotipo que se encuentra dentro del espectro clínico del SN, pero se caracteriza por una alta prevalencia de características ectodérmicas, baja incidencia de déficit cognitivo y de baja talla.14 En nuestra cohorte, las manifestaciones ectodérmicas estuvieron presentes en el 50 % de los pacientes con SN con mutaciones en SOS1; la mayoría de estos pacientes presentaban cejas escasas. La baja talla y la discapacidad intelectual se observó en el 40 % de los pacientes. Es probable que esto no haya estado en concordancia con la bibliografía,14 debido al relativamente pequeño número de pacientes con mutaciones en SOS1 y a la temprana edad en que fueron evaluados nuestros pacientes.

Las mutaciones en RAF1 se han asociado con MCH, arritmia y discapacidad intelectual.6 Algunas publicaciones previas proponen que alrededor del 85 % de los pacientes con mutaciones en RAF1 son propensos a desarrollar MCH.28 Por ello por lo que es muy importante realizar un seguimiento cardiológico intensivo en estos pacientes. En este gen, se detectó una variante no descrita previamente, c.1467 G> C (p.Leu489Phe), en la que tanto los análisis in silico como las características clínicas del paciente y su madre permiten asociarla al síndrome.

Según se describe en la literatura, los pacientes con RASopatías se caracterizan por presentar riesgo aumentado de desarrollar tumores. En nuestra cohorte, también se observó esta característica y se encontraron tres pacientes con diagnóstico de SN y mutaciones en PTPN11 que desarrollaron leucemia linfoblástica aguda y ganglioneuroma paravertebral.

En el SNML, unas de las principales características clínicas son las manifestaciones cutáneas que, en algunas oportunidades, no aparecen sino hasta después de la pubertad. En nuestra cohorte, un solo paciente no presentó manifestaciones cutáneas, pero tenía dos años al momento de la evaluación.

Entre los pacientes con diagnóstico clínico de SCFC, el análisis molecular confirmó el diagnóstico en el 67 % de los casos, en concordancia con publicaciones anteriores.13 Dichos pacientes presentaron alta frecuencia de discapacidad intelectual y manifestaciones ectodérmicas. Estas dos características también prevalecieron entre los pacientes de nuestra cohorte. En este estudio, se encontró una alta incidencia de hipoacusia (el 40 %), la cual, a pesar de no ser un rasgo distintivo en el SCFC, ya había sido reportada por Carcavilla et al.29

Como se mencionó en los resultados, en uno de nuestros pacientes con diagnóstico de SCFC, se identificó una mutación en el gen SOS1, c.806 C> T (p.Met269Thr). Si bien este gen no estaba asociado al SCFC, Tartaglia et al.30 reportaron a pacientes con fenotipo de SCFC con mutaciones en SOS1 y propusieron que las características clínicas del SN y del SCFC se superponían. Nuestro caso apoyó las observaciones realizadas por estos autores.

Mediante la secuenciación por Sanger, técnica utilizada en este estudio y disponible en nuestro Hospital, no se detectaron mutaciones en el 29 % de los casos. Si bien esta metodología es sensible y específica, resultaba laboriosa, lenta y costosa en el estudio de síndromes genéticamente heterogéneos. En consecuencia, un panel de secuenciación de próxima generación (next generation sequencing; NGS, por sus siglas en inglés) enfocado en un conjunto de genes asociados con RASopatías es una alternativa más adecuada y rentable para el diagnóstico de estos síndromes.

En conclusión, en este estudio, se determinó la prevalencia de las mutaciones en los genes PTPN11 (el 58 %), SOS1 (el 10 %) y RAF1 (el 5 %), en niños argentinos con SN, en PTPN11 (el 100 %) en el SNML, en BRAF (el 67 %) en el SCFC y en HRAS (el 100 %) en el SC. Dado que hay una superposición importante en las características clínicas de estos síndromes, especialmente, durante la infancia, el estudio molecular se transforma en una herramienta fundamental para su confirmación diagnóstica. Además, permite un asesoramiento más preciso sobre el pronóstico, el control adecuado de algunas complicaciones particulares, como cardiológicas, hematológicas y oncológicas, el riesgo de recurrencia y el estudio de otros familiares en riesgo.

Agradecimientos

Se hace extensivo un especial agradecimiento a los pacientes y a sus familiares que han participado en este estudio, a los médicos de otras instituciones quienes derivan pacientes a nuestra Institución y a todos los profesionales y técnicos del Hospital Garrahan.

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