ARTÍCULOS ORIGINALES

http://dx.doi.org/10.5546/aap.2019.e466

Factores de riesgo asociados a exacerbaciones respiratorias en pacientes pediátricos con fibrosis quística

 

Dra. Silvina Lubovich^a, Dra. Silvina Zaragoza^a, Dra. Viviana Rodríguez^a, Dr. Jefferson Buendía^b, Dra. Bethy Camargo Vargas^a, Dra. Jessica Alchundia Moreira^a, Bacterióloga Laura Galanternik^c, Klga. Patricia Ratto^d y Dr. Alejandro Teper^a

a. Centro Respiratorio, Unidad 3, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires.
b. Sección de Neumonología Pediátrica, Hospital Italiano de Buenos Aires.
c. Servicio de Microbiología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires.
d. Servicio de Kinesiología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires.

Correspondencia: Dra. Silvina Lubovich: slubovich@gmail.com

Financiamiento: Ninguno.

Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

Recibido: 8-9-2018
Aceptado:25-2-2019

 

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RESUMEN

Introducción. Los pacientes con fibrosis quística presentan exacerbaciones respiratorias (ER) que requieren tratamiento endovenoso. El objetivo fue determinar los factores de riesgo asociados a ER y obtener porcentaje de pacientes que no recuperaban su función pulmonar previa.
Población y métodos. Observacional, de cohorte, retrospectivo. Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con fibrosis quística atendidos en el Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez durante 2013. Se dividieron en: grupo 1, con ER (criterios de Fuchs), y grupo 2, sin ER. Se registró edad, género, mutación p.F508del, porcentaje del volumen espiratorio forzado en el primer segundo basal, puntaje Z de índice de masa corporal basal, colonización crónica (criterios de Leeds) por Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus meticilino resistente y complejo Burkholderia cepacia, porcentaje de diabetes relacionada con fibrosis quística y recuperación del volumen espiratorio forzado en el primer segundo basal.
Resultados. Se incluyeron 117 pacientes. Grupo 1: 50; y grupo 2: 67 pacientes. Se asociaron a las ER: el menor puntaje Z de IMC (RR: 1,45; p=0,002), p.F508del (RR: 3,23; p=0,05) y colonización crónica por el complejo Burkholderia cepacia (RR: 3,69; p = 0,002), Pseudomonas aeruginosa (RR: 1,89; p = 0,01) y Staphylococcus aureus meticilino resistente (RR: 2,32; p = 0,002). El 24 % no recuperó su función pulmonar.
Conclusiones. p.F508del, el bajo estado nutricional y la colonización crónica fueron factores de riesgo para exacerbación. Una cuarta parte de los pacientes no recuperó su función pulmonar previa.

Palabras clave: Exacerbaciones respiratorias; Fibrosis quística.

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INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, caracterizada por una alteración en el funcionamiento de las glándulas de secreción exócrina. Esta enfermedad con compromiso multisistémico, de curso crónico y progresivo, es causada por mutaciones en la proteína reguladora de conductancia transmembrana (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR, por sus siglas en inglés).

La historia natural de la enfermedad está caracterizada por una declinación progresiva de la función pulmonar, con episodios de empeoramiento de los síntomas respiratorios, denominados "exacerbaciones respiratorias".^1,2 A pesar de la notable mejoría en la función pulmonar y en el estado nutricional de los pacientes en los últimos años, no ha habido cambios sustanciales en la frecuencia de las exacerbaciones respiratorias.³ Según el Registro Americano de Fibrosis Quística, en 2013, el porcentaje de exacerbaciones con requerimiento de antibióticos endovenosos para toda la población con FQ fue del 35 % y, en 2016, del 33,8 %.³ Los pacientes con edades comprendidas entre los 15 y los 30 años son los que tienen mayor probabilidad de presentar una exacerbación.³

No hay una definición universal de exacerbación respiratoria, pero los síntomas más característicos son incremento de la tos o de la producción de esputo, fiebre, pérdida de peso, disminución en la tolerancia al ejercicio y nuevos hallazgos clínicos, como taquipnea, nuevos rales en la auscultación, disminución de la función pulmonar, descenso en la saturación o nuevos hallazgos radiográficos.⁴ Bilton y colaboradores⁵ definen la exacerbación respiratoria como la necesidad de indicar un tratamiento antibiótico por un cambio reciente en los parámetros clínicos. Cuando las reagudizaciones son graves, requieren tratamiento antibiótico endovenoso. Varias publicaciones han tenido en cuenta la necesidad de tratamiento antibiótico endovenoso para definir una exacerbación.^6,7 En este trabajo, se han considerado para la definición de exacerbación los criterios de Fuchs.⁸

Las exacerbaciones respiratorias se asocian con una mayor declinación de la función pulmonar y una reducción en la calidad de vida y sobrevida.^9-11 Luego de una exacerbación respiratoria, tratada con antibióticos endovenosos, hasta un 25 % de los pacientes no recuperan su función pulmonar previa.¹²

Existen pocos estudios que determinen los factores de riesgo para presentar exacerbaciones respiratorias en FQ. En un estudio retrospectivo, Schechter y colaboradores¹³ encontraron que los pacientes con bajo nivel socioeconómico eran más propensos a presentar reagudizaciones respiratorias. En un estudio prospectivo realizado en pacientes adultos infectados con bacterias multirresistentes, Block y colaboradores¹⁴ determinaron que los pacientes más jóvenes, el sexo femenino, la función pulmonar basal más baja y una historia previa de múltiples exacerbaciones respiratorias eran circunstancias asociadas a presentar exacerbaciones. Conocer estos factores de riesgo nos permitiría identificarlos precozmente y realizar una intervención oportuna que evitara la reagudización.

El objetivo de este trabajo fue identificar los factores de riesgo asociados a la exacerbación respiratoria en los niños con FQ y describir el porcentaje de pacientes que no recuperan su función pulmonar basal luego de una exacerbación

POBLACIÓN Y MÉTODOS

Se diseñó un estudio observacional, analítico, de cohorte, retrospectivo. Fue aprobado por el Comité de Ética y Docencia del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

Población

Criterios de inclusión

• Pacientes menores de 18 años de edad, con diagnóstico confirmado de FQ (2 test del sudor positivos o 2 mutaciones del gen del CFTR causantes de FQ), que realizaron el seguimiento en el Centro Respiratorio del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez durante 2013 y que tuvieron, al menos, 4 controles en el año.

Criterios de exclusión

• Pacientes en lista de espera para un trasplante pulmonar.

• Pacientes que realizaron una internación programada.

Procedimientos

Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. Los datos extraídos fueron anonimizados. Se definió exacerbación respiratoria según los criterios de Fuchs⁸ (internación con antibióticos parenterales cuando el paciente presentaba 4 o más de los siguientes 12 signos o síntomas: cambios en el esputo, hemoptisis, incremento de la tos, aumento de la disnea, malestar, fatiga o letargia, fiebre, anorexia o pérdida de peso, dolor sinusal, aumento de la descarga sinusal, cambios en la auscultación respiratoria, descenso de la función pulmonar en un 10 % o más, o cambios radiográficos). Se registraron las características demográficas, clínicas, bacteriológicas y funcionales de los pacientes con FQ que habían presentado, al menos, una vez, una exacerbación respiratoria durante 2013 que había requerido internación. Se los denominó grupo 1 (con exacerbación), y se compararon con aquellos pacientes con FQ que habían realizado controles en el mismo Centro, que no habían requerido internación por exacerbación en el mismo período, y se los denominó grupo 2 (sin exacerbación). Se documentaron 83 episodios de exacerbación en total. No se analizó, en ninguno de los grupos, la necesidad de antibióticos orales. Se registraron las siguientes variables clínicas: edad, género, puntaje Z de índice de masa corporal (IMC) basal en mayores de 2 años (obtenido con peso y talla de 3 a 6 meses antes de la exacerbación en un momento de estabilidad y, en el grupo 2, el mejor obtenido en el mismo período), diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ), presencia de, al menos, una mutación p.F508del.

También se registró el porcentaje de pacientes con infección crónica por Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR), Pseudomonas aeruginosa (PA) y complejo Burkholderia cepacia (CBC). Se consideró que el paciente presentaba infección crónica por estas bacterias cuando tenía más del 50 % de los cultivos del año positivos, con un mínimo de 4 cultivos realizados en ese año (criterios de Leeds).¹⁵ La toma de la muestra de secreciones bronquiales en los menores de 4 años se obtuvo mediante el hisopado orofaríngeo y, en los mayores, por esputo espontáneo. Las muestras fueron sembradas en agar sangre, agar cistina-lactosa deficiente en electrólitos (agar CLDE), agar chocolate, agar cetrimida, agar manitol salado y medio Burkholderia cepacia Selective Agar (BCSA). Los microorganismos aislados fueron identificados por pruebas bioquímicas convencionales.

En los niños de 6 años o más, se realizó una espirometría, según los criterios de la American Thoracic Society (ATS). Se registró el porcentaje del predictivo del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) basal según Knudson (que consideraba el mejor VEF₁ de 3 a 6 meses antes de la exacerbación respiratoria) y, en el grupo 2, el mejor VEF₁ obtenido ese mismo año. También se registró el VEF₁ al inicio y al final de la exacerbación. Para obtener el porcentaje de los pacientes que recuperaban su función pulmonar luego de la exacerbación, se consideró el VEF₁ el último día de la internación, y se comparó con el VEF₁ basal (de 3 a 6 meses antes de la exacerbación). Si el paciente lograba obtener el 90 % o más de su VEF₁ basal, se consideró que había recuperado su función pulmonar.

La duración del tratamiento antibiótico fue decidida sobre la base de la recuperación de los síntomas, y de la función pulmonar, por el médico especialista en FQ.

Se compararon todas las variables mencionadas en uno y otro grupo para hallar asociaciones entre las variables y la frecuencia de las exacerbaciones.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se expresaron en frecuencia y porcentajes, y las variables numéricas, en medias, desvío estándar e intervalos de confianza (IC) si eran de distribución normal o mediana y rango intercuartilo en las distribuciones no normales.

Se aplicó el modelo de regresión de Poisson para medir la asociación entre las tasas de exacerbaciones anuales y las distintas covariables recolectadas. Se utilizó la técnica backward, con la eliminación de las variables que no alcanzaban un valor de p menor del 20 %. Para la permanencia en el modelo, se adoptó como criterio el nivel de significancia menor del 5 % o igual. Todos los análisis fueron realizados utilizando el programa STATA 11.0®.

Para el tamaño muestral, con la n de 117 pacientes, se estimó un odds ratio (OR) de 0,39 y un IC del 95 % entre 0,20 y 0,55, una frecuencia del evento en el grupo expuesto de 0,59, un error alfa de 0,05 y un poder (1- error beta) del 90 %, según la magnitud de asociación encontrada entre distintos factores de riesgo y la exacerbación reportada en el estudio de Block.¹⁴

RESULTADOS

De un total de 125 pacientes en seguimiento, se incluyeron 117, con edades comprendidas entre 2 meses y 18 años: 50 en el grupo con exacerbación y 67 en el grupo sin exacerbación. Dos pacientes fueron excluidos por estar en la lista de trasplante bipulmonar, 4 pacientes por no tener, al menos, 4 cultivos de secreciones en el año y 2 pacientes por ser mayores de 18 años. La descripción de los grupos se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1. Población de pacientes con diagnóstico de fibrosis quística menores de 18 anos en seguimiento en el Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, en 2013

De los 67 pacientes sin exacerbación, 50 (el 74,6 %) presentaban, en sus secreciones bronquiales, flora habitual o Staphylococcus aureus meticilino sensible (SAMS); ninguno presentaba colonización crónica por CBC, y solo 2 presentaban coinfección por SAMR y PA. En el grupo de los 50 pacientes con exacerbación, solo 5 (el 10 %) presentaban flora habitual o SAMS, y 9 (el 18 %) estaban coinfectados por SAMR y PA.

Con respecto a la función pulmonar, de los 117 pacientes, se pudo obtener la espirometría basal en los niños de 6 años de edad o más, en 38 pacientes del grupo sin exacerbación y en 33 pacientes del grupo con exacerbación. El VEFj basal (porcentaje predicho) promedio fue del 102 % ± 15 en el grupo sin exacerbación y del 68,9 % ± 20,28 en el grupo con exacerbación (OR 0,88; IC 95 %: 0,84-0,93; p < 0,0001) (Figura 1).

Figura 1. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo basal en porcentaje del predicho en pacientes con y sin exacerbación

Ninguno de los 38 pacientes sin exacerbación tenía VEF_: basal menor del 60 %, mientras que 10 de los 33 pacientes con exacerbaciones (el 30 %) presentaban VEF₁ basal menor del 60 % del predictivo (p < 0,001).

Al comparar ambos grupos en el análisis univariado, se observaron diferencias significativas en edad, el puntaje Z de IMC, la presencia de DRFQ, tener, al menos, una mutación p.F508, el porcentaje del VEF_: basal y estar colonizado crónicamente con cualquiera de las 3 bacterias (Tabla 2). Sin embargo, al realizar el análisis multivariado, las variables que resultaron ser predictores de exacerbaciones fueron el menor puntaje Z de IMC, tener, al menos, una mutación F508del y estar colonizado crónicamente con CBC, PA o SAMR (Tabla 3).

Tabla 2. Análisis univariado

Tabla 3. Modelo predictivo por regresión logística de Poisson que utiliza exacerbaciones respiratorias como variable dependiente

Grupo con exacerbaciones respiratorias

Se registraron 83 exacerbaciones. La mediana de tiempo de internación fue de 14 días (rango de 13 a 36). En 16 episodios de exacerbaciones (el 18,8 %), los pacientes requirieron el uso de ventilación no invasiva. Ningún paciente falleció durante una exacerbación respiratoria.

De un total de 50 episodios de exacerbaciones con valores espirométricos disponibles, en 46 episodios, los pacientes mejoraron su VEF₁ con respecto al inicio de la exacerbación luego del tratamiento antibiótico (el 92 %). Además, de 33 pacientes con exacerbación en los cuales se disponía de valores espirométricos basales, 8 (el 24 %) no recuperaron su función pulmonar basal previa (Figura 2).

Figura 2. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo basal (de 3 a 6 meses antes de la exacerbación) y al final de la exacerbación en porcentaje del predicho en pacientes con exacerbación

DISCUSIÓN

Las exacerbaciones respiratorias en FQ determinan un claro impacto en la calidad de vida de los pacientes y es reconocido el deterioro de la función pulmonar que estas provocan y su contribución a la morbimortalidad en la enfermedad. Liou y colaboradores,¹⁶ en 2001, demostraron cómo las exacerbaciones respiratorias disminuían un 12 % la sobrevida de los pacientes.

Schechter y colaboradores¹³ encontraron que el bajo nivel socioeconómico era un factor de riesgo asociado a presentar exacerbación respiratoria en pacientes con FQ. En nuestro estudio, no se evaluó como factor de riesgo, pues la mayoría de nuestros pacientes presentaban un bajo nivel socioeconómico.

Block y cois.,¹⁴ encontraron que el género femenino, los pacientes más jóvenes, tener una función pulmonar basal más baja y la historia de múltiples exacerbaciones respiratorias previas eran factores de riesgo para presentar exacerbaciones respiratorias. Este trabajo fue realizado en adultos y en pocos adolescentes, y todos los pacientes estaban crónicamente infectados con bacterias multirresistentes. En nuestro estudio, se encontró que la infección crónica por SAMR y/o PA y/o CBC eran factores de riesgo para presentar exacerbación respiratoria. La infección crónica por SAMR ha sido objeto de numerosos estudios. En algunos de ellos, se ha demostrado que deterioraba la función pulmonar y requería mayor número de cursos de antibióticos endovenosos.¹⁷ En nuestro trabajo, se encontró que aumentaba la posibilidad de tener exacerbaciones respiratorias. En 2008, Jarad y colaboradores¹⁸ demostraron que la infección por PA, la función pulmonar baja y la DRFQ eran factores de riesgo para exacerbaciones respiratorias en la población adulta. La infección crónica por PA^19,20 y por el CBC²¹ estaba asociada a un deterioro progresivo de la función pulmonar, y aquí se encontró que presentar infección crónica por cualquiera de estas bacterias era un importante factor de riesgo para que los niños con FQ presentaran una exacerbación.

Es conocida la asociación del estado nutricional y la función pulmonar en FQ.²² Los pacientes que tienen mejor estado nutricional presentan mejores valores de función pulmonar y una mayor sobrevida. En nuestro estudio, el estado nutricional deficiente fue un factor de riesgo para presentar exacerbación respiratoria.

La mutación p.F508del es la más frecuente en la población mundial. En Argentina, se encuentra, al menos, en uno de los alelos de pacientes con FQ, en el 59 % de los casos.²³ Es una mutación grave, y, en nuestro estudio, se ha demostrado que es un factor de riesgo para presentar exacerbación respiratoria.

Al igual que en el estudio de Sanders,¹² la cuarta parte de los pacientes de nuestro estudio no recuperó su función pulmonar previa. En 2017, Sanders²⁴ demostró que la falta de recuperación de la función pulmonar estaba asociada a un tiempo más corto hasta la próxima exacerbación, una pobre recuperación en la siguiente y mayor posibilidad de futuras exacerbaciones. Este mismo autor demostró también que el aumento del número de exacerbaciones estaba relacionado con un incremento en la tasa de declinación de la función pulmonar.⁹

Se considera que nuestro estudio presenta dos limitaciones. Una de ellas es tomar el VEFj al final de la internación para comprobar si los pacientes recuperan su función pulmonar basal. El estudio de Sanders¹² sugiere que el mejor momento para evaluar la recuperación de la función pulmonar es en los meses subsiguientes a la exacerbación. La segunda limitación es que es retrospectivo y de 12 meses de duración. En un futuro, sería recomendable planear un estudio prospectivo, multicéntrico y de mayor duración. Lo destacable es que es realizado en población pediátrica, y no existen, hasta el momento, estudios de factores de riesgo para exacerbación respiratoria en este grupo etario.

La exacerbación respiratoria es un evento crítico en la determinación del curso de la enfermedad pulmonar de la FQ. Conocer los factores de riesgo asociados a presentar una exacerbación respiratoria podría colaborar a monitorear más estrictamente a los pacientes que presentaran dichos factores y, de esta manera, prevenir el evento.

CONCLUSIONES

La mutación p.F508del, el pobre estado nutricional y la colonización crónica por SAMR, PA y el CBC son factores de riesgo predictivos de exacerbación respiratoria en pacientes pediátricos con FQ. Luego de una exacerbación respiratoria, la cuarta parte de los pacientes no recuperan su función pulmonar previa.

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