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INTRODUCCIÓN
En las dos últimas décadas, se ha observado, a nivel mundial, la emergencia de infeccionescomunitarias causadas por cepas de Staphylococcus aureus con resistencia a meticilina (SAMR).1,3 En América Latina, los primeros reportes de casosde estas infecciones adquiridas en la comunidad (SAMR-AC) tuvieronlugar en el Uruguay, en el año2001,4 tras lo cual diferentes paísesdel continente,5,8 que incluyeronel Paraguay,9 lo reportaron conprevalencias de resistencia a meticilinadel 25 % al 70 %.10
Teniendo en cuenta la gravedad asociada a las infecciones causadas por S. aureus adquiridas en la comunidad,11 cobra especial importancia, en estenuevo escenario de susceptibilidadantimicrobiana, identificar factoresinherentes al huésped y a la bacteria, que podrían considerarse pronósticosde gravedad al momento en quese hospitaliza el paciente. Aunquese han reportado varios estudiosque evalúan dichos factores en lapoblación adulta, en la poblaciónpediátrica, la información al respectoes limitada. De ahí, el objetivo delestudio de describir las característicasclínicas de las infecciones invasivaspor Staphylococcus aureus en los niñose identificar los factores pronósticosde gravedad y mortalidad.
MATERIALES Y MÉTODOS
Población y diseño del estudio
El presente estudio de carácter descriptivo retrospectivo, transversal,
se realizó en el Instituto de Medicina Tropical, de Asunción, Paraguay, centro de referencia principalde patología infecciosa del país. Se incluyeronpacientes menores de 16 años con diagnósticode egreso de infección invasiva por S. aureus hospitalizados entre los años 2010 y 2015.
Se definió como infección invasiva por S. aureus la presencia de un cuadro clínicoinfeccioso con aislamiento concomitante de S. aureus en sitios normalmente estériles, queincluyeron sangre, líquido pleural, líquidocefalorraquídeo, líquido articular, hueso, líquido pericárdico, líquido peritoneal u otrositio interno del cuerpo. Los casos de procesosinfecciosos limitados a la infección de la piely las partes blandas fueron excluidos, exceptoque se asociara a un síndrome de respuestainflamatoria sistémica. Fueron excluidos lospacientes trasladados de otros nosocomios, lospacientes cuyas historias clínicas se encontrabanincompletas para las variables de este estudio, asícomo aquellos casos en los que el aislamiento del S. aureus se obtuvo en muestras tomadas despuésde 48 h de hospitalizados.
Los diferentes datos se recolectaron en una planilla estandarizada. Se incluyeron variablesdemográficas (sexo, edad, comorbilidad), clínicas, tipo de infección (focos múltiples, neumonía, osteomielitis, miocarditis, meningitis, endocarditis), de laboratorio (glóbulos blancos, hemoglobina, plaquetas, hipoalbuminemia, bacteremia, entre otros), microbiológicas (patrónde susceptibilidad) y evolutivas (necesidadde hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos -UCI-, requerimiento de asistenciarespiratoria mecánica -ARM-, presencia deinsuficiencia renal o hepática). Se realizó lacaracterización microbiológica de los S. aureus y lasensibilidad antimicrobiana mediante el sistema automatizado de identificación Vitek®Bio Mérieux.
Los pacientes con hipotensión, insuficiencia respiratoria (saturación de oxígeno -O2- < 90 %al respirar aire ambiental o requerimiento defracción inspirada de oxígeno -FIO2- > 50 %para mantener la saturación de O2 del 92 % omás), mala dinámica respiratoria (utilizaciónde músculos accesorios, aleteo nasal, frecuenciarespiratoria > 2 desvíos estándar -DE- parala edad) o trastorno del sensorio, requirieronhospitalización en la UCI.
Análisis estadístico
Luego de un análisis general, los pacientes fueron estratificados según si habían ingresado ala UCI o no y según si el estado al egresar habíasido vivo o muerto (óbito). Se analizaron lasdiferentes variables demográficas, clínicas y delaboratorio, y su asociación con la gravedad delas infecciones invasivas por S. aureus medidas entérminos de hospitalización en la UCI, así comocon la mortalidad.
Los análisis comparativos se realizaron utilizando la t de Student para variablesparamétricas y la c2 para el contraste deproporciones. Para el análisis de los factores deriesgo, se calculó la razón de momios (odds ratio-OR-) con un intervalo de confianza (IC) del 95 %.
RESULTADOS
Características generales
Durante el período de estudio, se hospitalizaron 418 pacientes con aislamiento de S. aureus, de un sitio estéril en las primeras 48 hde internación. De ellos, 107 (el 26 %) tuvieroninfecciones invasivas. La edad media de lospacientes fue de 75 ± 56 meses, con un ligeropredominio del sexo masculino (el 58 % vs. el42 %). Más infecciones se observaron en los niñosmayores de 5 años (n = 50), al compararlos conel grupo etario < 2 años (n = 20) y el grupo de2-5 años (n = 37) (p < 0,05).
La distribución de las infecciones invasivas fue neumonía (n = 50), osteomielitis (n = 30), sepsiscon focos múltiples (n = 21; en dos casos, conendocarditis), meningitis (n = 4) y endocarditisprimaria (n = 2). En 50 de los 107 pacientes (el 47 %), se constató bacteremia, que se encontróen el 20 % de los casos de neumonía (n = 10), en el 30 % de los casos de osteomielitis (n = 9), en el100 % de los casos de sepsis con focos múltiples (n = 21), en los dos casos de endocarditis primariay en los cuatro casos de meningitis.
Treinta y cuatro pacientes (el 32 %) tenían una comorbilidad; la atopia (n = 11, el 10 %) y los trastornos nutricionales (desnutrición -n = 7-y obesidad -n = 4-) fueron las más frecuentes. Otras causas de comorbilidad fueron asma (n = 4), uso de corticoides (n = 4) e infección por virusde la inmunodeficiencia humana (VIH) (n = 4). El 44 % de los pacientes habían recibido algúnantibiótico antes de la hospitalización. La granmayoría de los pacientes presentaron leucocitosisal ingresar (X ± DE: 16 200 ± 5505/mm3 ), y seobservó anemia moderada o grave en 40 casos (el 37 %). La mortalidad general de la serie fuedel 15 % (Tabla 1).
Características de pacientes con infecciones por S. aureus con resistencia a meticilina (SAMR) y meticilino-sensibles (SAMS)
De los 107 aislamientos de S. aureus, 42 (el 39 %) fueron resistentes a oxacilina (SAMR). Las infecciones por SAMS predominaron en el grupo etario menor de 5 años (el 69 %), entanto que las infecciones por SAMR fueronmás frecuentes (el 70 %) en los niños > 5 años (p < 0,001). Mientras el 83 % de las infeccionespor SAMR se observaron en el sexo masculino, esta proporción fue del 42 % en el caso de lasinfecciones por SAMS (p < 0,001) (Tabla 2). Lafrecuencia de comorbilidad (p = 0,02), así comolos casos de neumonía (p = 0,04), de bacteremia (p = 0,01) y de sepsis con focos múltiples (p = 0,02), fueron mayores en los pacientes coninfección por SAMR (Tabla 2).
Tabla 2 Características de pacientes con infecciones por Staphylococcus aureus con resistencia a meticilina y meticilino-sensibles
Aunque no hubo diferencia en la mortalidad entre las infecciones por SAMR y SAMS, lahospitalización en la UCI fue significativamentemayor en los pacientes con infecciones por SAMR (el 60 % vs. el 29 %, p = 0,01) (Tabla 2).
Hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos
Cuarenta y cuatro pacientes (el 41 %) ingresaron a la UCI (Tabla 3). Al comparar lospacientes que ingresaron a la UCI con los que nolo requirieron (n = 63), no hubo diferencia en laedad media entre ambos grupos (72 ± 61 mesesvs. 75,4 ± 57 meses, p > 0,5), pero se observó unpredominio del sexo masculino entre los que lorequirieron (el 54,5 % vs. el 31,7 %) (p < 0,05). Eluso de antibióticos antes de la hospitalización (p < 0,001), así como la presencia de comorbilidad (p < 0,01), fueron más frecuentes entre loshospitalizados en la UCI. Al comparar los tiposde infección invasiva por S. aureus, la presenciade neumonía (30/44 vs. 20/63, p < 0,001) y sepsiscon focos múltiples (18/44 vs. 3/63, p < 0,001) predominó entre los casos que se hospitalizaronen la UCI (Tabla 3). Igualmente, la presenciade bacteremia (p = 0,01) fue claramente mayoren los hospitalizados en la UCI (Tabla 3). Alcomparar el tiempo de hospitalización, esta fuemás prolongada entre los que se hospitalizaronen la UCI respecto de los que no lo requirieron (20 + 19 días vs. 13 + 15 días, p < 0,05). Por último, la mortalidad fue significativamente mayor en los hospitalizados en la UCI (p < 0,001) (Tabla 1).
Tabla 3 Factores pronósticos de gravedad en pacientes con infecciones invasivas adquiridas en la comunidad por Staphylococcus aureus
Al analizar las características de los estudios de laboratorio, la presencia de unrecuento de leucocitos sanguíneos < 5000/mm3 (p = 0,02), la anemia grave < 7 g/dl (p = 0,03) y la trombocitopenia < 100 000/mm3 (p = 0,02) fueron más frecuentes en los hospitalizadosen la UCI (Tabla 4). Igualmente, más pacienteshospitalizados en la UCI exhibieron un nivelelevado de transaminasas > 3 veces del valornormal (p < 0,01), acidosis metabólica (p< 0,01) e hipoalbuminemia < 3,5 g/dl (p <0,001) (Tabla 4). La frecuencia de resistencia ameticilina fue significativamente mayor entrelos que requirieron el ingreso a la UCI (p < 0,01)(Tabla 4).
Tabla 4 Factores de laboratorio pronósticos de gravedad en pacientes con infecciones invasivas adquiridas en la comunidad por S. aureus
Las variables asociadas a mortalidad fueron la presencia, al ingresar, de hipotensión (OR 15,20;IC 95 %: 4,31-53,57; p < 0,001), bacteremia (OR 6,32; IC 95 %: 1,68-23,75; p < 0,01), neumonía (OR 12,16; IC 95 %: 3,50-42,19; p < 0,01) y eldiagnóstico de sepsis con múltiples focos sépticos (OR 42,50; IC 95 %: 10,45-172,71; p < 0,01) (Tabla 5). Entre los datos de laboratorio al ingresar, fueronidentificados como factores de riesgo asociadosa mortalidad la presencia de un recuento deleucocitos sanguíneos < 5000/mm3 (OR 20,22;IC 95 %: 3,49-117,03; p < 0,001), la anemia grave (hemoglobina < 7 g/dl) (OR 40,90; IC 95 %: 4,37382,92; p < 0,01), la acidosis metabólica (OR 40,90;IC 95 %: 4,37-382,92; p < 0,01) y el aislamiento de S. aureus con resistencia a clindamicina (OR 20,76;IC 95 %: 2,00-214,90; p = 0,01). La presencia deresistencia a meticilina no se asoció a mayormortalidad (Tabla 5).
DISCUSIÓN
En el presente estudio, se analizaron todos los casos de infecciones invasivas por S. aureus hospitalizados en un centro dereferencia de enfermedades infecciosas del Paraguay durante un período de cinco años. Lasinfecciones invasivas por S. aureus se observaron, principalmente, en escolares (el 50 % de los casos), situación similar a otras series de bacteremia por S. aureus de nuestra región, como en la Argentinao el Uruguay.5,7 El hecho de que la puerta deentrada de las infecciones por S. aureus, confrecuencia, sea la piel y los escolares estén másexpuestos a sufrir heridas o pequeños traumas en la piel puede ser una de las explicaciones de estaobservación. Sin embargo, en otras series, sobretodo, de Estados Unidos de América (EE. UU.)12,13 o Asia,14 las infecciones adquiridas por S. aureus en la comunidad se observan, principalmente, engrupos de niños de 3 años o menos.
Aunque el 32 % de los pacientes presentaron alguna comorbilidad y, en general, de no marcadagravedad, como atopia o desnutrición, la mayoríade los pacientes con infección invasiva adquiridapor S. aureus fueron inmunocompetentes. Estodifiere de otras series, tanto de EE. UU. como de Europa.12,15,16
El 40 % de los S. aureus causantes de enfermedad invasiva en la presente serie fueronresistentes a meticilina. Estos hallazgos muestranque al fenómeno epidémico del incremento de laresistencia del S. aureus a meticilina, reportadaen diferentes países tanto del hemisferio nortecomo del sur, no ha escapado nuestro país, loque anticipa un aumento de la resistencia en lossiguientes años.
Nuestra serie muestra la gravedad de las infecciones invasivas por S. aureus. El 41 % de los pacientes requirieron admisión a la UCI. Aunqueno se observaron diferencias en la edad mediaentre los que ingresaron y los que no ingresaronen la UCI, más niños del sexo masculino lorequirieron. Es conocido el hecho de que el sexotiene un impacto importante sobre el resultadode una serie de enfermedades infecciosas.17 Lacomorbilidad fue un factor asociado al ingresoa la UCI, lo cual no es sorprendente, puesto quela integridad del sistema inmune es crítica en larespuesta del huésped a la infección.18 Además, la frecuencia de uso de antibióticos previo alingreso fue mayor entre los que ingresaron a la UCI. Esto puede haber influido en el retardo en laconsulta en los casos que estaban en tratamiento eimpactar en la gravedad del cuadro. Este aspectoya se ha observado en neumonías adquiridas en la comunidad.19
La presencia de bacteremia (p = 0,01), de neumonía (p < 0,01), así como la presentaciónclínica con múltiples sitios de infección (sepsiscon focos múltiples) (p < 0,01), se correlacionaroncon el ingreso a la UCI. Estos hallazgos noson sorprendentes, ya que la presencia de unmicroorganismo en sangre, frecuentemente, seacompaña de la activación de citocinas, lo queconduce al síndrome de respuesta inflamatoriasistémica.20 La gravedad de la neumonía por S. aureus está ampliamente documentada y seconfirma porque, en nuestra serie, el 68 % delos pacientes que se hospitalizaron en Terapiapadecían neumonía. En la serie de M. A. Carrillo-Márquez et al.,21 el 58 % de los casos de neumoníarequirieron admisión a Cuidados Intensivos. Laincidencia de focos metastásicos en el curso delas bacteremias por S. aureus varía entre el 15 %y el 68 % en diferentes series y representa unmarcador de gravedad.16,22,23
De los pacientes que se hospitalizaron en la UCI, en el 57 % de los casos, el S. aureus aislado fue resistente a la meticilina, proporciónsignificativamente mayor que los casos que norequirieron hospitalización en la UCI (p < 0,01). Los casos de infección por SAMR fueronmás graves (mayor frecuencia de neumonía, bacteremia y sepsis con focos múltiples) (Tabla 2), lo cual puede explicar la mayor frecuencia dehospitalización en la UCI.
Nuestro estudio ha permitido identificar variables de laboratorio asociadas a mayorgravedad en el escenario de las infeccionesestafilocócicas. En este sentido, la presencia, al ingresar, de leucopenia (< 5000/mm3 )(p = 0,02), anemia grave < 7 g/dl (p = 0,03) y plaquetopenia < 100 000/mm3 (p = 0,02w) fueronsignificativamente más frecuentes en los que sehospitalizaron en la UCI. Estas asociaciones yafueron reportadas por otros autores.24,27
La mortalidad en infecciones invasivas por S. aureus en la presente serie fue significativa (el 15 %). Aunque esta figura es similar a loexpuesto en otras publicaciones,28 la mortalidadpuede ser mayor del 48 %.u Sin embargo, otrasseries reportan una mortalidad mucho menor. Así, en la serie de G. Pérez y col.,7 de la Argentina, la mortalidad observada fue del 6 %; en la seriede M. Gijón y col.,15 de Europa, del 2 %; en lade D. Engelman y col.,22 o en la de Mc Mullany col.,29 en Australia, entre el 2 % y el 4 %; y, en la de J. S. Gerber y col.,12 en EE. UU., del 1 %. Laelevada mortalidad observada en nuestra seriepuede explicarse, en parte, por la gravedad de loscasos admitidos en nuestra Institución, dado quees un centro de referencia.
En el presente estudio, se identificaron varios factores de riesgo tanto clínicos (presencia, alingresar, de hipotensión, neumonía, sepsis confocos múltiples) como de laboratorio (bacteremia, leucopenia, anemia grave y acidosis metabólica) asociados a mortalidad. Varios de estos factoresya se han reportado en otras series.15,23,30
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Debido a que el criterio de inclusión fue elaislamiento de S. aureus, existe un potencial factorde sesgo que los cultivos se hayan tomado a lospacientes que se apreciaban más graves en la Salade Urgencias. Además, puesto que el Instituto de Medicina Tropical es un hospital de referenciade patología infecciosa, es posible que nuestrapoblación represente los casos más graves que sepresentan en la comunidad. Por lo tanto, nuestrosresultados no son enteramente extrapolables a lapoblación de un hospital general.
Se necesitan estudios adicionales de carácter multicéntrico para dilucidar los factores deriesgo más claramente y definir los regímenesde tratamiento más eficaces para reducir lamorbilidad y mortalidad de las infeccionesinvasivas por S. aureus.
