INTRODUCCIÓN

Los avances biotecnológicos han revolucionado la investigación biomédica. El análisis del genoma humano ha permitido detectar alteraciones genéticas asociadas a determinadas patologías, lo cual tiene implicancias clínicas relevantes. Las enfermedades surgen de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas, estas últimas asociadas con la desregulación de la expresión génica.^1,2Las leyes mendelianas establecidas en el siglo xix³ han permitido entender la transmisión de enfermedades de carácter autosómico dominante, en las cuales solo se requiere que uno de los padres sea portador del gen para que la enfermedad se exprese, indistintamente si los padres son homocigotos o heterocigotos para el mismo gen. El patrón de herencia autosómico recesivo requiere que ambos padres sean portadores del gen para que se manifieste en el 25 % de la descendencia. También, se ha podido establecer que existe mayor prevalencia de enfermedades de carácter genético en padres consanguíneos, dado que existe mayor probabilidad de transmisión por compartir genes.⁴ Sin embargo, se han descubierto, en padres no consanguíneos, enfermedades autosómico- recesivas de mutaciones de genes muy poco frecuentes.

Una de estas combinaciones poco frecuentes se evidencia en una paciente de padres no consanguíneos, expresada en una enfermedad de patrón autosómico recesivo, donde se requiere el gen heterocigoto de cada uno de los padres para expresar la condición. Esta mutación es la del gen RARS2 (OMIN #611524) que codifica la enzima arginino-ARNt ligasa, que se manifiesta con síntomas congruentes con hipoplasia pontocerebelosa tipo 6.⁵ Esta enfermedad tiene una prevalencia < 1/1 000 0000;⁶ y se caracteriza por presentar un cerebelo y un puente de menor tamaño asociados con un retraso grave en el neurodesarrollo.

La mutación del gen RARS2 tiene grandes implicaciones médicas, ya que altera el mecanismo de traducción celular para la codificación de proteínas.⁷ Este gen nuclear codifica una proteína que se localiza en la mitocondria y cataliza la transferencia de la L-arginina al ARNt, siendo este un paso importante en la codificación de proteínas mitocondriales.⁸

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 5 años de edad proveniente de Aguazul (Casanare, Colombia), hija de padres no consanguíneos, fue traída a evaluación médica por su madre, quien había consultado inicialmente por regresión en la adquisición de los hitos del neurodesarrollo.

Antecedentes perinatales: madre sana, embarazo controlado, parto de término, cesárea debido a rotura prematura de membranas y detención en la dilatación, adecuada adaptación neonatal. Hija única. Antecedentes familiares: tío paterno con convulsiones.

La paciente tuvo un desarrollo normal hasta los 4 meses de vida, cuando presentó el primer episodio de crisis convulsivas caracterizadas por movimientos generalizados de las 4 extremidades, con supraversión de la mirada y sialorrea. Dado el episodio, los padres solicitaron evaluación médica en la cual se realizó electroencefalograma (EEG), informado como normal para la edad. Posteriormente la paciente presentó una progresiva regresión en los hitos del neurodesarrollo previamente adquiridos: no se sentaba ni balbuceaba. Se solicitó evaluación de neuropediatría en Bogotá, al año de vida, oportunidad en la que se realizaron estudios por imágenes de resonancia magnética nuclear que mostraron retardo en la mielinización, marcado específicamente por ausencia de mielinización de los lóbulos occipitales y frontales; atrofia frontotemporal cortical, cuerpo calloso adelgazado e hipoplasia del vermis cerebeloso (Figura 1). Asimismo, se solicitó EEG con videotelemetría -que evidenció patrón epiléptico anormal de carácter multifocal- y otros estudios complementarios: cariotipo 46, XX panel de epilepsia de 90 genes negativo, ácidos orgánicos negativos, acilcarnitinas normales, elevación de amonio de 105,3 ^mol/L (valores normales: 0 a 48), elevación de ácido láctico de 3,88 mmol/L (valores normales: 0,2 a 2,2), potenciales evocados auditivos normales y potenciales evocados visuales: latencia prolongada bilateral y retraso de la conducción de la vía visual evocada.

Se inició terapia integral (lenguaje, ocupacional, física) y manejo farmacológico con anticonvulsivantes (levetiracetam y fenobarbital). Sin embargo, continuó con deterioro progresivo hasta presentar episodios con estatus convulsivo y mayor regresión de los hitos del neurodesarrollo para la edad: ya no caminaba. Debido al deterioro en la evolución de la paciente y los resultados de los estudios que sugerían una posible causa por alteración genética, se ampliaron los exámenes y se realizaron análisis de secuencia exómica en los padres y la paciente, que evidenciaron mutación heterocigota del gen RARS2, lo cual se consideró la causa de los síntomas de la paciente (Tabla 1).

Figura 1: Resonancia magnética nuclear. Se evidencia retraso en la mielinización, marcado por ausencia de mielinización de los lóbulos occipitales y frontales, atrofia frontotemporal cortical, cuerpo calloso adelgazado e hipoplasia del vermis cerebeloso

Actualmente, la paciente continúa con terapia integral, cuidada por sus padres y en seguimiento y control por neurología pediátrica.

Tabla 1: Secuenciación exómica de los padres y de la paciente. Los dos padres son portadores heterocigotos de variantes en el gen RARS2

DISCUSIÓN

La información genética contenida en el ADN se transcribe al ARNm y se traduce en una proteína que llevará acabo un determinado proceso en el organismo.⁹ No todos los genes se expresan. Sin embargo, por los patrones de herencia, existen combinaciones de genes recesivos que se pueden expresar. La enzima arginino-ARNt ligasa actúa a nivel mitocondrial para la codificación de proteínas y también en el ensamblaje del ARNt con los aminoácidos para codificar adecuadamente una proteína.⁷ En el reporte del caso de esta paciente, se evidencia la mutación en el gen RARS2, ubicado en el cromosoma 6q15,¹⁰ con herencia autosómica recesiva que genera alteraciones de la enzima mencionada y afecta la codificación, lo que resulta en una proteína defectuosa. Es por ello que, al darse esta mutación, se elimina o reduce la acción de esta enzima, dando lugar a la hipoplasia pontocerebelosa tipo 6.^9,10

Esta enfermedad genética fue reportada por primera vez en un estudio realizado en los hijos de padres consanguíneos de una familia judía sefardí descrita por Simon Edvardson en 2007, quien establece una relación entre esta mutación y la preferencia hacia el tejido cerebral por la vulnerabilidad de este, al proceso de splicing.¹¹

Forma parte de las hipoplasias pontocerebelosas, un grupo heterogéneo de enfermedades raras que se caracteriza por hipoplasia y/o atrofia del cerebelo y el puente, con progresiva microcefalia. Los pacientes presentan un grave retraso en el neurodesarrollo, específicamente a nivel motor y cognitivo, que se manifiesta con crisis convulsivas.⁶La mayoría de estas alteraciones tiene un inicio prenatal. Se han registrado 6 tipos de hipoplasia pontocerebelosa que se clasifican según la alteración genética y los hallazgos clínicos, neuropatológicos y por imágenes. La hipoplasia pontocerebelosa de tipo 1 se relaciona con el gen VRK1; la hipoplasia pontocerebelosa de tipo 2 con el gen TSEN3, 34 y 54; y en las hipoplasias pontocerebelosas de tipos 3, 4 y 5 se desconoce con claridad el gen

afectado.¹²

En concreto, la hipoplasia pontocerebelosa de tipo 6 se caracteriza por el desarrollo posnatal en los primeros meses de vida, durante la infancia.¹² Se manifiesta con encefalopatía epiléptica, hipotonía generalizada y apneas. En los estudios por imágenes, se observa una disminución del tamaño del vermis y los hemisferios cerebrales con atrofia cerebral progresiva. Estos hallazgos son congruentes con lo evidenciado en la paciente de este caso. Sus síntomas aparecieron a los 4 meses de vida con convulsiones. Posteriormente, se realizaron exámenes complementarios, como EEG con trazado característico de encefalopatía y estudios por imágenes que reflejan alteración en la mielinización del lóbulo occipital y frontal; atrofia frontotemporal cortical, cuerpo calloso adelgazado e hipoplasia del vermis cerebeloso; lo cual confirma los hallazgos clínicos con el estudio genético de los padres que muestra la mutación heterocigota del gen RARS2.¹³

Como se mencionó anteriormente, los genes se expresan de forma autosómica dominante o autosómica recesiva, y esta última se caracteriza por tener mayor prevalencia en parejas que comparten consanguinidad.⁴ Sin embargo, la relevancia del caso presentado se da por la manifestación de la hipoplasia pontecerebelosa de tipo 6 en una paciente de padres no consanguíneos, una característica de poca frecuencia, y más en un lugar con una población de aproximadamente 40 000 habitantes.

En cuanto al manejo de estos pacientes, se requiere una adecuada alimentación, terapia física, y controles con servicios especializados como neuropediatría y medicina de rehabilitación. En cuanto al aspecto familiar, se debe reforzar la asesoría genética, como se hizo con estos padres. También, se debe tener en cuenta el impacto de estas enfermedades sobre el cuidador,¹⁴ ya que poseen un efecto significativo sobre la dinámica familiar por la asistencia que requieren los pacientes. Además, la necesidad de atender la variedad de problemáticas en estos pacientes se vuelve más difícil en lugares más alejados de ciudades principales, y esto agrega un componente económico importante y de salud pública.

Según la literatura encontrada, se ha informado el caso de una paciente de sexo femenino de padres no consanguíneos de origen británico con síntomas congruentes con hipoplasia cerebelosa de tipo 6 y con una mutación del gen RARS2.^13,15 Sin embargo, no se había reportado un caso en Colombia con esta mutación, lo cual es un ejemplo de cómo la penetrancia genética ha ido extendiéndose.

Agradecimiento

A la iniciativa #poramortodossomosheroes del departamento de Aguazul, Casanare, Colombia.