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INTRODUCCIÓN
La alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) es una de las causas
más frecuentes de alergia alimentaria en los primeros años de vida, aunque puede observarse también en niños en edad escolar y adolescentes.1-6 Es causada por una respuesta inmunomediada y reproducible ante exposiciones subsiguientes a las proteínas de la leche. Según el mecanismo inmunitario involucrado, los signos y síntomas pueden aparecer de inmediato, dentro de las 2 horas posteriores a la ingesta, o retardada, hasta tres semanas más tarde.7-9
En las últimas décadas se ha observado una mayor prevalencia de la APLV, con manifestaciones clínicas más graves y mayor riesgo de persistencia,1,2,10 lo que la convierte en un problema de salud pública. El diagnóstico correcto y el tratamiento adecuado son importantes para prevenir el efecto negativo de la
enfermedad.11-18
El objetivo de esta revisión es describir la información actual acerca de los procesos inmunitarios, el papel de la microbiota y las perspectivas futuras en el tratamiento. Para ello, un equipo multidisciplinario realizó una búsqueda bibliográfica en Pubmed y seleccionó los artículos más relevantes correspondientes a su campo de conocimiento.
Epidemiología
La prevalencia estimada de APLV es del 0,5 % al 3 % en los países industrializados,19-23 con los valores más bajos en niños amamantados.9,24 La incidencia varía del 2 % al 7,5 % en el primer año de vida.24
En Argentina, se estima que la prevalencia de alergias alimentarias por diagnóstico médico es del 0,84 %, y que, entre ellas, la APLV es la más frecuente.2 Un estudio de cohorte retrospectivo en recién nacidos incluidos en un programa de atención médica evidenció que la prevalencia de APLV se triplicó en la última década: pasó del 0,4 % en 2004 al 1,4 % en 2014.1
Causas de la alergia alimentaria
El desarrollo de una alergia alimentaria depende de la predisposición individual a la atopia y de fenómenos de disrupción de la tolerancia debido a una alteración de la respuesta inmunitaria, que puede no establecerse en etapas tempranas o verse interrumpida más tarde.25,26
Existen diversos actores involucrados en los procesos inmunitarios de la tolerancia, como las células dendríticas que procesan y presentan antígenos a los linfocitos T vírgenes e inducen su diferenciación en células T regulatorias (CTR).27 Las CTR ubicadas en la lámina propia intestinal inhiben la sensibilización a los alérgenos alimentarios.
Figura 1: Hipótesis de exposición dual a alérgenos: sugiere que la exposición a alérgenos en la vida temprana a través de la piel causa una desviación de las células T hacia un tipo alergénico Th2 (IL4, IL5, IL13) y una alergia alimentaria posterior, mientras que la exposición oral temprana causa una desviación de las células T hacia la tolerancia (subtipos Th1 y Treg IFNg, TNFa, IL10, TGFb).
Otras células importantes son los macrófagos CX3CR1+ y los linfocitos B secretores de inmunoglobulina (Ig) A en el lumen intestinal;28 que juntos con la IgG4 pueden inhibir la respuesta alérgica y, de esta manera, contribuyen a la tolerancia.29
Mecanismos que intervienen en la disrupción de la tolerancia
Las células epiteliales constituyen la primera barrera de defensa. Ante una disfunción anatómica y/o funcional, estas células participan en los mecanismos de sensibilización alergénica, fenómeno que sucede tanto en la piel como en la mucosa intestinal.29-31
La barrera epitelial intestinal defectuosa promueve el contacto con el antígeno y la producción de citocinas proinflamatorias como las interleucinas (IL) 33 y 25 y la linfoproteína derivada del estroma tímico (TSLP, por su sigla en inglés)32,33 que reprograman a las células presentadoras de antígenos para que medien en la diferenciación de los linfocitos T vírgenes a linfocitos T helper 2 (Th2) productores de IL4 e IL13 en detrimento de las CTR.34-37
La IL4 induce la expansión de los eosinófilos y los mastocitos en la mucosa, así como el cambio de isotipo en los linfocitos B locales hacia la producción de IgE con propagación posterior de los linfocitos Th2.
Por otro lado, la hipótesis de sensibilización dual postula que el contacto del alimento con una barrera cutánea defectuosa puede sobrepasar la respuesta tolerogénica normal del intestino.38 Así, las células dendríticas de la piel promueven la inflamación Th2.39,40 (Figura 1).
La microbiota cumple un papel importante en el mantenimiento de la función de barrera y en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia.41,42 Los factores de riesgo para desarrollar alergias alimentarias, entre ellos el parto por cesárea,43,44 la ausencia de lactancia materna,45 el uso precoz de antibióticos46 e inhibidores de la bomba de protones, el déficit de la vitamina D,47 los hábitos dietarios y el número de hermanos,48,49 entre otros, son capaces de alterar la adquisición y la composición de una microbiota saludable.50
Papel de la microbiota
La microbiota intestinal parece ser un actor clave. En los niños con APLV se ha descripto una menor diversidad microbiana, lo que generaría un desequilibrio o disbiosis, cuya modificación puede considerarse un objetivo terapéutico.51
Una flora intestinal saludable favorece el equilibrio inmunitario de las células Th1 y Th2, mientras que una alteración en ella se asocia a una respuesta Th2 que promoverá manifestaciones alérgicas.52
Los bióticos son componentes nutricionalmente activos que, administrados en cantidades suficientes, pueden conferir un beneficio.53 Entre ellos se encuentran los probióticos, que son microorganismos vivos.54 La cepa con mayor evidencia es el Lactobacillus rhamnosus GG (LGG).55-58 La presencia de LGG en fórmulas infantiles, productos lácteos fermentados o suplementos dietarios ha sido evaluada en numerosos estudios clínicos realizados en embarazadas, recién nacidos, adultos y personas mayores, en los que se demostró su seguridad.59,60
Un estudio comparativo efectuado en 260 niños de 1 a 12 meses con APLV (42,7 % mediada por IgE) utilizó distintas fórmulas con y sin LGG para evaluar la adquisición de tolerancia e informó que la fórmula con proteínas extensamente hidrolizadas adicionada con LGG indujo tasas de tolerancia más tempranas (78,9 %) que aquellas sin LGG (43,6 %).61 Otra publicación describió que la fórmula extensamente hidrolizada con LGG redujo la incidencia de otras enfermedades alérgicas y promovió el desarrollo de tolerancia oral en pacientes con APLV mediada por IgE.62
Se define como prebiótico a "un sustrato que es utilizado selectivamente por los microorganismos del huésped, lo que confiere un beneficio para la salud".63 La ingesta de prebióticos puede modular la microbiota colónica y aumentar el número de bacterias benéficas. La inulina, los galactooligosacáridos (GOS) y los fructooligosacáridos (FOS) son los más utilizados, aunque la rafinosa y la polidextrosa están comenzando a utilizarse como nuevos prebióticos.64,65
El término sinbiótico ha sido recientemente redefinido como "una mezcla de microorganismos vivos y sustrato/s que utilizado selectivamente por los microorganismos del huésped confieren un beneficio para su salud".66
Estudios realizados con fórmulas extensamente hidrolizadas y a base de aminoácidos con la adición de sinbióticos (una mezcla de FOS, GOS y Bifidobacterium breve M-16 V) mostraron que su uso es seguro y que logra una modulación de la microbiota intestinal, con aumento de microorganismos beneficiosos como las bifidobacterias y menor porcentaje de las bacterias del género Clostridium.67-69
Opciones terapéuticas disponibles
El tratamiento avalado para las alergias alimentarias es evitar la exposición al alérgeno involucrado. La leche materna es adecuada para la mayoría de los lactantes con APLV. Por eso, es importante que las madres continúen amamantando mientras realizan la dieta de exclusión, la cual debe estar supervisada para evitar deficiencias nutricionales.23,70-73
En circunstancias donde la lactancia materna no es exclusiva o se ha interrumpido por completo, es necesario recurrir a un sustituto adecuado desde el punto de vista nutricional.
Por definición, las fórmulas hipoalergénicas son aquellas toleradas por el 90 % de los niños con APLV con un intervalo de confianza del 95 % (IC95%). Se dividen en fórmulas extensamente hidrolizadas (FEH), las cuales contienen péptidos cortos (la mayoría por debajo de 1500 Da), y fórmulas elementales, a base de aminoácidos libres (FAA).71
Las FEH son la primera línea de tratamiento para las formas leves o moderadas de APLV. Las FAA son el tratamiento de elección en los casos graves. Asimismo, las FAA pueden emplearse como alternativas en aquellos casos que no responden al tratamiento con hidrolizados extensos.70-72 En la Tabla 1 se resumen las indicaciones de los diferentes tipos de fórmulas según la presentación clínica.
Las fórmulas a base de hidrolizados de arroz y de soja han demostrado ser seguras y bien toleradas en los niños con APLV y aparecen como alternativa en los países donde se encuentran disponibles. Sin embargo, diversos documentos recomiendan no utilizar la fórmula de soja en lactantes con APLV durante los primeros 6 meses de vida.71,74-78
Efecto de la introducción temprana de los alimentos
En la década del 90, la estrategia utilizada para la prevención primaria consistía en retrasar la incorporación de alimentos potencialmente alergénicos en todo paciente considerado de alto riesgo.79-83
Estudios recientes sugieren que la incorporación temprana (entre los 4 y 6 meses) de los potenciales alérgenos podría ser efectiva en la prevención de las alergias alimentarias.60-88 Esto se sustenta en que el primer año de vida es un período clave para el establecimiento de la microbiota intestinal y, con ello, el desarrollo de la tolerancia oral.
Al iniciar la alimentación complementaria, deben considerarse los hábitos familiares y culturales y el desarrollo psicomotor de los niños, y mantener la lactancia materna el mayor tiempo posible, preferentemente hasta los 2 años de vida. 89-91
Otro factor importante es la variedad de alimentos en la dieta (vegetales, frutas, legumbres, pescados, entre otros), que permite el desarrollo de un microbioma diverso favoreciendo la integridad de la barrera intestinal y la regulación del sistema inmunitario.92,93
Productos horneados
Diferentes estudios sostienen que aproximadamente el 75 % de los pacientes con alergia mediada por IgE toleran productos horneados (muffins, tortas y galletitas, entre otros).94-98
Los epitopes reconocidos por el sistema inmunitario pueden presentarse en la estructura lineal o en la conformacional de las proteínas alimentarias. Las proteínas se desnaturalizan con el calor y cambia su estructura tridemensional; de esa manera algunos epitopes dejan de ser reconocidos por el sistema inmunitario por lo que se modifica su alergenicidad.94 Entre los principales alérgenos, la caseína representa el 80 % del contenido proteico total y es termoestable, mientras que las proteínas del suero se alteran por efecto del calor. La sensibilización a caseína representa un factor de riesgo de reacción independientemente de la cocción.99,100
La alergenicidad de las proteínas no depende solo de su comportamiento frente al calor. Existe evidencia relacionada con el papel que cumple la matriz en la que se hornean los productos. Las interacciones con proteínas, grasas o azúcares en una matriz alimentaria como el trigo resultan igual de importantes que la temperatura y podrían reducir la exposición de epitopes específicos al sistema inmunitario.101-103
Algunas publicaciones describen que el consumo de productos con leche horneada aceleraría el proceso de resolución de la alergia;95,96,104,105 sin embargo, en otros estudios no se constató este hecho.97,106 Vale destacar que la inclusión de estos productos en la dieta tiene un efecto positivo en la nutrición y en la calidad de vida. Esta indicación debe ser evaluada de manera cuidadosa y en conjunto por el equipo tratante.
Inmunomodulación e inmunoterapia
La inmunoterapia específica con alimentos (ITA) apunta a restaurar la tolerancia inmunitaria a través de la administración de dosis crecientes de los mismos.
Los cambios inmunitarios iniciales causados por la ITA causan una disminución de la actividad y de la capacidad de respuesta de las células efectoras, como los mastocitos y basófilos107,108y un aumento de la Ig G4 específica, que se une al alérgeno antes de permitir que este interactúe con la IgE.
Luego ocurren cambios en la modulación de la respuesta de los linfocitos T, una disminución de células Th2 y sus citocinas y, por último, la tolerancia oral.109
Inmunoterapia específica para la leche
El tratamiento de la APLV se puede administrar por diferentes vías (Tabla 2).
Inmunoterapia oral
La inmunoterapia oral (ITO) con leche se asoció con una mejor tolerancia y reducción de los síntomas.110 Sin embargo, alrededor del 90 % de los participantes tuvieron reacciones adversas, con un número significativo de efectos secundarios graves111 como la anafilaxia y la esofagitis eosinofílica.112 Dos revisiones sistemáticas sugirieron que no se debería recomendar como tratamiento de rutina.113,114 A la luz de su beneficio potencial en pacientes cuidadosamente seleccionados, debe administrarse solo en centros especializados, con personal experto, equipo adecuado, y de acuerdo con los protocolos clínicos aprobados por los comités de ética locales.
Inmunoterapia sublingual
La inmunoterapia sublingual (ITSL) utiliza extractos de alérgenos menos concentrados que la ITO.115 Datos actuales apoyan un modelo en el que los antígenos administrados por ITSL son captados por una población de células dendríticas mieloides en la mucosa oral, las células de Langerhans orales. Esto conduce a la liberación de IL-10, que promueve la producción de citocinas tolerogénicas por las células T (IL-10 y TGF-p).116417
Inmunoterapia epicutánea
La inmunoterapia epicutánea (ITEC) ha surgido recientemente como un método alternativo de administración de alérgenos, colocados en un recipiente que se adhiere a la piel intacta.118 Como la epidermis no está vascularizada, la ITEC previene las reacciones sistémicas causadas por la circulación de alérgenos. Se cree que sus efectos preventivos se modulan a través de las células de Langerhans en la epidermis.119
Tratamientos con biológicos
Son fármacos producidos por organismos vivos que tienen como blanco diferentes vías moleculares involucradas en los procesos inflamatorios. Podrían utilizarse como monoterapia o como adyuvante a la ITA para disminuir el riesgo de reacciones adversas120
Se han comenzado a evaluar para alergias alimentarias en los últimos años. El omalizumab, anticuerpo anti IgE, utilizado junto a la ITA para alergias a la leche, huevo o maní, demuestra un aumento de la seguridad y eficacia en comparación con el placebo121,122; utilizado junto a la ITO con leche, se podrían alcanzar dosis más altas y en períodos más cortos, con mayor seguridad y eficacia.123
El dupilumab es un anticuerpo dirigido contra la cadena a del receptor de IL4 e IL-13.124 Actualmente, se encuentra en investigación para este tipo de patologías.
Otros blancos terapéuticos se encuentran en estudio para otros alimentos.125
CONCLUSIONES
La APLV es una enfermedad cuya prevalencia está en aumento y es motivo de preocupación a nivel mundial. Los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología destacan el papel de los mecanismos de barrera y la microbiota. Por ello, todas las medidas dirigidas al desarrollo de la microbiota normal tienen un papel importante desde el momento del nacimiento.
Estudios con probióticos dirigidos a corregir la disbiosis durante los primeros años de vida tienen resultados promisorios, pero algunos son contradictorios, probablemente debido a su heterogeneidad, las diferentes cepas, la duración del tratamiento, las dosis y el momento en el cual el tratamiento debe ser establecido, entre otros factores.
La ITA tiene el potencial de balancear la respuesta inmunitaria; sin embargo, presenta algunas desventajas relacionadas con sus efectos adversos y a su efectividad en el tiempo que requieren aún más estudios para considerarse una terapia sistemática.
El uso de medicamentos biológicos aparece como una alternativa, pero aún faltan estudios y consensos para su utilización en APLV y otras alergias alimentarias, y se debe sumar el hecho del alto costo de este tipo de tratamientos.
Los datos actuales son alentadores, pero se necesitan más investigaciones para encontrar nuevas y mejoradas herramientas terapéuticas que redunden en el beneficio de nuestros pacientes y sus familias en un futuro inmediato.
