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INTRODUCCIÓN
El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (DFGLUT1) es un desorden neurometabólico que generalmente se inicia en los primeros meses de vida y es secundario a variantes de secuencia deletéreas en el gen SLC2A1. 1 Este gen codifica el transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1), que es el principal responsable del ingreso de la glucosa al sistema nervioso central (SNC).2 La pérdida de función de uno de los alelos del gen SLC2A1 es suficiente para comprometer el transporte y desencadenar esta enfermedad.1
El denominado fenotipo clásico representa la gran mayoría de los casos reportados en la bibliografía.3-5Se caracteriza por presentarse durante los primeros años de vida, con crisis epilépticas resistentes a los tratamientos farmacológicos, retraso psicomotor, microcefalia adquirida, espasticidad, ataxia y desórdenes del movimiento.6-8 Desde su descripción inicial, y en gran medida gracias a la identificación de la causa genética, el espectro fenotípico se ha expandido notablemente. En las últimas décadas, se ha reconocido un conjunto diverso de síndromes epilépticos relacionados.9-16 Asimismo, han sido descritas formas menos graves que generalmente tienen inicio en etapas más tardías de la vida.5’7’17-19
Históricamente, los pacientes con DFGLUT1 suelen demorar entre 6 y 11 años en recibir un diagnóstico de certeza.4’5’20’21 La baja frecuencia con la que se presenta esta patología en la práctica diaria y su amplia heterogeneidad fenotípica, junto con la falta de acceso al diagnóstico molecular, pueden ser las características claves que expliquen este retraso. El diagnóstico temprano es importante, dado que permite comenzar rápidamente con la dieta cetogénica (DC), que en la actualidad es la terapia de elección. El inicio precoz de la DC ha demostrado un mejor control de las crisis epilépticas y una mejor evolución clínica en general.21-23
El objetivo del presente trabajo es contribuir con una revisión bibliográfica sobre el DFGLUT1, enfatizando en sus características clínicas, moleculares, diagnósticas y terapéuticas.
SITUACIÓN DEL DFGLUT1 EN EL MUNDO Y EN LA ARGENTINA
En la bibliografía internacional, se han propuesto valores dispares para la incidencia del DFGLUT1, que van desde 1 cada 90 000 recién nacidos vivos hasta 1 cada 24 000.13'24'25
El Equipo Interdisciplinario de Terapia con Dieta Cetogénica del Hospital Garrahan asiste actualmente a 6 pacientes con este diagnóstico y estima la existencia de al menos 30 casos confirmados en el país (datos no publicados). Existe una brecha clara entre el número de pacientes estimados en el territorio y el esperado según las estadísticas internacionales. Si consideramos la población argentina actual, y asumimos que la incidencia local se encuentra dentro del rango planteado internacionalmente, esperaríamos la presencia de entre 450 y 1670 individuos con esta patología en el territorio.26
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El DFGLUT1 es un desorden de fenotipo clínico amplio, que abarca desde trastornos leves del movimiento hasta formas graves con encefalopatía, epilepsia y retraso en el desarrollo psicomotor.
El fenotipo clásico (MIM #606777) es la forma más frecuente y representa alrededor del 85 % de los casos reportados.3-5 Se caracteriza por ser una encefalopatía de inicio temprano, con crisis epilépticas resistentes a los tratamientos anticonvulsivantes, retraso psicomotor y desaceleración del crecimiento del perímetro cefálico con microcefalia adquirida. A su vez, estos pacientes suelen presentar compromiso motor como ataxia, espasticidad, y distonía.5,7
En los últimos años el espectro fenotípico de las formas no clásicas se ha expandido notablemente; se observan casos de inicio tardío con compromiso psicomotor leve, síndromes epilépticos puros como la epilepsia mioclónica-atónica o la epilepsia con ausencias de inicio temprano, e incluso pacientes que cursan sin epilepsia, en quienes los desórdenes permanentes y paroxísticos del movimiento son las manifestaciones preponderantes.5,7,17,27
A continuación, se describen las características clínicas más importantes.
Epilepsia
El DFGLUT1 debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial en todo paciente que se presente con epilepsia de inicio temprano, especialmente en los casos resistentes a los tratamientos farmacológicos y cuando se asocian con desórdenes del movimiento.28
Las crisis epilépticas tienen una semiología variable; se describen crisis focales, generalizadas e inclusive espasmos epilépticos.4'8'20 Constituyen el signo clínico inicial en la mayoría de los pacientes y son el principal problema clínico en los primeros años de vida, si bien tienden a resolverse en etapas posteriores.29-32
En general, el electroencefalograma interictal suele ser normal; sin embargo, de acuerdo a la edad, es posible observar diferentes patrones: en los lactantes lo más frecuente es el enlentecimiento y la actividad epiléptica focal, mientras que en los niños de 2 años o más se observa un patrón de punta-onda generalizado de 2,5 a 4 Hz. Una característica peculiar, cuando está presente, es la alteración del electroencefalograma preprandial que mejora con la alimentación a medida que se restaura la glucosa en el cerebro.33,34
Es importante destacar que el DFGLUT1 puede manifestarse con diferentes síndromes epilépticos, como la epilepsia con ausencias de inicio temprano (10 %), la epilepsia mioclónica- atónica (5 %) y la epilepsia generalizada idiopática (1 %).9,11-16
Desórdenes del movimiento
Los desórdenes del movimiento, asociados o no a epilepsia, son sugestivos de DFGLUT1.4’5’30 Estos pueden ser continuos y/o paroxísticos, y pueden fluctuar en respuesta a diferentes factores de estrés, como el ayuno, las infecciones, el ejercicio prolongado y la ansiedad, entre otras emociones.
Los movimientos paroxísticos oculocefálicos representan el segundo signo inicial más frecuente después de las convulsiones.29’32’35 Se caracterizan por ser movimientos oculares bilaterales multidireccionales y caóticos, generalmente acompañados de movimientos cefálicos en la misma dirección.35 También son frecuentes los eventos de discinesia paroxística inducida por el ejercicio, episodios de hemiplejia alternante y ataxia intermitente. El mioclono generalmente es de origen epiléptico, aunque de forma menos frecuente es posible observar
mioclono de sobresalto, de acción y postural.
Los trastornos paroxísticos del movimiento generalmente se intensifican con el tiempo o incluso pueden aparecer durante la adolescencia y la vida adulta.30
Los desórdenes motores persistentes pueden manifestarse con espasticidad, ataxia y distonía, los cuales a menudo provocan compromiso de la marcha. También es posible observar, con menor frecuencia, la presencia de corea y temblor.4’5’8’36’37
Desarrollo psicomotor y función cognitiva
El deterioro intelectual en pacientes con DFGLUT1 varía ampliamente. Es frecuente observar retraso del lenguaje y dificultades en el lenguaje expresivo, posiblemente asociadas con problemas en el habla, como la disartria, dificultades de aprendizaje y compromiso cognitivo. Este último puede ser leve, moderado o grave, pero sin un perfil neuropsicológico característico.4’5’8’38 En general, el deterioro cognitivo suele ser proporcional a la edad de inicio y a la gravedad de las restantes manifestaciones neurológicas.4’5’32’39
Es posible también observar problemas de comportamiento, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y depresión.5’39’40
Manifestaciones atípicas
Incluyen calambres del escribiente, episodios de ataxia intermitente, parálisis corporal total, parkinsonismo y calambres musculares nocturnos en las piernas.41
Con menor frecuencia, se han descrito pacientes con hemiplejia alternante de la infancia, migraña hemipléjica, vómitos cíclicos y episodios similares a ictus con hemiparesia transitoria, disartria o afasia.17,42-44
De manera excepcional, el DFGLUT1 puede acompañarse de anemia hemolítica.45-47
Patrón temporal de las manifestaciones clínicas
Los síntomas se desarrollan con un patrón específico según la edad y el momento de inicio de la manifestación clínica: los movimientos paroxísticos de los ojos y la cabeza, junto con las convulsiones, son características de presentación temprana en la infancia.29,35 El deterioro del desarrollo se vuelve cada vez más evidente y es seguido por ataxia y distonía inducida por el esfuerzo, entre otras anomalías del movimiento que se desarrollan con el tiempo. Con frecuencia, los trastornos del movimiento se convierten en los principales síntomas en pacientes adolescentes y adultos.30’31 El curso temporal de las principales manifestaciones clínicas en el DFGLUT1 se esquematiza en la Figura 1.
MECANISMO, CARACTERÍSTICAS MOLECULARES Y PATRONES DE HERENCIA
GLUT1 es una proteína integral de membrana que consta de 492 aminoácidos (Figura 2 a). Su función principal consiste en el transporte de D-glucosa, entre compartimientos (Figura 2 b).2 Se expresa principalmente en eritrocitos, células estromales de la placenta, células de la glía y células endoteliales de la barrera hematoencefálica, donde facilita el pasaje de glucosa desde la circulación periférica hacia el SNC.51-53
Esta proteína es codificada por el gen SLC2A1, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 y está constituido por 10 exones, todos ellos codificantes (1 y 10 en forma parcial) (Figura 2 c).54,55
El DFGLUT1 se manifiesta cuando, a causa de una alteración en el gen SLC2A1, la calidad o cantidad de la proteína GLUT1 no es suficiente para asegurar un suministro adecuado de glucosa hacia el SNC, lo que afecta la función y el desarrollo neurológico.1,2 Se ha establecido que la gravedad del cuadro clínico es inversamente proporcional a la actividad residual de GLUT1 y que una actividad menor al 25 % no sería compatible con la vida.38,56-58
Mientras que la mayoría de los pacientes con DFGLUT1 presentan una variante de novo y en heterocigosis en el gen SLC2A1, alrededor del 10 % posee un progenitor afectado con quien comparte dicha variante y, por lo tanto, presenta un patrón de herencia autosómico dominante.4’5’17’18’41’59’60 Adicionalmente, existen unos pocos casos documentados de herencia autosómica recesiva.5,56,61
Las variantes deletéreas asociadas a DFGLUT1 se distribuyen a lo largo de todo el gen SLC2A1, si bien el exón 4 concentra un mayor número de ellas, y algunos aminoácidos se encuentran alterados con mayor frecuencia que otros (Figura 3).3-5,62
Aproximadamente el 90 % de las variantes reportadas en pacientes afectados con DFGLUT1 involucran una o unas pocas bases del gen SLC2A1. 5 ,17 En mucha menor medida se han reportado casos con grandes deleciones o duplicaciones, que incluso pueden involucrar el gen completo.5,17,65,66
Se ha descrito cierto grado de asociación entre el tipo de variante patogénica y la gravedad del cuadro clínico, mientras que no se encontró relación entre el genotipo y el grado de respuesta a la DC.4,5,23,38 De todas formas, cabe aclarar que el DFGLUT1 posee una gran heterogeneidad fenotípica e incluso pacientes con un mismo genotipo pueden presentar características clínicas muy diferentes.5,59
Figura 1: Representación esquemática del patrón temporal de las principales manifestaciones clínicas en pacientes con DFGLUT1.
DIAGNÓSTICO
a. Estudio del líquido cefalorraquídeo
El biomarcador por excelencia del DFGLUT1 es la hipoglucorraquia, confirmada en presencia
de normoglucemia.3,38,67 El 90 % de los pacientes presenta niveles de glucorraquia por debajo de 40 mg/dl.57,67,68 La punción lumbar debe relizarse con un ayuno previo de 4 a 6 horas paraestabilizar los niveles de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (LCR).28'69 La concentración de glucosa en sangre periférica debe determinarse inmediatamente antes de la punción, de manera tal que tenga relación temporal con la glucorraquia y evite la fase de hiperglucemia por estrés que puede asociarse a esta maniobra.
El cociente entre el valor de glucosa en el LCR y en sangre periférica también es un marcador diagnóstico de utilidad, siendo en la mayoría de los casos menor a 0,4.3'67
Los pacientes con DFGLUT1 presentan hipoglucorraquia acompañada de niveles normales o bajos de ácido láctico en LCR, lo que ayuda a diferenciarlos de otras condiciones que también cursan con hipoglucorraquia, como los procesos infecciosos bacterianos del SNC y algunas enfermedades mitocondriales.70-72
Las características citoquímicas del LCR reportadas en un grupo de 157 pacientes con DFGLUT1 por Leen y cols. se resumen en la Tabla 1. 68
b. Estudio del gen SLC2A1
El estudio molecular de elección para caracterizar al DFGLUT1 comienza con la secuenciación Sanger del gen SLC2A1. Se deben analizar sus 10 exones, incluidas al menos 10 bases intrónicas flanqueantes de cada uno de ellos. Si la secuenciación resulta negativa, se debe analizar la presencia de grandes deleciones o duplicaciones mediante una metodología sensible a este tipo de variantes, como por ejemplo la técnica de MLPA (por la sigla en inglés de Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).
La secuenciación masiva en paralelo y la hibridación genómica comparada ofrecen la ventaja de estudiar el gen SLC2A1 en simultáneo con una gran cantidad de genes, lo que puede resultar útil a los fines del diagnóstico diferencial.73 Sin embargo, el acceso en la Argentina a este tipo de estudios es aún limitado y su costo, elevado en comparación con la combinación clásica Sanger/MLPA.74
Actualmente el Hospital Garrahan ofrece la estrategia de estudio clásica del gen SLC2A1 a aquellos pacientes atendidos por el Servicio de Neurología que cumplen los criterios clínicos y citoquímicos en LCR de DFGLUT1.
Una vez caracterizado y confirmado molecularmente el caso índice, es recomendable extender el estudio genético a sus padres, para descartar el origen familiar de la patología.60
Un pequeño porcentaje de pacientes con diagnóstico clínico de DFGLUT1 presentan un estudio molecular del gen SLC2A1 negativo.75 Es posible que, en estos casos, la variante responsable se encuentre en regiones génicas no estudiadas rutinariamente, como el promotor y las regiones intrónicas profundas.66'75'76 Recientemente se ha planteado que variantes patogénicas en otros genes podrían causar un cuadro similar al DFGLUT1, ya sea por sí mismos o indirectamente alterando el funcionamiento del gen SLC2A1. 77JS
ESQUEMA PARA EL DIAGNÓSTICO Y MANEJO INICIAL DE LOS PACIENTES CON DFGLUT1
A partir de la información presentada, proponemos el siguiente esquema para el diagnóstico y manejo inicial de los pacientes con DFGLUT1 (Figura 4).
TRATAMIENTO ESPECÍFICO
El tratamiento de elección para el DFGLUT1 es la DC, una dieta alta en grasas que produce un cambio metabólico hacia la cetosis nutricional. Al aumentar los cuerpos cetónicos en sangre, estos pueden reemplazar la glucosa en su papel como fuente de carbono y energía del SNC.79'80
La terapia con dieta cetogénica (TDC) debe iniciarse lo antes posible para obtener los mejores resultados, aun en ausencia del estudio molecular confirmatorio.21'22’81’82 Una revisión reciente sobre la eficacia de la TDC en 270 pacientes con DFGLUT1 demostró que el 83 % de los pacientes mejoraron su epilepsia con la dieta y que este efecto se correlacionó con la edad al inicio del tratamiento.83
De manera análoga, tanto los desórdenes del movimiento como los trastornos neurocognitivos también presentan mejoría significativa con la
TDC.23’31’59
Aunque el manejo general de la TDC ha sido publicado en el reciente consenso sobre epilepsias refractarias, hay consideraciones específicas de esta terapia para el manejo de los pacientes con DFGLUT1 (Tabla 2).84
La DC clásica y la dieta de Atkins modificada (DAM) han demostrado una alta eficacia en el control de las crisis: una reducción significativa en el 80 % de los pacientes tratados y disminución de fármacos antiepilépticos en el 64 %.22
La DC clásica provee altos niveles de cetosis y es la que se prefiere en niños pequeños, especialmente en aquellos menores de 3 años.23 En adolescentes y adultos, la DAM puede indicarse para mejorar la adherencia, el cumplimiento y la calidad de vida. No se recomienda la dieta de bajo índice glucémico, ya que provee muy poca cetosis y no hay evidencia de beneficio en el DFGLUT1.81
En cuanto a la seguridad relacionada a este tratamiento, los trabajos publicados muestran que la mayoría de los pacientes no presentan efectos adversos.83 Quizás la complicación más frecuente observada sea la falta de adherencia a la dieta en el largo plazo.83
En relación con la duración del tratamiento, se lo considerará hasta la adolescencia e incluso hasta la edad adulta. Para prevenir los efectos adversos de la dieta a largo plazo, se aconseja un seguimiento nutricional y metabólico minucioso en manos de especialistas.85
A pesar de la alta eficacia que ha demostrado la TDC en el DFGLUT1, un porcentaje de estos pacientes no responde a esta en cuanto al control de las convulsiones y los movimientos anormales, así como a alcanzar una mejora apreciable a nivel cognitivo.83,86 Por tales motivos, se están buscando tratamientos para usar como complemento de la DC. Uno de ellos es el caso de la triheptanoína, un triglicérido sintético que sirve como sustrato para generar los intermediarios del ciclo de Krebs que no pueden ser suplidos por la glucosa. Este fármaco mostró resultados iniciales alentadores al ser probado en cohortes pequeñas de pacientes, particularmente en el control del número y la duración de los eventos paroxísticos motores y no motores.87-89 Sin embargo, un ensayo clínico posterior no demostró eficacia clínica en cuanto al control de las crisis y los desórdenes del movimiento.90
Otra alternativa son las cetonas y los cetoésteres orales que, si bien se encuentran ampliamente disponibles en el mercado, no cuentan con recomendaciones para su uso en el DFGLUT1.
Una serie de moléculas pequeñas han despertado el interés por su habilidad de aumentar la actividad de GLUT1, como por ejemplo el ácido alfa lipoico (ácido tióctico), el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R), el factor de transcripción inducible por hipoxia- 1a (Hif1a), la proteína morfogénica ósea 2 (BMP2) y el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21).91
Finalmente, la terapia génica es la gran promesa para mejorar la calidad de vida de estos pacientes en el futuro próximo. Recientemente se han obtenido resultados prometedores en modelos de ratón y cerdo, tratados con vectores adenovirales recombinantes que portan una copia funcional del gen SLC2A1. 9293
CONCLUSIÓN
El síndrome de DFGLUT1 es una entidad que se presenta con un amplio espectro clínico, sin embargo, hay manifestaciones que son altamente sugestivas, como los movimientos oculocefálicos anormales y las convulsiones farmacorresistentes de inicio en los primeros años de vida, se asocien estas últimas o no con movimientos anormales.
El diagnóstico se realiza mediante la determinación de los niveles de glucosa en LCR en relación con la glucemia, y se confirma con el estudio completo del gen SLC2A1. En los casos en los que este último resulte positivo, se extenderá a los padres del caso índice para poder realizar un adecuado asesoramiento genético familiar.
Ante una fuerte sospecha clínica, la TDC debe iniciarse tempranamente, ya que mejora el pronóstico a largo plazo, inclusive previo a la confirmación molecular, ya que esta última puede demorar o ser negativa en un pequeño porcentaje de estos pacientes.
La sospecha diagnóstica temprana, junto con una adecuada caracterización clínica y la disponibilidad del estudio del gen SLC2A1 resultan fundamentales para reducir el tiempo al diagnóstico y acelerar la implementación del tratamiento más eficaz.
Actualmente, en la Argentina no contamos con datos estadísticos sobre el DFGLUT1, por lo cual consideramos que sería importante realizar un relevamiento nacional para conocer con certeza la situación de esta patología en nuestro país.
