Introducción

El raquitismo es una enfermedad del hueso en crecimiento que se observa en niños y adolescentes debida a la deficiencia de calcio, fosfato y/o vitamina D. Conduce a una mineralización inadecuada del tejido osteoide a nivel de la placa de crecimiento y la matriz ósea.1 Aunque el raquitismo nutricional sigue siendo un importante problema de salud mundial, la descripción de formas hereditarias de raquitismo ha aumentado con la tecnología que permite identificarlas. Las condiciones genéticas incluyen el raquitismo dependiente de vitamina D y el raquitismo hipofosfatémico hereditario (RHH).2,3

El RHH produce deformidad esquelética y retraso del crecimiento. Los pacientes presentan deformidades de las extremidades inferiores y defectos dentales. Algunos pacientes adultos desarrollan entesopatía con la calcificación de tendones y ligamentos, que puede involucrar los ligamentos espinales con pérdida de los movimientos de flexión y extensión del tronco, rotación del cuello y compresión medular.

Los genes asociados con el RHH intervienen en el mantenimiento del equilibrio adecuado de fosfato a través de la regulación directa o indirecta de la proteína FGF23 (codificada por el gen FGF23). Esta proteína normalmente inhibe la reabsorción renal de fosfato. Se describen diferentes formas de herencia según el locus involucrado.

El raquitismo ligado al cromosoma X (XLHR, OMIM #307800) es la forma hereditaria más frecuente. Tiene una incidencia estimada en 1 en 20 000 nacidos vivos y una prevalencia de 1,7 por 100 000.2-4 Se asocia con mutaciones en el gen PHEX.

Las otras formas hereditarias de raquitismo han sido descriptas en pocas familias y no se ha podido establecer su prevalencia.2’4

La forma recesiva del raquitismo hipofosfatémico (ARHR) se asocia a mutaciones en DMP1 (MIM*600980) y en ENPP1 (MIM*173335). Las primeras publicaciones de ARHR se realizaron en la década de los 70.3a6 Lorenz-Depiereux y cols. describieron en 20067 lo que hoy se reconoce como raquitismo hipofosfatémico hereditario tipo 1 asociado a mutaciones en DMP1 (ARHR1, # OMIM 241520).

El gen DMP1 (dentin matrix acidic phosphoprotein 1) codifica para la proteína DMP1, una fosfoproteína ácida de la matriz extracelular y miembro de la familia de glicoproteínas que se unen a las integrinas. Es fundamental para la mineralización adecuada del hueso y la dentina.8 Interactúa con PHEX para ejercer un control negativo sobre FGF23. Las mutaciones que producen pérdida de función de DMP1 o de PHEX causan, entre otros efectos, un aumento de FGF23 y la hipofosfatemia que caracteriza al RHH.6,9

En este artículo presentamos el primer reporte de caso de raquitismo hipofosfatémico hereditario autosómico recesivo tipo 1 en Argentina.

caso clínicoEl caso índice es un niño de 1 año y 8 meses al momento de la primera consulta, segundo hijo de una pareja formada por una mujer de 35 y un hombre de 37 años. Ambos se refirieron como sanos y consanguíneos (primos en segundo grado). Completa la hermandad una niña de 13 años sin alteraciones fenotípicas y con parámetros de laboratorio normales. La familia proviene de una pequeña localidad de una provincia argentina que actualmente tiene una población de 3000 habitantes y al menos las cuatro generaciones precedentes nacieron y residieron allí.

El paciente fue derivado a la consulta por baja talla, trastornos de la marcha y caídas frecuentes. Al examen físico se observó la baja talla ya descripta (-3,42 DE) y genu varo (distancia intercondílea de 4,9 cm). El resto de la antropometría estaba dentro de límites normales para la edad y sexo. El desarrollo neurológico era normal.

El estudio radiológico mostró la presencia del genu varo y ensanchamiento metafisario especialmente en miembros inferiores, con irregularidades epifisarias y aspecto desflecado de las metáfisis (Figura 1); edad ósea correspondiente a 1 año y 6 meses.

La ecografía renal y de vías urinarias no mostró alteraciones. Los estudios de laboratorio mostraron valores de calcemia 8,2 mg/dl (VR 9,410,8); fosfatemia 2,3 mg/dl (VR 4,5-6,2); creatinina 0,45 mg/dl (VR 0,30-0,60); fosfatasa alcalina 630 UI/L (VR 136-169); hormona paratiroidea (PTH) 143 pg/ml (VR 10-60); determinación de vitamina D2 28,6 ng/ml (suficiencia 31-80); índice calciuria/creatininuria 0,05 (punto de corte para confirmar hipercalciuria: 0,7); reabsorción tubular de fosfato 65 % (VR mayor de 85 %); reabsorción tubular máxima de fosfato a la tasa de filtración glomerular (TmP/GFR) 1,9 (VR: 3,6 a 7,6); pH 7,38; bicarbonato 23,9 mEq/L; exceso de base -1.1; sodio 140 mEq/L; potasio 4,8 mEq/L; cloro 101 mEq/L.

Figura 1: Radiografía de miembros inferiores con metáfisis ensanchadas y con aspecto desflecado

La evaluación de la audición fue normal.

Por los datos clínicos, radiológicos y bioquímicos, se sospechó el diagnóstico de RHH y se inició el tratamiento con sales de fósforo y calcitriol.

El estudio genético de secuenciación de nueva generación (NGS) de un panel de genes vinculados con RHH (ALPL, CLCN5, CYP27B1, CYP2R1, DMP1, ENPP1, FAH, FGF23, KL, PHEX, SLC34A1, SLC34A3, VDR) mostró la presencia de una variante patogénica en DMP1 en homocigosis: Chr4:88.578.183 G>C (o alternativamente c.55-1G>C - ENST00000339673). La detección fue corroborada por técnica de Sanger. Esta variante presenta un cambio nucleotídico en un sitio aceptor de splicing.

Según las reglas del American College of Medical Genetics para la clasificación de variantes puntúa para las reglas PVS1 (variante con pérdida de función), PM2 (extremadamente baja frecuencia en controles sanos) y PP5 (reportada en ClinVar con una estrella asociada a HRAR tipo 1 por dos suscriptores).

Esta variante es la originariamente descripta por Lorenz-Depiereux y cols. segregando en una de las tres familias que reportan al momento de describir la asociación de DMP1 con la forma recesiva de raquitismo hiofosfatémico.7'10

El estudio de ambos progenitores por técnica de Sanger confirmó su estado de portadores de la mutación. El examen clínico y bioquímico de ambos estuvo dentro de parámetros de normalidad.

discusiónDMP1 se identificó originalmente como una proteína de matriz extracelular;11 pertenece a la familia SIBLING, que incluye sialoproteína (BSP), osteopontina (OPN), matriz fosfoglicoproteína extracelular (MEPE) y sialofosfoproteína de dentina (DSPP).12 DMP1 contiene dominios ácidos que juegan un papel importante en la mineralización nucleando la formación de cristales de hidroxiapatita.13 En su estudio, Feng14 mostró que los ratones sin DMP1 presentaban raquitismo hipofosfatémico. En los seres humanos, la pérdida de función de ambas copias de DMP1 se asocia con hallazgos clínicos, de laboratorio y radiológicos similares a los que pueden encontrarse en la forma ligada al X o en la forma autosómica dominante. Se ha reportado haploinsuficiencia en portadores heterocigotos: hipofosfatemia leve, bajo TRP y osteomalacia focal, sin deformidades esqueléticas típicas del raquitismo.

Figura 2: Genealogía de la familia reportada. Nótese la consanguinidad parental

El fenotipo de las formas recesivas de raquitismo hipofosfatémico se solapan con la forma ligada al X por mutaciones del gen PHEX. El análisis genealógico no siempre revela el mecanismo de herencia, ya que a veces se presenta un caso índice sin antecedentes familiares. En las formas recesivas, ambos padres son portadores y el riesgo de recurrencia es del 25 % para nuevos hijos de la pareja. El riesgo de afección para los descendientes de los afectados es extremadamente bajo mientras no se emparejen con otro portador.

Cuando la afección resulta de mutaciones en el gen PHEX, la herencia es dominante ligada al cromosoma X. Afecta tanto a varones como a mujeres, pero se espera mayor variabilidad en las presentación en mujeres. Los varones afectados no pueden transmitir la condición a sus hijos varones, mientras que las mujeres pueden transmitirla tanto a hijos varones como a mujeres.¹⁵

El raquitismo hipofosfatémico hereditario autosómico dominante se asocia con mutaciones activantes de FGF23. En estos casos, una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. El riesgo de recurrencia es del 50 % para los descendientes de los individuos afectados.

CONCLUSIÓN

El RHH presenta heterogeneidad genética y el patrón de transmisión descripto puede corresponder, según el locus involucrado, a formas dominantes, recesivas o dominante ligada al cromosoma X.

Presentamos una familia con un único individuo afectado y la detección en homocigosis de la variante patógena DMP c.55-1G>C. Este diagnóstico permitió realizar el asesoramiento genético correspondiente a una forma recesiva de la condición.

Esta es la tercera familia descripta con esta mutación en la bibliografía y este es el primer reporte de ARHR tipo 1 en Argentina.

Recibido: 11-4-2022

Aceptado: 20-7-2022