INTRODUCCIÓN

El desarrollo prenatal comprende el crecimiento y desarrollo de los órganos internos del feto, y está implicado en una variedad de resultados de salud posteriores.1 Esta etapa se complementa con la etapa posnatal, donde el feto pasa a ser un recién nacido, y su alimentación dependerá de forma exclusiva de la leche materna.2 Por tanto, ambos ambientes son cruciales para el desarrollo óptimo de los niños.1'2 No obstante, aspectos relacionados con la contaminación ambiental han evidenciado desencadenar efectos no deseados en los niños expuestos durante estas etapas.1

El mercurio (Hg), único metal líquido con presencia a lo largo de todo el mundo, es uno de los metales pesados que ha despertado el interés en este campo durante los últimos años.3,4 El Hg en su forma elemental se encuentra en la naturaleza formando sulfuros o también unido a otros minerales.5,6 Aparte del estado elemental, se puede encontrar en su forma inorgánica, proveniente principalmente de desechos de operaciones industriales y mineras auríferas.7,8 Al ser liberado al medio, es transformado a su forma orgánica por bacterias que se encuentran en los sedimentos acuáticos, principalmente en metilmercurio. Esta es la principal fuente de exposición para el ser humano, ya que, debido a su capacidad de ser biomagnificado y bioacumulado por la cadena alimentaria marina, se encuentra en mayor nivel en peces depredadores, los cuales representan un alto porcentaje en la dieta del ser humano.8-11

La alta ingesta de pescado contaminado con mercurio representa un alto riesgo en la salud de las embarazadas, por la capacidad de este metal de atravesar la placenta y la barrera hematoencefálica, lo cual afecta potencialmente el desarrollo de los fetos y el desarrollo durante la primera infancia e incluso hasta la adolescencia.12,13 Estos grupos etarios se ven afectados principalmente por la incapacidad para lograr mitigar los efectos nocivos del Hg. Asimismo, existen reportes que sugieren una posible relación entre la exposición (prenatal y postnatal) al Hg y la presencia de algunos trastornos del neurodesarrollo, tales como el del espectro autista, el déficit de atención e hiperactividad, la disminución del coeficiente intelectual y trastornos del lenguaje.14,15

Por lo tanto, debido a las posibles complicaciones asociadas a la exposición al Hg, varias entidades sanitarias han intentado contrarrestar sus efectos, por ejemplo, la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos recomienda niveles de Hg en sangre inferiores a 5,8 gg/L.16 Sin embargo, a pesar de la implementación de estas medidas, aún existen reportes que sugieren posibles efectos en el neurodesarrollo de los niños asociados a la exposición al Hg, por lo que se requiere un análisis crítico y riguroso de la evidencia respecto a este tema. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es evaluar la evidencia científica disponible sobre los efectos de la exposición al Hg durante las etapas prenatal y posnatal, y su relación con el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo.

MÉTODOS

Se realizó una revisión sistemática siguiendo las directrices de la declaración PRISMA.

Estrategia de búsquedaSe realizó una búsqueda electrónica sistemática de la literatura en las bases de datos MEDLINE (vía PubMed) y ScienceDirect. Se emplearon estrategias de búsquedas adaptadas a cada base de datos empleando las siguientes palabras clave y términos: “neurodevelopmental disorders" (MeSH) OR “brain" (MeSH) OR “cognitive skills" OR memory OR (alertness) OR language OR fine motor skills. Para obtener la evidencia más actualizada, se usó el filtro de los últimos 5 años. La última búsqueda se realizó el 5 de mayo de 2021 (Material suplementario 1).

Selección de estudiosSe seleccionaron los estudios que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: a) mediciones de Hg en mujeres embarazadas y recién nacidos; b) medición de Hg en matrices biológicas: sangre, orina, sangre/tejido de cordón umbilical, placenta y/o cabello; c) estudios que evaluaron la asociación entre Hg y desarrollo de trastornos neuroconductuales en niños (212 años). Se excluyeron todos los reportes en animales, capítulos de libros, revisiones, resúmenes de congresos y cartas al editor.

Todos los reportes obtenidos se almacenaron en la plataforma Rayyan17 y, una vez eliminados los duplicados, títulos y resúmenes fueron examinados de manera independiente por dos revisores, considerando los criterios de elegibilidad. Luego, se obtuvieron y se revisaron los textos completos de todos los artículos considerados relevantes en la primera fase, y se determinó el cumplimiento de los criterios de elegibilidad para tomar una decisión final. En caso de desacuerdo entre los dos revisores, un tercer colaborador participó en el proceso de selección hasta conseguir un acuerdo. La razón de exclusión de los artículos a texto completo se encuentra en el Material suplementario 2.

Evaluación de la calidad metodológica Los estudios incluidos en esta revisión se evaluaron a través de la lista de verificación del Joanna Briggs Institute (JBI).18 Este instrumento no establece un punto de corte; una mayor puntuación indica una mejor calidad. Este proceso fue realizado por dos revisores de manera independiente y, en caso de desacuerdo, un tercer revisor participó en el proceso hasta conseguir un consenso.

Extracción de datos y análisisLos siguientes datos fueron extraídos: características generales de los estudios (autores, año, país, tamaño de la muestra) y aspectos relacionados con la exposición al Hg y su impacto en el neurodesarrollo (tipo de muestra, concentración de Hg pre- y posnatal, pruebas realizadas, pruebas utilizadas y los resultados principales). Dado el grado de heterogeneidad entre los estudios, se realizó una descripción de los hallazgos usando tablas y se realizó una síntesis narrativa de la evidencia.

RESULTADOS

Selección de estudios

Se identificó un total de 2299 estudios. Luego de remover duplicados, 2263 títulos/ resúmenes fueron revisados. Luego 50 estudios fueron revisados en texto completo, siendo seleccionados finalmente 31 estudios para la revisión (Figura 1).

Características y calidad metodológica de los estudios incluidosLos estudios incluidos fueron publicados entre el 2016 y el 2021; la mayoría fue de tipo cohorte, seguido de casos y controles. El tamaño de la muestra varió de 60 a 38 581 participantes. La mayoría de los estudios se realizaron en Estados Unidos, España y Corea del Sur. Con relación a la calidad metodológica, la puntuación media de los estudios fue de 7,3 ± 0,7 para los de cohorte y 7 ± 0,7 para los casos y controles (Tabla 1).

Figura 1: Proceso de selección de los estudios

Mercurio y trastornos del neurodesarrollo en niñosTodos los estudios incluidos en esta revisión evaluaron los efectos del Hg sobre el sistema neurológico de los niños; 18 estaban enfocados en los efectos de la exposición al Hg sobre el neurodesarrollo12'14’16’19'32 y 13 en desórdenes conductuales.8’15’33'41

Mercurio y efectos sobre en neurodesarrollo en niñosCuatro estudios evaluaron el efecto de la exposición pre- y posnatal al Hg,12'14'25 8 en la etapa prenatal19’20’26'30’32 y 6 en la etapa posnatal16,21-24,31 (Tabla 2). La edad de los participantes estuvo en el rango de 16 meses a 5 años. Dos de los estudios emplearon la escala de inteligencia de Wechsler para niños (WISC) para evaluar habilidades cognitivas,12,14 mientras que los otros dos usaron la escala de desarrollo infantil de Bayley en sus versiones II y III (BSID-II/III).13’22 De acuerdo con Lee y col.,12 y Jeong y col.,15 la exposición pre- y posnatal al Hg tuvo un efecto negativo sobre el desarrollo intelectual y verbal de los participantes, respectivamente; mientras que para Kim y col.,13 se evidenció una disminución en el desarrollo psicomotor de los lactantes. No obstante, Barbone y col.,25 no encontraron relación entre estas variables.

En cuanto a la exposición al Hg en la etapa prenatal, 8 estudios hicieron este abordaje, comprendiendo edades entre los 0 meses y los 8 años. Para la evaluación del deterioro del neurodesarrollo, solo 2 estudios emplearon el mismo instrumento (escala BSID-111),28.32 y los demás usaron la escala WISC-III,26 la herramienta Malawi (MDAT),19 la evaluación neurológica del comportamiento neonatal (NBNA),28 la escala de McCarthy (MSCA),29 y la escala de evaluación del habla y el lenguaje (SLAS).30

Adicionalmente, Strain y col.,20 realizaron la evaluación clínica de los fundamentos del lenguaje-5 (CELF), la prueba breve de inteligencia de Kaufman 2 (KBIT), la prueba de nombres de Boston (BNT), prueba de trail making A, golpeteo con los dedos (FT) y la prueba de logros de Woodcock Johnson-III (WJ-III).

Nyanza y col., encontraron que la exposición prenatal al Hg a concentraciones iguales o mayores a las permitidas se asoció con un mayor riesgo del deterioro global del desarrollo neurológico y del lenguaje de los infantes. Un hallazgo similar había sido reportado por Wang y col., y por Freire y col.19,28,29 No obstante, otros autores no encontraron relación alguna entre estas variables.20’26’27’30’32

Para la evaluación del efecto de la exposición posnatal al Hg, 6 estudios se incluyeron en la revisión, cuya población fueron niños entre 2 y 10 años. Dentro de las pruebas y escalas empleadas por dichas investigaciones, se hallaban la prueba de detección del desarrollo II (DDST-II), la prueba de inteligencia no verbal (TONI), Bayley III, la escala de ansiedad de Beck (BAI), la escala cognitiva de Montreal (MoCa), WISC-IV, la prueba de coeficiente intelectual, la escala de habilidades McCarthy para niños (MSCA) y las escalas básicas genéricas del inventario de calidad de vida pediátrica (PedsQL).16’21'24’31

De acuerdo con lo reportado por Al-Saleh y col., las concentraciones de metilmercurio en madres lactantes fueron asociadas con la disminución en las puntuaciones de inteligencia general de los niños, evento que también fue observado por Feng y col., en cuyo estudio las concentraciones de Hg en el cabello de los niños se asociaron con la disminución de su coeficiente intelectual.21,24 Por su parte, Barbone y col., indicaron que concentraciones altas de metilmercurio en el cabello de las madres estaban relacionadas con un desempeño bajo en la motricidad de sus hijos.22 No obstante, los estudios realizados por Da Cunha y col., Llop y col., y Hsueh y col., no encontraron efectos adversos de la exposición posnatal al Hg y el neurodesarrollo en niños.16,23,31

Efectos de la exposición al mercurio y desórdenes neuroconductuales en niñosEl trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el trastorno del espectro autista (TEA) parecen estar aumentando en todo el mundo. La etiología de estos desórdenes se ha relacionado con la exposición al Hg en las etapas pre- y posnatal.42,43 De los estudios incluidos, 7 analizaron la implicación del Hg en TEA,34’35’37’38’40’41’44 4 en TDAH,8’33’36’45 1 en ambos (TEA y TDAH)15 y 1 en problemas conductuales39 (Tabla 3).

Tabla 1: Características y calidad de los estudios incluidos

Tabla 2: Efectos de la exposición al mercurio sobre el neurodesarrollo de niños de 0 a 12 años

Los autores encontraron que las probabilidades de que los niños tuvieran un CI <80 aumentaron 1,58 veces cuando el Hg en el cabello aumentó en 1 gg/g. Es decir que el coeficiente intelectual de los niños disminuirá en aproximadamente un punto cuando el Hg en el cabello aumente en 1 gg/g.

De los estudios seleccionados, 1 evaluó la exposición prenatal y posnatal al Hg y el desarrollo de TEA;40 5 analizaron la exposición posnatal.34’37’38’41’44’46

De acuerdo con Ryu y col.’ la exposición prenatal y posnatal al Hg se relacionó significativamente con comportamientos autistas en niños de 5 años’ cuyo seguimiento fue realizado desde su nacimiento.40 En cuanto a la exposición posnatah Gump y col.’ y Li y col. reportaron que existía una relación entre las concentraciones de Hg en los niños y los síntomas de autismo presentados por estos.37’38

No obstante’ recientemente Gil-Hernández y col. no encontraron una asociación entre la neurotoxicidad del Hg y la etiopatogenia de los TEA.44

Por otra parte’ un tema controversial ha sido el uso de timerosal (compuesto organomercúrico) como conservante de vacunas administradas durante la primera infancia. En este sentido’ Geier y col.’ han reportado una posible relación entre la exposición creciente al Hg en forma de timerosal y el desarrollo de TEA en los niños.34’41’46 Sin embargo’ sugieren que se requieren más estudios de calidad’ que incluyan otras poblaciones diferentes a la de Estados Unidos’ para poder determinar si existe una relación entre el timerosal y el TEA.

Exposición al mercurio y trastorno por déficit de atención e hiperactividad en niñosLos 5 estudios incluidos en este apartado evaluaron el efecto de la exposición posnatal al Hg y el desarrollo de tdah.8'33'36'39'45 Tabatadze y col., encontraron que niveles altos de Hg en los niños estaban asociados significativamente con el desarrollo de TDAH.45 Karatela y col., indicaron una relación significativa entre las concentraciones totales de Hg y el comportamiento agresivo de los niños.39 Lozano y col., reportaron una disminución en los índices emocionales y conductuales de niños con altas concentraciones de Hg; sin embargo, no hallaron una relación con el desarrollo de TDAH.8 Por su parte, Barry y col., no hallaron asociación entre los niveles de Hg en saliva y el desarrollo de TDAH.33 Del mismo modo, Lygre y col., no encontraron asociación entre el Hg y el TDAH; en este estudio la fuente de exposición evaluada fueron las amalgamas dentales de las madres.36

Por su parte, Skogheim y col., encontraron una asociación negativa entre los niveles de Hg y TDAH en la etapa prenatal, y sugirieron que altos niveles de Hg se asociaron con un menor riesgo de TDAH y TEA en niños.15

DISCUSIÓN

Los principales hallazgos de esta revisión sugieren que es limitada la evidencia actual en torno a los efectos de la exposición pre- y posnatal al Hg, y su incidencia en trastornos del neurodesarrollo y neuroconductuales. Sin embargo, existen reportes que plantean que el Hg probablemente podría estar asociado con algunos de trastornos del neurodesarrollo en niños. En este sentido, estos hallazgos son similares a los reportados por Dzwilewski y col.,47 cuya revisión resumió la evidencia disponible del impacto de la exposición prenatal y posnatal a sustancias químicas como el Hg en retrasos o deficiencias en el desarrollo del lenguaje. No obstante, los resultados no fueron concluyentes, debido a la heterogeneidad de estudios. Similarmente, Sharma y col.,48 encontraron asociaciones entre la exposición al Hg, el desarrollo neurológico y la neurotoxicidad en niños y adultos; sin embargo, indican la necesidad de la realización de más estudios para verificar dicha relación.

Algunos reportes sugieren que existe relación entre el timerosal incluido en las vacunas y el riesgo de TEA y TDAH; sin embargo, estos resultados deben ser interpretados en el contexto, considerando las limitaciones de cada estudio.

Del mismo modo, se debe considerar que en la literatura existen reportes que sugieren que no se ha podido demostrar que el timerosal presente en vacunas esté relacionado con la generación de trastornos del neurodesarrollo. En este sentido, Yoshimasu y col.,49 realizaron un metanálisis en el cual seleccionaron estudios que evaluaron el efecto de la exposición posnatal al Hg, incluido el timerosal dispuesto en las vacunas, sobre el desarrollo de TEA y TDAH. Concluyeron que las exposiciones a timerosal no mostraron ninguna asociación con un mayor riesgo de TEA o TDAH, aunque estos trastornos sí pudiesen estar relacionados con exposiciones ambientales. Del mismo modo, Modabbernia y col., en su análisis de revisiones sistemáticas y metanálisis, concluyeron que la evidencia actual sugiere que ni la vacunación ni la exposición al timerosal están relacionadas con el riesgo de TEA, sino que son otros factores -tales como la edad avanzada de los padres, complicaciones durante el embarazo y el parto- los que están fuertemente asociados con el TEA.⁵⁰

Por lo tanto, considerando la importancia de la vacunación como medida de salud pública, especialmente en la prevención de enfermedades de niños y adolescentes, y las bajas dosis de timerosal que reciben los sujetos vacunados, se debe seguir lo recomendado por la Organización Mundial de la Salud y las autoridades sanitarias, quienes consideran que las evidencias disponibles hasta la fecha soportan su uso basándose en el balance riesgo-beneficio.

Entre las implicaciones prácticas de esta revisión, está dar a conocer a la comunidad científica y médica los potenciales riesgos a que se enfrentan los niños expuestos al Hg en las etapas pre- y posnatal, considerando que la evidencia en los últimos años se inclina sobre afecciones en el neurodesarrollo e incrementos en trastornos neuroconductuales. Esto puede interpretarse como un signo de alarma en las regiones con alta contaminación por Hg, tales como las cercanas a zonas de minería de oro, donde este elemento en la mayoría de los casos es vertido al ambiente sin ninguna restricción o con poca. Por tanto, los profesionales de la salud deben considerar como otro posible factor desencadenante de enfermedades del sistema nervioso la exposición a contaminantes ambientales como el Hg, particularmente cuando los signos y/o síntomas se presenten en niños. Del mismo modo, a través de la historia clínica se debe indagar sobre antecedentes de posibles exposiciones ambientales, lo que contribuirá a un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno.

CONCLUSIÓN

La evidencia es limitada sobre la exposición prenatal y posnatal al Hg, y sus efectos sobre el neurodesarrollo. Sin embargo, dentro de los efectos reportados, se encuentran el deterioro en las funciones cognitivas y de lenguaje, así como asociaciones con el desarrollo de TEA y TDAH.

Material suplementario disponible en: https://www.sap.org.ar/docs/publicaciones/ archivosarg/2023/2838_Act_Ealo-Tapia_Anexo. pdf

Recibido: 1-9-2022

Aceptado: 16-1-2023