INTRODUCCION

Los transportadores de monocarboxilatos (MCT) son proteínas transmembrana que permiten el flujo de hormonas tiroideas a través de membranas celulares, especialmente en el sistema nervioso central (SNC), donde son indispensables para el neurodesarrollo.

MCT8 es el más específico para tetrayodotironina (T4) y triyodotironina (T3).¹Está codificado por el gen SLC16A2 en el brazo largo del cromosoma X(Xq13.2) y su deficiencia produce síndrome de Allan Herndon Dudley (AHDS), retardo mental con hipotonía ligado a X o resistencia a T3 (OMIM 300523). Produce enfermedad en el 100 % de los hombres (prevalencia de 1:70 000),² mientras que las mujeres pueden ser portadoras o presentar síntomas leves.

El cuadro clínico está caracterizado por la combinación de hipotiroidismo en SNC e hipertiroidismo periférico.

Fisiopatológicamente, la disminución de la entrada celular de T4 y T3 genera respuestas en diferentes tejidos.^1-3 A nivel del SNC, se producen síntomas de hipotiroidismo central, como hipotonía axial, espasticidad y retraso grave en la adquisición de pautas neuromadurativas. Durante la evolución, en la resonancia magnética (RM) se manifiesta alteración de la sustancia blanca cerebral (hipomielinización).2

A nivel del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo, se altera la retroalimentación negativa, con hormona liberadora de tirotropina (TRH) y tirotropina (TSH) normales o ligeramente elevadas. La T4 intratiroidea es baja porque es rápidamente convertida a T3 que se encuentra elevada, siendo este el principal marcador bioquímico.

A nivel periférico, la T3 puede ingresar a los tejidos por transportadores alternativos y generar hipertiroidismo periférico, manifestado por piel caliente, taquicardia, hipertensión arterial (HTA) y mala progresión pondoestatural.

Existe un aumento de la síntesis de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y disminución de colesterol y creatinina; hipoplasia muscular y creatinina-cinasa (CPK) baja.

En el Hospital J. P. Garrahan, el primer paciente con deficiencia de MCT8 fue evaluado en 2003, y fue el tercer caso en la literatura internacional.4 Desde entonces, fueron diagnosticados otros 6 pacientes en nuestro centro.

El único tratamiento disponible es el ácido 3,3’,5-triyodotiroacético (TRIAC), un análogo de hormonas tiroideas que atraviesa membranas celulares sin requerir del transportador MCT8, mejora los signos clínicos y bioquímicos de tirotoxicosis periférica, y podría prevenir la progresión del compromiso neurológico.5 Estudios previos utilizaron dosis media de 38 pg/kg/día (rango 15-105).6

Su uso en nuestro país fue aprobado por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en abril de 2015.

Como objetivo del presente estudio, se buscó evaluar las características clínicas, imagenológicas, bioquímicas y genéticas de pacientes con deficiencia de MCT8 tratados con TRIAC, la dosis utilizada y la respuesta al tratamiento.

MATERIALES Y MÉTODOS

Reportamos una serie de casos de pacientes con deficiencia de MCT8, evaluados en el Hospital J. P. Garrahan, tratados con TRIAC entre enero de 2019 y diciembre de 2022.

Características clínicasAl inicio del tratamiento y en el último control se evaluaron edad, progreso pondoestatural, frecuencia cardíaca, tensión arterial, dificultad para alimentarse, examen neurológico centrado en el desarrollo neuromadurativo, tono y masa muscular.

Determinaciones hormonalesLas determinaciones de TSH, T4 libre y T3 total fueron realizadas por el método CMIA en plataforma analítica Architect i4000 de Abbott. Se aplicaron intervalos de referencia según Chaler et al.7 T4 total y SHBG se analizaron por quimioluminiscencia en plataforma Immulite 2000 XPi y se aplicaron intervalos de referencia según Elmlinger et al.8'9

Estudio molecularEl ADN genómico se aisló de leucocitos de sangre periférica de los pacientes y sus madres según los procedimientos estándar en el módulo de separación magnética Chemagic I. Para la detección de mutaciones puntuales, la región codificante (exones 1-6) y las regiones intrónicas flanqueantes del gen SLC16A2 fueron amplificadas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y analizadas por secuenciación automática Sanger. Las secuencias nucleotídicas obtenidas se compararon con la secuencia de referencia del gen SLC16A2: NG_011641.2. Para predecir la patogenicidad de las variantes no descritas previamente, se utilizaron las normas del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).10

Todos los padres de los pacientes firmaron consentimiento informado para el uso del TRIAC.

RESULTADOS

Durante el período comprendido entre enero de 2019 y noviembre de 2022, 4 pacientes de 4 familias diferentes fueron diagnosticados con deficiencia de MCT8 y tratados con TRIAC en el Hospital J. P. Garrahan. Los datos se resumen en la Tabla 1.

Todos los pacientes fueron varones, con edad mediana al diagnóstico de 1,38 años (rango 0,58-7,16). Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron hipotonía axial, espasticidad y retraso global del desarrollo secundarias al hipotiroidismo central. El 50 % presentó signos de hipertiroidismo periférico; la falta de progresión ponderal fue la manifestación clínica más frecuente. Ninguno presentó signos cardiovasculares.

Dos pacientes presentaron alteración de la mielinización en la RM.

El 100 % de los pacientes presentaron T3 elevada (3,19-4,7 ng/ml). Dos tuvieron TSH normal; 1, ligeramente elevada y 1, inhibida (bajo levotiroxina). Las determinaciones de T4 y T4 libre fueron en 3 pacientes bajas y en 1 normal (bajo levotiroxina). Todos presentaron SHBG elevada.

Los estudios moleculares revelaron variantes patogénicas en todos los pacientes analizados. Las madres presentaron estado de portador en 3/4 (75 %) y 2 revelaron mosaicismo.

El tiempo medio desde el diagnóstico hasta el inicio de TRIAC fue de 2,7 meses (± 2,2 meses). Todos recibieron una toma diaria, con dosis media de 19 gg/kg (± 6,8 DE). Todos descendieron los valores de T3 e inclusive 3/4 alcanzaron valores normales, con un tiempo medio de 2,5 meses. Los valores de T4 y T4 libre se mantuvieron bajos en todos los casos y las TSH fueron normales bajo tratamiento.

El principal beneficio en nuestra población fue la mejoría de la espasticidad, tono y adquisición de nuevas pautas madurativas. Los 2 niños que presentaban desnutrición mejoraron el peso.

No se reportaron efectos adversos al triac durante el seguimiento.

DISCUSION

Al igual que lo descrito en la bibliografía internacional,2 el 100 % de los pacientes presentaron signos de hipotiroidismo central. En nuestra serie, el 50 % presentó signos de hipertiroidismo periférico, manifestado por falta de progresión ponderal. No constatamos signos cardiovasculares, lo que se diferencia de lo reportado por Geest y col.6, en donde el 35 % de su población presentó taquicardia al diagnóstico.

En cuanto al laboratorio, estudios previos2 reportan que el 95 % presenta T3 elevada; el 89 %, TSH normal, y el 90 %, T4 y T4 libre bajas. La mayoría de nuestros hallazgos coinciden con lo publicado en reportes internacionales. La excepción la constituye P3, que presentó T4 y T4 libre normales bajo levotiroxina, y el valor alto de T3 se evidenció durante dicho tratamiento.

En cuanto al estudio genético, a la fecha hay descritas más de 150 variantes, incluidas missense, nonsense, de empalme, deleciones, inserciones y grandes rearreglos. Inclusive hay un reporte de una mujer afectada por inactivación de un X.11 En nuestra población, se identificaron 2 variantes patogénicas nuevas en el gen SLC16A2 y las otras estaban previamente descritas.12 La presencia de mosaicismo somático (madres de P3 y P4) ya había sido previamente reportada.13

Respecto al tratamiento, el tiempo medio desde el diagnóstico hasta el inicio de TRIAC fue breve y las dosis utilizadas fueron cercanas al rango inferior publicado. Si bien las dosis fueron bajas, se logró en todos los casos descenso de T3 y beneficios clínicos destacables.

Este estudio tiene como limitaciones ser un estudio retrospectivo, con un grupo limitado de pacientes, que pertenecen a diferentes familias con acceso desigual a terapias de estimulación, que representan un eje fundamental en los progresos del neurodesarrollo.5

COMENTARIOS

En pacientes con compromiso neurológico de causa indeterminada (retraso madurativo, hipotonía) y/o retraso de la mielinización en RM asociado a signos de tirotoxicosis, se debe sospechar deficiencia de MCT8. Ante la sospecha clínica, se debe solicitar perfil tiroideo completo, ya que valores elevados de T3 constituyen el marcador bioquímico característico.

Ante cuadro compatible, se debe derivar a centro de tercer nivel para estudio molecular confirmatorio, diagnóstico precoz, tratamiento oportuno multidisciplinario y asesoramiento genético familiar.

Tabla 1: Datos de la población tratada

Si bien la deficiencia de MCT8 es infrecuente, se debe alertar a pediatras, neurólogos y endocrinólogos para aumentar el grado de sospecha y así lograr un tratamiento oportuno que permita evitar la morbimortalidad asociada a la tirotoxicosis en población vulnerable.

Futuros estudios son importantes para continuar con el avance de la terapéutica.

Recibido: 15-12-2022

Aceptado: 16-1-2023