EDITORIAL

Modelado molecular y apoptosis

   El armado de una mano en las etapas primarias de la ontogénesis está vinculado a un fenómeno de apoptosis celular, o sea, muerte celular programada. Este ejemplo que vamos a relatar da una idea de los múltiples factores que rigen la interacción de la vida y de la muerte de los seres pluricelulares. El modelado de una mano requiere la muerte de las células que en su primer esbozo ocupan el espacio interdigital entre lo que finalmente serán nuestros dedos, o sea, la membrana interdigital.
   Esta muerte celular está sometida a un proceso que abarca tres etapas: en la fase inicial la célula recibe un estímulo que dispara el mecanismo de la apoptosis; en la fase ejecutoria, el mecanismo molecular se hace activo y la célula está en camino a morir aunque morfológicamente aparece intacta, y en la última fase denominada degradativa el proceso se hace irreversible, y tanto la degradación del ADN como los cambios morfológicos se hacen visibles.

Moléculas y mecanismos actuantes en los mamíferos

   Se hacen por dos rutas en las que están implicadas dos tipos de moléculas ligando-receptor:
a) La ruta extrínseca se dispara por la unión de ligandos a los receptores de la muerte pertenecientes a la superfamilia del receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) derivando en un complejo intracelular que produce la activación de proteínas llamadas caspasas;
b) La denominada ruta intrínseca responde a la mayoría de las señales moduladas por la interrelación entre los miembros de la familia Bcl-2 e implica la participación de las mitocondrias.
   Todos los seres vivientes deben desembarazarse de las células que a lo largo de su vida han ido acumulando mutaciones y errores del ADN susceptibles de convertirse en la amenaza de un cáncer.
   Todo desarreglo que afecte a la capacidad de morir de estas células puede tener consecuencias letales. La vida y la muerte son etapas que describen paradojas que a veces son incomprensibles, como ser la cantidad de células que mueren diariamente tanto en la mucosa bucal como en la epidermis, en los tejidos, el hígado, el intestino y otros. Pero la muerte de una célula puede ser lograda por diferentes vías, por ejemplo:
   Cuando se produce una herida, las células de la zona afectada mueren súbitamente perdiendo su identidad y liberando en el entorno su contenido. Este tipo de muerte llamada necrosis produce modificaciones en las células vecinas y fundamentalmente desata a veces en los animales una respuesta inmunitaria en algunos casos desproporcionada que por otra parte conduce a una afección secundaria muy importante.
   Junto a esta muerte celular violenta producida por traumatismos diversos existe lo que ya hemos citado, la requerida por el propio organismo para su desarrollo y bienestar y que se haya en realidad sometida a un control más estricto que el que se observa en la necrosis.
   Lo más sugestivo es que esta muerte celular controlada no conduce a la explosión de la célula moribunda sino a su implosión posteriormente seguida por su ingestión por las células del sistema inmunitario que son los macrófagos. Esta muerte celular programada o apoptosis proviene de la palabra griega que designa "caída", en analogía con la caída de las hojas de los árboles como un fenómeno de carácter natural.
   Nos hallamos todavía muy lejos de entender y comprender en toda la integridad los mecanismos que regulan la apoptosis.
   Se va avanzando lentamente en conocimiento y se van identificando señales internas como la privación de los factores de crecimiento, y al mismo tiempo externamente existen señales como la presencia de alteraciones en el ADN que pueden provocar la respuesta de la apoptosis y hoy se conoce que esta respuesta se realiza a través de diferentes mecanismos celulares y muy en particular por las mitocondrias.

Las mitocondrias

   Las mitocondrias constituyen en la actualidad lo que desde hace mucho tiempo se conoce como la factoría que produce la energía de las células y cualquier desarreglo en el funcionamiento conduce a la desregulación de los mecanismos celulares, de ahí su posición central en la apoptosis.
   La mitocondria deja de producir eficientemente energía y libera una serie de moléculas que actúan como factores en el desencadenamiento de la apoptosis, una de ellas es el citocromo c, proteína crucial en la respiración; una vez en el citoplasma el citocromo c activa la vía de las caspasas, así llamada por el papel clave que desempeñan estas proteínas. La mitocondria puede liberar también el factor inductor de la apoptosis (FIA) una proteína que presenta una acción común a la del citocromo c, es decir posee una actividad óxido-reductora, pues transfiere electrones entre distintas moléculas.

Modelado molecular

   Se ha podido determinar la estructura del factor inductor de la apoptosis (FIA) en el ratón, aplicando isoelectroenfoque en agarosa, gradiente bidimensional en poliacrilamida (filtrado molecular), fragmentación inducida por láser y posterior valoración y espectrometría de masas (MALDI-TOF), lo que permite dar una idea de la configuración de los iones y péptidos que constituyen estas proteínas.
   El modelado molecular utilizando estas técnicas ha permitido encontrar pistas desde el punto de vista evolutivo con una familia de óxido-reductasas bacterianas. Estas proteínas están vinculadas en el procesamiento de moléculas potencialmente tóxicas. La estructura del factor inductor de la apoptosis tiene un parecido muy grande con estas óxido-reductasas bacterianas lo que sugiere un papel similar en las mitocondrias.
   La característica del factor de inducción de la apoptosis es que presenta un subdominio en su estructura molecular que podría actuar en los complejos mecanismos de señalización intracelular y los trabajos realizados permiten suponer que este centro es el que controla la actividad de la molécula.
   La proteómica, como ya hemos remarcado en anteriores editoriales, da una idea de la importancia de conocer los mecanismos por los cuales una proteína en el citoplasma celular sufre modificaciones estructurales que alteran su función inicial, o la incorporación de sustancias como hidratos de carbono, que dan origen a glucoproteínas de función biológica totalmente distinta a la de la proteína que le dio origen.
   El ejemplo que hemos citado de la apoptosis necesaria para modelar la mano es un ejemplo de las múltiples funciones que el mecanismo apoptótico tiene en la actualidad. Cuántas cosas no se conocen y cuántas faltan conocer para entender cómo la muerte actúa como un escultor y hace posible la vida en la evolución de las especies.

Dr. Juan Miguel Castagnino
Director
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana