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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.38 n.2 La Plata mar./jun. 2004

 

ENDOCRINOLOGÍA

El dilema de la obesidad en ambos sexos*

Dilemma of obesity in both sexes

Pablo J. Enriori1, Clelia M. Vico2, Carlos L. Enriori3

1. Doctor en Bioquímica.
2. Médica.
3. Doctor en Química.

* Laboratorio de Análisis Clínicos. Córdoba 2077. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina

Resumen

En la obesidad glúteo-femoral, las consecuencias metabólicas son comparativamente escasas y los efectos endocrinos resultan directamente ligados al exceso de tejido adiposo. En la obesidad abdominal -en cambio- la actividad hormonal es muy importante: resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, aumento de la actividad de los factores de crecimiento insulin-análogos (IGFs), aumento de la producción de testosterona (T), dihidrotestosterona (DHT) y estradiol (E2) "biodisponibles", por disminución de la proteína ligadora de andrógenos y estradiol (GLAE). Estas condiciones sugieren una posible asociación con el cáncer mamario y/o endometrial. La secreción de la hormona de crecimiento (HC) se reduce significativamente en la obesidad, junto con los factores hipotalámicos, hipofisarios y periféricos que contribuyen a la secreción anormal de la HC, jugando así un importante papel en la conformación corporal y en el balance de energía. La leptina circulante, producto que se expresa en los adipocitos con el gen ob, ejerce un efecto estimulante sobre la HC. Finalmente, una serie de pacientes seleccionados por su obesidad han sido identificados con importantes aumentos en los factores de crecimiento con valores descendidos de las proteínas portadoras de los IGFs. La obesidad abdominal se caracteriza también por la hiperinsulinemia de ayuno y una exagerada liberación de la insulina después de la carga de glucosa.

Palabras clave: Obesidad; Hiperinsulinemia; Andrógenos; Estrógenos; Factores de crecimiento insulín-análogos; Proteínas portadoras; Hormona de crecimiento; Leptina;

Summary

In the gluteo-femoral obesity, the metabolic consequences are comparative scarce and the endocrine effects are directly linked to the excess of adipose tissue. In abdominal obesity the endocrine effects are very important: insulin resistance and hyperinsulinemia, increase of IGF-I activity, increase of active androgen production by ovarian estroma, important reduction of sex-hormone-binding-globulin (SHBG) and increasing "bioavailable" estradiol (E2), testosterone (T) and dihidrotestosterone (DHT). In short, obesity and abnormal endocrinology appear to be associated with the development of endometrium and breast cancer in women. Growth hormone (GH) secretion is markedly reduced in obesity, and hypothalamic, pituitary and peripheral factors may contribute to the abnormal GH secretion. GH plays a critical rol in the regulation of body composition and energy balance. The circulating leptin is a product of specific adipocyte ob-gene that exerts stimulating effect on GH release. Furthermore, selected series of obese patients have shown that high free insulin like growth factor (IGF-I) and low IGF-binding proteins generally increased in overweight subjects. Obesity is also characterized by fasting hyperinsulinemia and exaggerated insulin release after a glucose load. Recently it has also demonstrated that leptine plays an important role in the reproductive system at all levels of the hypothalamus-pituitary-gonadal axis.

Key words: Obesity; Hyperinsulinemia; Androgens; Estrogens; Insulin-like growth factors; Binding proteins; Growth hormone; Leptine.

Introducción

   La obesidad en la especie humana -libremente definida como un aumento en la cantidad de grasa corporal- es una condición clínica crónica, en general con escaso éxito en los tratamientos, debido a la actividad de muchos factores que aún no han sido identificados en su totalidad. Actualmente se considera que la obesidad se ha convertido en un serio problema en ambos sexos, principalmente debido a su alta prevalencia e incidencia (1).
   El tejido adiposo fue considerado durante mucho tiempo como un reservorio de energía potencial acumulada. Sin embargo, Twomly y col. (2) en 1967 y Fehér y col.(3) en 1975, demostraron altas concentraciones de esteroides sexuales comparados con los niveles encontrados en el plasma circulante, comprobándose así que el tejido graso es capaz de almacenar y metabolizar esteroides, con especial referencia a los esteroides sexuales (4). La acumulación de la grasa visceral en mujeres premenopáusicas se asocia con un significativo aumento de los andrógenos activos circulantes -preferentemente demostrables en los casos de hipertricosis- mientras que la disminución del tejido adiposo se acompaña con una evidente reducción de la androgenicidad (5). Las hormonas sexuales juegan así un importante papel en la regulación y distribución del tejido adiposo en ambos sexos.
   El ovario de la mujer menopáusica ya ha dejado de producir estradiol (E2) y progesterona (Pg) y sin embargo, la concentración del E2 plasmático no desaparece en su totalidad, como resultado de la conversión de andrógenos suprarrenales -en especial de la androstenodiona- que se aromatiza a estrona (E1) y finalmente a E2 (6-8).
   
Stanik y col.(9) han demostrado -en hombres moderadamente obesos- una disminución de los andrógenos plasmáticos que se corrige en pocas semanas, si se logra normalizar el peso corporal. Si en cambio la obesidad progresa, se comprueba una disminución aún más evidente.
   
En el hombre obeso la concentración plasmática de la testosterona (T) desciende significativamente y aumenta la síntesis periférica de los estrógenos cuando se comparan los valores en hombres de peso normal y de edad similares, situación que se normaliza progresivamente con la pérdida de peso (10)(11).
   
La obesidad en los niños se asocia con un alto riesgo de llegar obesos a la adultez mientras que las niñas obesas con resistencia a la insulina, generalmente reducen el riesgo de la obesidad en la vida adulta (12)(13). La obesidad se ha incrementado rápidamente, con especial referencia a los adultos de ambos sexos, con un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2, que ha llegado a un aumento del 6% entre los años 1991-1998 (14)(15). Actualmente se considera que la obesidad resulta ser una de las amenazas más importantes que pueden desarrollarse en la especie humana, teniendo en cuenta que alrededor de 300.000 fallecimientos ocurren anualmente en los Estados Unidos, disminuyendo la expectativa de vida entre 3 a 13 años, con un significativo aumento de la diabetes, la enfermedad coronaria y el cáncer mamario (16-18).
   
En resumen, el dilema -conflicto o disyuntiva- de la obesidad, en ambos sexos, comprueba que el tejido adiposo es capaz de concentrar y metabolizar esteroides sexuales, con especial referencia a la androstenodiona, transformándola en estrona (E1), estradiol (E2) y testosterona (T).

La hormona de crecimiento en la obesidad

   La hormona de crecimiento (HC) -growth hormone (GH)- es un polipéptido anabólico secretado por la hipófisis anterior en forma pulsátil, siendo el ejercicio físico un importante estímulo para su secreción. La edad y la obesidad se asocian con una significativa reducción en la secreción de la HC y esta deficiencia induce un marcado y progresivo aumento del tejido adiposo en adultos de ambos sexos (19-25).
   
Recientemente Pijl y col.(26), demuestran que mujeres premenopáusicas con obesidad visceral, se asocian con una importante supresión de la secreción diaria de HC.
   
En niños y adultos con deficiencia o insensibilidad a la HC se comprueba un significativo aumento de la grasa corporal, osteopenia, anormalidades en los niveles circulantes de la glucosa y de los lípidos y un aumento de complicaciones cardiovasculares (27-31). Por el contrario, el tejido adiposo se reduce en pacientes acromegálicos con valores elevados de la HC (32).

La globulina ligadora de andrógenos y estrógenos en la obesidad

   La globulina ligadora de los andrógenos y estrógenos activos (GLAE), descrita en 1966 por Mercier-Bodard y col.(33) como SHBG -sex-hormone-binding globulin-, disminuye significativamente con el aumento del peso corporal. Otros nombres fueron propuestos para identificar esta proteína: TeBG: testosterone-estradiol binding globulin, PLT: protéine de liaison de la testostérone (PLT), y otros. En castellano se ha preferido llamarla globulina ligadora de andrógenos y estradiol, GLAE (34-36).
   
La GLAE circulante es capaz de unir y transportar, en condiciones normales, esteroides sexuales altamente activos como la dihidrotestosterona (DHT), la testosterona (T) y el estradiol (E2), resultando significativamente disminuídos en mujeres con obesidad central o "androide". En ambos sexos, el descenso de los valores de la GLAE plasmática se repite constantemente con el aumento del peso corporal y se puede comprobar que la hiperinsulinemia juega un muy importante papel para reducir la concentración circulante de la GLAE (37). Se considera que una disminución moderada del peso corporal se asocia con un aumento en la concentración circulante de la GLAE y una dieta vegetariana pobre en grasas, especialmente con productos derivados de la soja (38)(39).
   
En la mujer obesa premenopáusica la disminución del tejido adiposo visceral se acompaña de una significativa disminución de la actividad de los andrógenos. En la mujer menopáusica con obesidad central, la acumulación del tejido adiposo tiende a presentar un perfil hormonal de tipo androide, generalmente asociado con una mayor densidad mineral ósea (40). El tratamiento con antiandrógenos es capaz de reducir parcialmente la resistencia a la insulina periférica, aumentando así la proporción y actividad de la GLAE circulante (41-43). En la obesidad glúteo-femoral las consecuencias metabólicas son comparativamente escasas y los efectos endocrinos resultan directamente ligados al exceso del tejido adiposo. En la obesidad abdominal -en cambio- los efectos endocrinos reflejan consecuencias muy importantes: a) resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, b) aumento de la cantidad y actividad de los factores de crecimiento insulin-análogos, con especial referencia al IGF-I, por su significativa ubicuidad, c)aumento en la concentración plasmática de andrógenos activos, con una muy importante reducción de la GLAE plasmática y un significativo aumento del E2 y de la T "biodisponibles". En ambos sexos, el dilema de la obesidad -con un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2- adquiere generalmente una tendencia a mantener o aumentar su peso con sucesivas e importantes modificaciones hormonales, tanto en el plasma como a nivel de los tejidos efectores correspondientes.

El carcinoma mamario y/o endometrial en la obesidad

   Ya en 1964, De Waard y col.(44) demuestran que el exceso del tejido adiposo -en mujeres menopáusicas con obesidad central- generalmente se relaciona con el riesgo de cáncer mamario, observación aceptada por varios grupos de investigadores (45-60). Se ha demostrado también que las mujeres con obesidad central se asocian con un aumento en la incidencia del carcinoma endometrial, con una mayor concentración plasmática de la T y del E2 "biodisponibles", mientras que las mujeres con obesidad "baja" muestran sólo un incremento de los valores plasmáticos de la estrona (E1).
   
Los llamados factores de crecimiento insulín-análogos (IGF-I) e (IGF-II) son péptidos que estructuralmente pueden actuar -junto con la HC- como mediadores para promover la duplicación celular a través de mecanismos autocrinos y paracrinos (61). Los IGFs circulan en el plasma unidos por lo menos a seis proteínas portadoras, codificadas en inglés como IGFBP-I, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 e IGFBP-6. Esta familia incluye además otras proteínas relacionadas, capaces de transportar los IGFs, pero con escasa afinidad (62). Cuando disminuye la concentración de los IGFBPs aumenta la actividad de los IGFs, especialmente a nivel de la mama, endometrio y colon. Pekonen y col. (63) han demostrado que el receptor del IGF-I junto con los correspondientes IGFBPs son más abundantes en la zona tumoral cuando se los compara con zonas "normales" adyacentes a la mama. Finalmente, Lee y col. (64) han demostrado que el E2 y el IGF-I aumentan sinergísticamente la proliferación de las células en el cáncer mamario y Hankinson y col.(65) concluyen que la determinación de los valores circulantes del IGF-I, puede indicar un riesgo de cáncer mamario, especialmente en mujeres premenopáusicas.

La leptina en la obesidad

   La leptina, producto del gen ob -descrita por Zhang y col. (66) en 1994- es un péptido circulante de 16 kDalton, con control neuronal de la grasa corporal que se correlaciona positivamente con el grado de obesidad, se expresa en el tejido adiposo y actúa principalmente a nivel cerebral (67)(68). Las células del tejido adiposo blanco son la principal fuente de síntesis de la leptina y de su correspondiente receptor.Su ausencia se considera como la principal causa de la obesidad mórbida.
   Se ha demostrado también que los valores circulantes de la leptina son más altos en las mujeres obesas cuando se los compara con grados de obesidad semejantes a los estudiados en hombres. Los niveles circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el grado de obesidad (69).
   El receptor de la leptina (RL) se expresa especialmente en el núcleo arcuato hipotalámico (70)(71).
   El síndrome de Cushing con obesidad -en mujeres y hombres- se expresa con un significativo aumento del cortisol y de la insulina, frecuentemente asociados con valores elevados de la leptina circulante (72). Los hombres con hipogonadismo presentan una elevada concentración de leptina en el plasma, que se normaliza cuando se les administra la T (73-75).
   Shina y col.(76) han demostrado un significativo aumento de la leptina circulante "biodisponible" -de alta actividad- en sujetos obesos cuando se los compara con normales. Se ha comprobado también que los valores de la leptina, en pacientes con deficiencia de la HC en ambos sexos, aumentan significativamente y disminuyen luego durante el tratamiento con HC (77)(78). La expresión del gen de la leptina está regulada por una variedad de hormonas y factores de crecimiento, demostrando que el estradiol induce mientras que los andrógenos tienden a inhibir la producción de la leptina (79-81).
   Las mujeres mantienen también un nivel de la leptina circulante mayor que el observado en hombres (82-84), aunque está probado que en la menopausia los niveles de la leptina disminuyen, especialmente en mujeres obesas (85). Morberg y col. (86) concluyen que la leptina juega un importante rol a nivel del metabolismo óseo en varones con o sin obesidad.
   
Recientemente J. Ren (87) considera que la leptina puede -en un rango fisiológico- regular la función cardiovascular, mientras que elevados niveles de esta hormona puede ser un marcador para estimular enfermedades cardiovasculares.
   
Cowley et al. (88) han demostrado que la administración de la leptina en seres humanos con deficiencias de esta hormona, producen una evidente disminución de la obesidad, siendo los núcleos arcuatos hipotalámicos los sitios más importantes de los receptores de la leptina.

CORRESPONDENCIA

Dr. CARLOSL. ENRIORI.
Callao 2050 - 2º "B".
1024 CIUDAD AUTÓNOMA DE BUENOS AIRES.

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Aceptado para su publicación el 30 de marzo de 2004