SECCIÓN PERMANENTE LATINOAMERICANA

Actuación ante el hallazgo fortuito de una gammapatía monoclonal

V. Giraudeaux¹

1. Laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular, Hospital Lariboisière, París.

1. PAPEL DEL LABORATORIO
1.1. Hallazgo
1.2. Exploraciones complementarias

2. CLASIFICACIÓN
2.1. Gammapatías malignas
2.2. Gammapatías denominadas "benignas"
2.3. Criterios de clasificación y de seguimiento
2.4. Observaciones

3. RECOMENDACIONES DE BUENAS PRÁCTICAS

4. BIBLIOGRAFÍA

   La exploración más sistemática de los pacientes y la mejora de los métodos electroforéticos en términos de normalización y sensibilidad han hecho que el hallazgo fortuito de una gammapatía monoclonal sea cada vez más frecuente y sin relación alguna con un contexto clínico que la sugiera.
   Si bien dicha gammapatía se asocia a un mieloma en el 18% de los casos, en al menos el 50% de los casos se trata de una Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI), cuya evolución a hemopatía maligna no es más que de aproximadamente el 1% por año.
   La incidencia de las GMSI es del 1 a 5%, aumentando regularmente la frecuencia de los 50 a los 80 años ⁽¹⁾. En el 75% de los casos, se trata de un IgG, en el 15%, de una IgM y en el 10%, de una IgA.
   La exploración de estas gammapatías es importante porque debe permitir la orientación hacia una gammapatía benigna o no, imponiéndose una vigilancia periódica y vitalicia, porque solamente la ausencia de evolución en el tiempo permitirá realmente afirmar la benignidad ⁽²⁾⁽³⁾.

1. Papel del laboratorio

1.1. HALLAZGO

   Le corresponde al analista clínico detectar las anomalías cualitativas en la electroforesis: debe realizarse un examen visual atento del gel, concretamente comparando los desarrollos electroforéticos de los diferentes pacientes:

- si bien las bandas localizadas en las gammaglobulinas son fácilmente distinguibles, debe observarse atentamente cualquier aumento de la fracción beta: un aumento de las beta 2 globulinas que dé un valor superior a la beta 1 puede sugerir una IgA monoclonal (puede tratarse también de un aumento de la fracción C₃ del complemento por la colestasis)
- una hipogammaglobulinemia puede ser el único signo visible en el caso de un mieloma de cadenas livianas libres.
   Puede haber falsos positivos
- fibrinógeno residual que se manifiesta bajo la forma de una banda gamma rápida;
- PCR que en un contexto muy inflamatorio, aparece bajo la forma de una banda gamma media

1.2. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

   La presencia de una gammapatía monoclonal jamás se puede confirmar sólo con la electroforesis de las proteínas.
   Corresponde al analista clínico desarrollar una exploración más profunda del paciente, previa información al prescriptor, ya sea en la misma muestra, ya sea en otra muestra para eliminar un eventual error de identidad en la etapa preanalítica.
   Es aconsejable una cuantificación de las inmunoglobulinas, por una parte para preparar más fácilmente las diluciones para la inmunofijación y por otra, para la ayuda al diagnóstico.
   Para tipificar la gammapatía se realiza una inmunofijación (IF) o una inmunoelectroforesis, (IEF). La técnica de la IF tiene la doble ventaja de una interpretación fácil y una gran sensibilidad. La IEF puede ser útil en ciertos casos difíciles.
   Una exploración cualitativa de la proteinuria (por IF o IEF) en busca de proteínas de Bence Jones (PBJ) completa la exploración sanguínea. La sola cuantificación de la proteinuria es insuficiente.
   Estas exploraciones tienen que ser completadas por un hemograma.
   El analista clínico tendrá que emitir posteriormente un informe preciso y matizado.

2. Clasificación

2.1. GAMMAPATÍAS DE ORIGEN MALIGNO

   Aproximadamente el 50% de las gammapatías monoclonales son malignas
- Mieloma: la más frecuente de las gammapatías monoclonales malignas, comprendidos el plasmocitoma y el mieloma silente;
- Enfermedad de Waldenström.
- Amiloidosis primaria.
- Linfoma.
- Leucemia linfoide crónica.

2.2. GAMMAPATÍAS LLAMADAS "BENIGNAS"

   Aproximadamente el 50% de las gammapatías monoclonales son "benignas".
   Ciertas patologías son conocidas por ir acompañadas de gammapatías monoclonales:
- Enfermedades virales como el herpes o el CMV.
  En este caso los gammapatías a menudo son transitorias,
- Enfermedades autoinmunes: RP, LES, síndrome de Gougerot Sjögren,
- Hepatopatías: hepatitis crónica del VHC, cirrosis,
- Tratamientos inmunosupresores.

    Otras gammapatías no se asocian a patología conocida alguna, particularmente en los ancianos: éstas, constituyen las verdaderas GMSI.

2.3. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Y DE SEGUIMIENTO

   Son importantes para las gammapatías monoclonales llamadas benignas ya que es en el seguimiento donde algunas, finalmente, se revelarán malignas (Fig. 1).

Figura 1. Algoritmo de decisión de las gammapatías monoclonales.

2.4. OBSERVACIONES

   La concentración inicial de proteína monoclonal es estadísticamente significativa de la progresión a término hacia un mieloma. La naturaleza de la Ig también es importante: IgA e IgM son al menos de peor pronóstico ⁽⁴⁾.
   Las concentraciones estables durante cinco años inclinan hacia la benignidad.
   Las proteínas monoclonales transitorias desaparecen rápidamente: no está descrita la desaparición a largo plazo.
   Los pacientes afectados de GMSI pueden presentar un aumento de los plasmocitos medulares pero estos tienen un aspecto normal. En cambio, en la transformación en mieloma aparece una anomalía cromosómica ⁽⁵⁾. Pero a veces la frontera entre GMSI y mieloma indolente es difícil de apreciar ⁽⁶⁾.

3. Recomendaciones de las buenas prácticas

   Para poder asegurar la detección de la evolución de la proteína monoclonal, el seguimiento tiene que hacerse siempre en el mismo laboratorio y con la misma técnica de electroforesis.
   El analista clínico tiene que privilegiar las técnicas sobre gel de agarosa que separa las b1 y las βb2 globulinas.
   No es útil hacer la IF del suero, si la electroforesis no presenta modificación cualitativa.
   Las inmunoglobulinas policlonales deben dosificarse por inmunonefelometría o inmunoturbidimetría y los valores normales deben estar adaptados a la edad y al sexo (lo ideal es poder visualizar el perfil con la ayuda de un programa informático). En cambio, el seguimiento cuantitativo de las inmunoglobulinas monoclonales tiene que hacerse por integración precisa del pico electroforético aislando el resto de las inmunoglobulinas normales (una dosificación ponderal a menudo sobrestima su valor). La proteinuria debe determinarse de preferencia por una técnica de precipitación ya que las técnicas colorimétricas subvaloran las cadenas ligeras libres monoclonales de concentración elevada (> de 500 mg/L) ⁽⁷⁾. Este examen no exime de la búsqueda de PBJ para las que deberán preferirse las técnicas sin concentración. Es indispensable hacer esta investigación utilizando antisueros específicos (por IFo IEF en los casos difíciles) de cadenas ligeras libres y también totales (ciertas formas de cadenas livianas libres monoclonales son mal detectadas por e1 antisuero anti-cadenas livianas libres).
   La calidad de la exploración biopatológica y también del informe analítico es muy importante porque las técnicas actuales de exploración por IF permiten poner de manifiesto bandas muy débiles que no deben ser interpretadas sistemáticamente como "picos" de pronóstico peyorativo para el clínico. En cambio, es deber del analista clínico descubrir y explorar las anomalías. Es también importante detectar precozmente una gammapatia maligna.

4. Bibliografía

1. Kile RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of indetermined signifiance. Hematol Oncol Clin North Am 1999; 13: 1181-202.

2. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Nosari AM, Crugnola M, Pungoli Gargantini L, Granata S, Valentini M, Morra E. Pronostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined signifiance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002 Mar 15; 20 (6): 1625-34.

3. Decaux O, Cazalets-Lacoste C, Cador-Rousseau B, Laurat E, Sebillot Bracq J, Leblay R, Grosbois B. Follow-up of monoclonal gammapathy of undetermined signifiance in a population of Si patients older than 70 years. Rey Med Interne 2002 Sep; 23 (9): 75 1-8.

4. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar 5V, Offort JR, Larson DR, Plevak MF, Melton L. A long term study of prognosis in monoclonal gammapathy of undetermined signifiance. N Engl J Med 2002; 346: 564-69.

5. Avet-Loiseau H, Li JY, Morineau N, Harousseau JL, Grosbois B, Bataille R. Monosomy 13 is associated with the transition of monoclonal gammopathy of undetermined signifiance to multiple myelome. Blood. 1999 Oct, 15; 94 (8): 2583-9.

6. Zandecki M, Genevieve F, Jego P, Grosbois B. Monoclonal gammopathies of undetermined signifiance. Rey Med Interne.2000.

7. Le Bricon T. Exploration biologique de la protéinurie au laboratoire d'analyses: aspects quantitatifs. Ann Biol Clin 2001, 59: 701-15.