TEMAS DE INTERÉS

Comparación de antígeno prostático total, complejado y libre, y sus relaciones en la detección de cáncer prostático en una población no seleccionada*

*  Adaptado y traducido de PA McArdle, MA Pollock, AM Wallace, DC McMillan, JE Crooks and WA Underwood. Comparison of total, complexed and free prostate-Specific antigens and their ratios in the detection of prostate cancer in a non-screened population, Ann Clin Biochem 2004; 41: 201-206.

   El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común en hombres en el Reino Unido. Cada año hay aproximadamente 22.000 nuevos casos y unas 9.500 muertes atribuibles a esta enfermedad (1).
   Desde su introducción en la década de 1980, el antígeno prostático específico (PSA), es el marcador más ampliamente usado para la detección de este cáncer. Sin embargo, a pesar de que la determinación de PSA está asociada con un alto nivel de sensibilidad usando concentraciones de corte convencionales, la especificidad del test es baja, ya que pacientes con enfermedad prostática benigna pueden tener también PSA elevado.
   Se han desarrollado una serie de enfoques y formas alternativas tendientes a mejorar la especificidad del test de PSA total, tales como rangos de referencia ajustados por edad, densidad de PSA, zona transicional de densidad de PSA y velocidad de PSA. Sin embargo, ninguno de estos valores derivados tuvieron amplia aceptación en la práctica clínica de rutina. Recientemente, el descubrimiento de diferentes isoformas de PSA ha generado gran interés.
   El PSA circulante se puede dividir en dos formas principales: complejado y libre. La mayor parte del PSA circulante está unido a inhibidores de proteasas, más comúnmente a a-1-antiquimotripsina, siendo pequeña la proporción del PSA libre.
   Se ha sugerido que, como la proporción del PSA unido es mayor en pacientes con cáncer prostático que en pacientes con enfermedad prostática benigna, las medidas de PSA complejado proveerían un test más específico que la medida de PSA total (2).
   Inicialmente no había un método específico para medir el PSA complejado y se obtenía restando al PSA total el PSA libre. Más recientemente se ha desarrollado un método directo para determinar el PSA complejado o unido (3). Varios estudios reportan que la determinación de estas isoformas de PSA, o sus relaciones, proveen mayor especificidad que la del PSA total en la detección de cáncer de próstata (4-8). Sin embargo, la mayoría de los estudios fueron retrospectivos y basados en poblaciones asintomáticas de Norteamérica sometidas a "tamizaje". Contrariamente, en el Reino Unido, donde no hay ningún programa formal de pesquisa, más pacientes son asintomáticos en la presentación, y la proporción de pacientes con cáncer de próstata es mayor. No ha sido aún determinado en el Reino Unido el valor de las isoformas de PSA y sus relaciones en una población típica sintomática y no pesquisada.
   Se estudiaron prospectivamente pacientes diagnosticados por biopsia transversal guiada por ultrasonido (TRUS). La indicación para la biopsia TRUS fue un PSA mayor que 4 µg/L o un examen rectal digital anormal. Ninguno de esos pacientes había participado de un programa formal de screening . Antes de la biopsia se obtuvo una muestra de sangre y se almacenó a -20 °C. A ningún paciente se le había realizado un tacto rectal en las 2 semanas previas al muestreo y ninguno estaba recibiendo tratamiento al momento de la toma de muestra de sangre.
   La concentración de PSA total y complejada fue determinada usando el método de Bayer ADVIA (Bayer Plc, Bayer House, Newbury, UK). PSA total y libre fueron medidos usando el inmunosistema Immulite 2000 (Diagnostic Products Corporation UK, Glyn Rhonwy, Llanberis, UK). Las variabilidades intraensayos declaradas por el fabricante fueron < 6% y < 3% para PSA total y complejado, respectivamente. Las variabilidades interensayos fueron < 4% y < 6% para PSA total y libre, respectivamente, con sensibilidades de 0,01 y 0,03 µg/L, respectivamente.
   El estudio contó con la aprobación del Comité local de ética.
   Luego se realizó el tratamiento estadístico de los datos. Los resultados se presentaron como mediana y rango. Cuando fue apropiado, los datos desapareados se compararon usando el test U de Mann-Whitney. La concordancia entre los dos métodos de determinación de PSA total fue determinada usando el test t de Student.
   Por otro lado, se obtuvieron curvas ROC graficando la sensibilidad versus (1-especificidad), de acuerdo a lo descripto previamente (9).
   El área bajo las curvas ROC fue calculada para las concentraciones de PSA total, PSA complejado y PSA libre, y para las relaciones de PSA libre/PSA total y PSA complejado/PSA total. El análisis fue realizado usando el Software SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA).
   Se estudiaron 171 pacientes de sexo masculino. De ellos, 103 (60%) presentaron biopsias positivas para cáncer de próstata, ocho (5%) presentaron neoplasia intraepitelial prostática y los 60 restantes (35%) presentaron enfermedad prostática benigna. Para el presente estudio, los pacientes con neoplasia intraepitelial fueron incluidos en el grupo de los no cancerosos. Las edades medias en el grupo benigno y en el grupo de cáncer fueron 66 años (rango 45-79 años) y 69 años (rango 46-88, P < 0,01), respectivamente
   Cuando se compararon los resultados de los dos métodos usados para medir PSA total, la diferencia entre los valores obtenidos usando ambos métodos variaron con relación a la concentración de PSA. Usando el test t de Student, los valores obtenidos con el método Immulite 2000 fueron significativamente más altos, aproximadamente 12,5% [intervalo de confianza del 95% (CI) 10-15%, P < 0,001], que los valores obtenidos con el método Bayer.
   Hubo correlación significativa positiva entre los valores de PSA total, PSA complejado (r = 0,978, P < 0,001) y PSA libre (r = 0,807, P < 0,001). También hubo correlación significativa negativa entre PSA total y la relación PSA libre/PSA total (r = -0,346, P < 0,001).
   El PSA total medido por ambos métodos fue significativamente mayor en los pacientes con cáncer de próstata confirmado histológicamente comparado con el de los pacientes con enfermedad prostática benigna. También hubo diferencias significativas entre los dos grupos en las concentraciones de PSA complejado (P < 0,001), en la relación PSA libre/PSA total (P < 0,001) y en la relación PSA complejado/PSA total (P = 0,057).
   Cuando se examinaron todos los pacientes, el análisis de las curvas ROC mostró que el área bajo la curva para PSA total y complejado y la relación PSA libre/PSA total, fue similar.
   Utilizando el valor de corte usual de 4 µg/L, determinado por el método de Bayer, la sensibilidad y la especificidad de PSA total fueron 90% y 24%, respectivamente. Fijando la sensibilidad de los otros métodos en 90%, las correspondientes especificidades para PSA complejado y la relación PSA libre/PSA total fueron 24% y 21%, respectivamente.
   Del total, 77 pacientes tuvieron PSA total entre 2 y 10 µg/L, usando el método de Bayer. El análisis de las curvas ROC mostró que PSA total y PSA complejado no permitieron discriminar entre el cáncer y la enfermedad prostática benigna. En contraste, las áreas bajo las curvas fueron mayores para PSA complejado/PSA total (P = 0,057) y para PSA libre/PSA total (P = 0,033). Usando el valor de corte de 4 µg/L, las especificidades para esas relaciones fueron 40 y 42%, respectivamente, comparadas con aproximadamente 20% para las concentraciones de PSA total y complejado. La falta de especificidad o una escasa especificidad han conducido a la realización de biopsias innecesarias (4-8). De allí el creciente interés en el uso de las isoformas de PSA complejado y libre como un método potencial para aumentar la capacidad de discriminar entre el cáncer y la enfermedad prostática benigna (4-8).
   El valor clínico de la determinación de PSA complejado y PSA libre y sus relaciones, es aún incierto (10)(11).
   Otro estudio (12) mostró que en pacientes con concentraciones de PSA total entre 2 y 10 µg/L, la concentración de PSA complejado fue equivalente a la concentración total de PSA , pero la especificidad aumentaba sustancialmente si se usaba alguna de esas proporciones o relaciones de PSA ya mencionadas.
   Así, se puede concluir que, en conjunto, hay diferencias significativas en las concentraciones de PSA total y complejado, en las relaciones de PSA complejado/PSA total y PSA libre/PSA total, en pacientes con cáncer y con enfermedad prostática benigna.
   El análisis ROC mostró que las relaciones entre las isoformas de PSA y PSA total fueron mejores que el PSA total para discriminar pacientes con enfermedad prostática benigna y cáncer prostático, en un rango de concentración de PSA total entre 2 y 10 µg/L.

Referencias bibliográficas

1.   CancerStats 2002, Cancer Research UK, London www.cancerresearchuk.org
2.   Stenman UH, Leinonen J, Alfthan H, Rannikko S, Tuhkanen K, Alfthan O. A complex between prostate-specific antigen and alpha-1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in the serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res 1991; 51: 222-6.
3.   Allard WJ, Zhou Z, Yeung KK. Novel immunoassay for the measurement of complexed prostate-specific antigen in serum. Clin Chem 1998; 44: 1216-23.
4.   Bangma CH, Kranse R, Blijenberg BG, Schroder FH. Free and total prostate-specific antigen in a screened population. Br J Urol 1997; 79: 756-62.
5.   Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, et al. Use of the percentage of free prostate specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease. JAMA 1998; 279: 1542-7.
6.   Brawer MK, Meyer GE, Letran JL, Bankson DD, Morris DL, Yeung KK, et al. Measurement of complexed PSA improves specificity for early detection of prostate cancer. Urology 1998; 52: 372-8.
7.   Brawer MK, Cheli CD, Neaman IE, Goldblatt J, Smith C, Schwartz MK, et al. Complexed prostate specific antigen provides significant enhancement of specificity when compared with total prostate specific antigen for detecting prostate cancer. J Urol 2000; 163: 1476-80.
8.   Okihara K, Cheli CD, Partin AW, Fritche HA, Chan DW, Sokolll LJ, et al. Comparative analysis of complexed prostate specific antigen, free prostate specific antigen and their ratio in detecting prostate cancer. J Urol 2002; 167: 2017-23.
9.   Babian RJ, Kojima M, Ramirez EL, Johnston D. Comparative analysis of prostate specific antigen and its indexes in the detection of prostate cancer. J Urol 1996; 156: 432.
10.   Masters JG, Keegan PE, Hildreth AJ, Greene DRJ. Free/total serum prostate-specific antigen ratio: How helpful is it in detecting prostate cancer? Br J Urol 1998; 81: 419-23.
11.   Klingler HC, Woo H, Rosario D, Cutinha PE, Anderson J, Ward AM, et al. The value of prostate specific antigen (PSA) density and free: total PSA ratio in selecting patients with a normal digital rectal examination and intermediate total PSA levels for further investigation. Br J Urol 1998; 82: 393-7.
12.   Jung K, Elgeti U, Lein M, Brux B, Sinha P, Rudolph B, et al. Ratio of free or complexed prostate-specific antigen (PSA) to total PSA: Which ratio improves differentiation between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer? Clin Chem 2000; 46: 55-62.