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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.38 n.4 La Plata sep./dic. 2004

 

ECOS DEL CONGRESO

Síndrome pulmonar por hantavirus en niños*

Silvia E. González Ayala

* Republicado de Temas de Zoonosis II. Roberto Cacchione, Ricardo Durlach, Oscar Larghi Eds. Buenos Aires. Asociación Argentina de Zoonosis; 2004.

Asociación Argentina de Zoonosis. IV Congreso Argentino de Zoonosis
14 al 16 de abril de 2004

El síndrome pulmonar por hantavirus (SPH) o síndrome de insuficiencia respiratoria por virus hanta o síndrome cardiopulmonar por virus hanta es una enfermedad emergente del continente americano. Fue descrito en 1993 debido a un brote en el sudoeste de los Estados Unidos (Arizona, Nuevo México, Colorado, Utah). El agente causal identificado fue un hantavirus Sin Nombre.

Definición

Se encuentran en uso las siguientes.
-Caso sospechoso (Sistema Provincial de Vigilancia Epidemiológica). Persona previamente sana con antecedentes de síndrome seudogripal (fiebre >38 ºC, mialgias, escalofríos, astenia, sed, cefalea), síntomas gastrointestinales y hemograma con hematocrito elevado, plaquetopenia, leucocitosis, neutrofilia absoluta y linfocitos atípicos, seguido de distrés respiratorio de etiología desconocida o infiltrados pulmonares bilaterales.
-Caso sospechoso (Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica): Paciente previamente sano, con antecedentes de síndrome gripal: fiebre >38 ºC, mialgias, escalofríos, astenia, cefalea y sed. Los datos de laboratorio indican hematocrito elevado, plaquetopenia, leucocitosis con desviación a la izquierda, linfocitos atípicos y elevación de LDH y transaminasas seguido de distrés respiratorio de etiología no determinada o infiltrados pulmonares bilaterales.
-Caso sospechoso (Organización Panamericana de la Salud): Paciente previamente sano con fiebre >38,3 ºC que requiere administración de oxígeno suplementario y edema intersticial difuso bilateral que se parece al síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, y que se presenta en el término de las 72 horas de hospitalización, o enfermedad inexplicable que culmina en la muerte y un estudio de necropsia que señala la presencia de edema pulmonar no cardiogénico sin una causa específica o identificada de muerte.

Etiología

El agente causal pertenece a la familia Bunyaviridae, género Hantavirus. Son virus esféricos con tres segmentos de RNA y una envoltura lipídica; sobreviven alrededor de 2 horas en el medio ambiente. En Argentina, la enfermedad humana es producida por los fenotipos Lechiguanas, Andes, Orán y HU39694. Otra clasificación indica que el virus circulante en Argentina, Chile y Uruguay es el virus Andes (AND) del que se han identificado 5 linajes que son característicos de cada región: AND Sout, AND Nort, AND Cent Bs. As, AND Cent Lec y AND Cent Plata.
El SPH en América del Norte es causado por los virus Sin Nombre, Monongahela, New York, Bayou, Black Creek Canal, Isla Vista y Bloodland en Lake, América Central por el virus Choclo; y, en otros países de América del Sur por los virus Laguna Negra, Río Marmoré, Araraquara, Castelo do Sonhos y Juquitiba.

Epidemiología

Los roedores de la familia Muridae, subfamilia Sigmodontinae, especies Oligoryzomys flavescens, Oligoryzomys longicaudatus son los reservorios en nuestro medio.
La infección crónica de éstos determina la eliminación viral por períodos prolongados en orina, saliva y heces que contaminan el medio ambiente. El hombre se infecta por la inhalación de aerosoles o por vía percutánea a través de pequeñas lesiones en piel o mucosas. La transmisión interhumana se ha documentado únicamente en un brote causado por el virus Andes en la zona de El Bolsón.
La enfermedad humana es endémica y epidémica (epidemias focalizadas, como la ocurrida entre setiembre y diciembre de 1996 en la provincia de Río Negro). Los primeros casos retrospectivos datan de 1988 en Argentina. Es enfermedad de notificación obligatoria (538 casos hasta junio de 2003), CIE. 10 312.8 y objeto de vigilancia intensificada desde 1997.
El género masculino es el más afectado en los adultos. La neta prevalencia estacional, primavera y verano se observó hasta el año 2001; ocurrieron casos en invierno en el año 2002.
La seroprevalencia en Argentina varía entre 6-16% mientras que en los Estados Unidos es del 0,3%.
Los primeros casos en niños y adolescentes fueron descritos por Kahn y col.; y, en nuestro país por Pini y col. La frecuencia es diferente en este grupo según el agente, así para virus Sin Nombre oscila entre 2,9-4,5% mientras que para virus Andes en Chile es del 15,7% y en Argentina (genotipos lechiguanas y Andes) del 6-14,6%. En el área Orán (Salta) del total de 150 casos confirmados de SPH, el 6,7% ocurrió en menores de 14 años. La frecuencia por porcentual de casos notificados en menores de 20 años osciló entre 14,6 (2000) y 34,3 (1998) en Argentina durante el quinquenio 1997-2001.
En la Provincia de Buenos Aires, el primer caso pediátrico ocurrió en un niño de 3 años residente en Olavarría en 1997. Del total de casos (1997-26 agosto 2002), el 10,4% se registró en el grupo de edad 0-11 años y el 19,4% en adolescentes (12-21 años); la letalidad fue del 26,7% y 21,4%, respectivamente.
El SPH tiene impacto creciente en nuestro medio debido al aumento del riesgo de exposición a los roedores por el incremento de la población que vive en la pobreza (vivienda precaria [cartón, madera], recolección de residuos, acúmulos de basura en el peridomicilio, corrales con animales y alimento cerca de la vivienda [por ejemplo cerdos], vivienda rodeada de pastizal, y/o próxima a curso de agua), actividades recreativas (campamento, caza / pesca, turismo aventura, etc.).

Fisiopatogenia

A partir de la exposición a aerosoles contaminados comienza la infección. La replicación viral ocurriría en el tejido linfático del tracto respiratorio superior y desde allí se diseminaría por vía linfohemática. El virus se encuentra en las células mononucleares de la sangre y replica hasta el día 28. En el período virémico ocurre la infección extensa del endotelio pulmonar. La agresión viral al endotelio de los capilares pulmonares causa una disfunción con el incremento extraordinario de la permeabilidad que determina la producción de edema pulmonar, en el que el líquido tiene elevado contenido de proteínas. El síndrome de fuga capilar se limita prácticamente a los pulmones. En la secuencia de las radiografías de tórax se observa el comienzo rápido del edema pulmonar difuso, bilateral, intersticial, y más tarde alveolar. La insuficiencia miocárdica es un componente importante del síndrome de choque observado. La fuga capilar es inducida por las interleuquinas 1 y 2 (IL1, IL2) y el factor de necrosis tumoral (FNT) in situ por efecto directo en el endotelio al fijarse sobre los receptores específicos, por liberación de radicales oxigenados tóxicos y activación de la cascada de citoquinas con mediadores secundarios como el factor activador de plaquetas que inhibe la síntesis de surfactante pulmonar. La carga viral plasmática es similar a la de orina; pero, en secreción traqueal es 3-4 veces mayor.
En el estudio macroscópico post mortem se ha descrito edema masivo de los pulmones; y, en los análisis microscópicos se identifica escasa necrosis, membranas hialinas en número bajo o moderado, neumocitos intactos y escasos neutrófilos. Hay infiltración intersticial por linfocitos T (CD4 y CD8) y macrófagos activados, infiltración periarteriolar en el bazo, ganglios linfáticos, riñón e hígado (incluso necrosis centrolobulillar). La disminución del flujo plasmático renal por la hipovolemia y los infiltrados en la región medular del riñón explicarían las alteraciones transitorias en la función renal. Los antígenos hantavirales se detectan en las células endoteliales (en relación con el aparato de Golgi) en mayor cantidad en los pulmones y menos en bazo, riñón, ganglios linfáticos, hígado, glándulas suprarrenales y páncreas. También hay afectación ocasional de macrófagos, miocitos y otros tipos celulares. La microscopía electrónica muestra la alteración de las uniones intercelulares del endotelio.
La presencia de los anticuerpos circulantes se detecta en la fase temprana y coincide con el agravamiento del paciente (fase cardiopulmonar). Las alteraciones de la permeabilidad vascular serían mediadas por mecanismos inmunológicos, influidos por las células T que infiltran los pulmones. La inmunoglobulina G (lgG) es la que persiste y la inmunoglobulina M (IgM) puede mantenerse reactiva durante varios meses.

Cuadro clínico. La enfermedad cursa con un período de incubación de duración variable seguido en la forma clásica de cuatro fases: febril, cardiopulmonar, de diéresis y de convalescencia.
- Período de incubación: 8-43 días.
- Primera fase o prodrómica o febril: en forma típica dura 3-5 días (rango 1-12 días). Se caracteriza por fiebre, mialgias (particularmente de los grandes grupos musculares (hombros, muslos y la zona baja del dorso), escalofríos, astenia, mareos, cefaleas, anorexia, náuseas con o sin vómitos, dolor abdominal y diarrea. Pueden presentarse inyección conjuntival, rubicundez facial, manifestaciones hemorrágicas (exantema petequial) y renales. La sintomatología de la vía respiratoria superior (faringitis, rinorrea, sinusitis, otalgia) y de las articulaciones es infrecuente. Pueden detectarse rales o signos de derrame pleural. La tos, la taquipnea y la disnea con el ejercicio aparecen en una etapa ulterior y anticipan el comienzo de la segunda fase.

- Fase cardiopulmonar: comienza a los 14-17 días después de una exposición identificada. Las alteraciones respiratorias tienen un amplio rango, desde disnea leve a insuficiencia respiratoria aguda. El aumento de la frecuencia respiratoria (duplicación) para la edad sería un indicador sensible pero inespecífico del comienzo del edema pulmonar en los casos de SPH. Se presenta la hipoxemia, con una saturación de oxígeno de la hemoglobina menor del 95% a nivel del mar, e inferior a 90% a 2000 m o más por encima del nivel del mar. El edema pulmonar no tiene origen cardíaco, como lo indican las presiones capilares pulmonares normales (medidas con el catéter de Swan-Ganz) y el tamaño normal del corazón en las imágenes radiográficas.
Cursa con taquicardia, hipotensión y edema pulmonar que pueden evolucionar en forma rápida (4-24 horas). Otras manifestaciones son derrame pericárdico y fibrilación auricular.
El choque hipovolémico puede manifestarse con hipotensión, oliguria y delirio. La hipovolemia debida al pasaje de líquido de la sangre circulante al espacio intersticial del pulmón y a los espacios aéreos contribuye a la tensión arterial.
Hay depresión severa del miocardio con índices cardíacos <2,2 (litros /minuto)/m2. Es infrecuente el compromiso neurológico (convulsiones, coma).

- Fase de diuresis: se caracteriza por la eliminación rápida del líquido del edema pulmonar, y la resolución de la fiebre.

- Convalescencia: dura 2-8 semanas. La recuperación sería completa. Se ha observado importante caída del cabello.
El seguimiento ulterior clínico, de las pruebas funcionales, de la serología específica y de la función pulmonar se recomienda en indicación personalizada.

- Formas clínicas: asintomática (frecuencia variable/área). Sintomática: Se propone la siguiente clasificación: Leve (síndrome febril indiferenciado), síndrome febril con agresión renal, común o clásico, grave sin choque, grave con choque; atípica (neurológica, cardíaca [miocarditis, pericarditis, fibrilación auricular).

Diagnóstico

Se basa en tres parámetros:
1. Epidemiológico: residencia (urbana, suburbana, rural), características de la vivienda, actividades, riesgo de exposición a roedores, ocurrencia de casos en el área.
2. Clínico: Niño/adolescente que reúne los requisitos de la definición de caso sospechoso.
3. Por métodos auxiliares:
a) Exámenes complementarios de rutina: Al ingreso hospitalario el enfermo presenta un recuento leucocitario normal o elevado (mediana, 10.400 células/mm3; límites de 3.100 a 65.300 células/mm3).
Se observan neutrofilia absoluta con formas "en banda" inmaduras, linfopenia relativa y las formas más indiferenciadas de la serie mieloide (mielocitos, metamielocitos o promielocitos). Entre los linfocitos circulantes hay células mononucleares (inmunoblastos) que se detectan al comienzo del edema pulmonar. La trombocitopenia es prácticamente constante, <150.000 células/mm3 y, ocasionalmente, puede disminuir a <20.000 células/mm3. La disminución de las plaquetas es la primera anormalidad detectable en la sangre periférica (2-3 días antes del comienzo del edema pulmonar). Es útil para investigar SPH cuando los datos del interrogatorio aportan la orientación epidemiológica. El aumento de los niveles de creatininemia y uremia reflejan la magnitud del choque y de la hipovolemia. Es constante el aumento de los valores de láctico dehidrogenasa y transaminasa glutámico oxalacética (hasta cinco veces mayor al límite superior de lo normal), sin hiperbilirrubinemia. Hay disminución de los niveles séricos de sodio, bicarbonato y proteínas. La coagulopatía suele ser subclínica con prolongación del tiempo de tromboplastina parcial. La aparición de dímeros D circulantes es rara, y los niveles de fibrinógeno son <200 mg/dl. Pueden observarse proteinuria y hematuria microscópica. En las personas infectadas por el virus Andes, es más notable la insuficiencia renal. En raras ocasiones se presenta insuficiencia multiorgánica.
b) Diagnóstico por imágenes: El edema pulmonar se evidencia en la telerradiografía de tórax, con las líneas de Kerley B, los manguitos peribronquiales y el líquido centroalveolar- intersticial en los segmentos basales del pulmón.
c) Diagnóstico etiológico: determinaciones de IgM, IgG e IgA por técnica de ELlSA, Western Blot o tiras de inmunoblot, técnica de reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para RNA viral. Las técnicas de inmunohistoquímica se utilizan en tejidos.
4. Caso confirmado: caso sospechoso con serología IgM específica contra hantavirus reactiva o aumento igual o mayor al cuádruple en los títulos de IgG específica o positividad por técnica de RT-PCR respecto al RNA hantavirus o detección por técnicas de inmunohistoquímica de antígeno, de hantavirus. La Figura 1 sintetiza el algoritmo para el diagnóstico de caso de SPH.

Figura 1. Algoritmo para el diagnóstico de caso de SP.

5. Casuística: Fueron estudiados prospectivamente 9 niños internados en el Hospital de Niños Sor María Ludovica, La Plata (Argentina) con diagnóstico confirmado de SPH por técnica de IgM/IgG Elisa/RT-PCR para hantavirus realizados en el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Dr. Carlos G. Malbrán, Buenos Aires; 1998-2002. La frecuencia / año fue: 1998, 2; 1999,1; 2000, 1; 2001,1 y 2002, 4 (3 de una epidemia familiar). El 44,4% (n=4) se registró en julio-agosto. El 88,9% (n=8) residía en área semirrural y 1 en área urbana. Los niños habían estado en contacto con pastizales y el 55,5% con roedores en el domicilio y/o peridomicilio. La distribución/grupo de edad (años) fue: < 2,1; 10-4,7; 15-19:1 y, por género fue asimétrica, 55,5% (n=5) masculino. La frecuencia porcentual fue para cuadro gripal, astenia, infiltrados pulmonares bilaterales, 88,9%; fiebre >38 ºC, distrés respiratorio, 77,8%; cefalea, exantema petequial, 66,7%; enantema petequial, 55,6%; vómitos y diarrea, 44,4%; duplicación de la frecuencia respiratoria normal para la edad al ingreso, 44,4%; plaquetopenia, 100% (rango, 20.000- 168/0001/mm3); hematocrito elevado, 55,6%; leucocitosis con desviación a la izquierda, 11,1 %; linfocitos atípicos, 22,2%; aumento LDH, 100%; elevación TGO, 77,8% y TGP, 44,4%.Las formas clínicas observadas fueron: SPH completo, 63,0% (n=7); enfermedad leve (neumonía atípica febril +/- diarrea) detectada en el control de foco en el resto. La letalidad global fue del 33,3% y alcanzó el 42,9% en el grupo de 10-14 años, en el que se registraron la totalidad de los decesos.

Diagnóstico diferencial

Se plantea con:
1. Otras enfermedades infecciosas, la influenza, la neumonía grave adquirida en la comunidad de otra etiología (S. pneumoniae, M. pneumonaie, Chlamydia spp., S. aureus, adenovirus, infecciones por paramixovirus [Nipah, Hedra, otros], síndrome agudo respiratorio grave [coronavirus asociado/ Urbani virus]), la sepsis, el síndrome de sepsis complicado por coagulación intravascular diseminada (CID).
En la fase prodrómica, en particular cuando existe trombocitopenia, deben considerarse la leptospirosis, las infecciones por arenavirus, el dengue, el dengue hemorrágico, la infección aguda por parvovirus humano B19. Si es intenso el dolor abdominal o dorsal, en la fase prodrómica, otros diagnósticos posibles son: pielonefritis, apendicitis y absceso abdominal, o infección del tracto genital femenino.
2. Enfermedades hematológicas oncohematológicas tales como el síndrome de lisis tumoral (reacción leucemoide, aumento de LDH), la leucosis aguda, la púrpura trombocitopénica.

Tratamiento

El tratamiento es sintomático y de sostén; no se dispone de tratamiento específico. Se basa en: asegurar la saturación de O2; el control de la fiebre y el dolor [se recomienda el uso de paracetamol en la fase prodrómica].
En la fase cardiopulmonar, en la emergencia hasta el traslado a una unidad de cuidados intensivos, se utilizan soluciones salinas cristaloides por vía intravenosa, oxigenación (control por oximetría de pulso) y a veces pueden ser necesarios los inotrópicos (dobutamina, dopamina}.
En la unidad de cuidados intensivos se realiza el manejo de la oxigenación, funciones pulmonar, cardíaca y renal y el aporte hidroelectrolítico (15-20% menos de las necesidades basales de agua).
No se ha demostrado la eficacia de la ribavirina.

Prevención

-Control de foco: se realiza de rutina ante la confirmación de un caso. Visita al domicilio de los equipos de vigilancia epidemiológica (evaluación de convivientes y contactos, control clínico, radiológico y serológico específico), control de zoonosis (captura de roedores), saneamiento ambiental (acciones de control del medio), educación para la salud (reuniones informativas y acciones preventivas en la comunidad).
-Medidas para disminuir el riesgo personal: se basan en las prácticas higiénicas y en modificar las condiciones en la vivienda, el peridomicilio y/o el trabajo para evitar la exposición a roedores. Las prácticas higiénicas se relacionan con la limpieza de la vivienda y el peridomicilio, lavada de vajilla y utensilios. Por tratarse de virus con capa lípidica son sensibles a los detergentes y desinfectantes (por ejemplo, solución de hipoclorito [lavandina]). En caso de lugares que han permanecido cerrados o hay evidencia de presencia de roedores, deben ser ventilados y la limpieza no realizada en seco para evitar la formación de aerosoles. La modificación de las condiciones habitacionales y/o laborales comprenden fundamentalmente: evitar el acceso de los roedores al domicilio, la posibilidad de construcción de madrigueras/nidos y el acceso fácil a los alimentos. Se deben utilizar trampas de resorte complementadas con rodenticidas con cebo.
-Medidas para disminuir el riesgo del equipo de salud: se fundamentan en la fisiopatogenia y en la ocurrencia de transmisión interhumana para el genotipo Andes. Comprenden las precauciones universales/respiratorias. El personal que cumple tareas de captura debe cumplir con las precauciones universales/respiratorias/de contacto.

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