ECOS DEL CONGRESO

Epidemiología de las infecciones por hantavirus*

Delia A. Enria

* Republicado de Temas de Zoonosis II. Roberto Cacchione, Ricardo Durlach, Oscar Larghi Eds. Buenos Aires. Asociación Argentina de Zoonosis; 2004.

Asociación Argentina de Zoonosis. IV Congreso Argentino de Zoonosis
14 al 16 de abril de 2004

Tan temprano como en 1913, los archivos de historias clínicas del lejano este en Siberia ya mencionan la ocurrencia de enfermedades compatibles con lo que hoy conocemos como fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR). También se refiere el hallazgo de un relato de la medicina china que data del año 960 de nuestra era compatible con esta enfermedad. Este hecho no resulta sorprendente, considerando el característico compromiso renal de la enfermedad y que el agente etiológico de la FHSR mostró ser posteriormente un virus zoonótico que causa infección crónica persistente en el roedor muríneo Apodemus agrarius.
Las guerras del siglo XX jugaron un rol predominante en la elucidación de la etiología, evolución clínica, epidemiología y ecología de las FHSR. Los cuadros de nefritis que ocurrieron tanto en las tropas alemanas como en las de los aliados en Flandes durante la Primera Guerra Mundial, podrían haber sido causados por un hantavirus que hoy se sabe que circula en Europa occidental y Escandinavia. Los médicos militares japoneses registraron la enfermedad en la década de 1930, luego de invadir Manchuria; los soldados finlandeses y germanos se vieron afectados durante la Segunda Guerra Mundial y las tropas de las Naciones Unidas padecieron infecciones por el virus Hantaan durante el conflicto de Corea en 1951.
La historia más reciente de los hantavirus y de las enfermedades humanas que ellos causan se caracterizó por el descubrimiento en la década de 1990 de un nuevo virus, el virus Sin Nombre (VSN), prototipo de los del Nuevo Mundo, causante de una nueva enfermedad ampliamente distribuida en las Américas: el síndrome pulmonar por hantavirus (SPH).

Los virus

Los hantavirus son virus a ARN envueltos, trisegmentados, de sentido negativo. Pertenecen a la familia Bunyaviridae y constituyen un género particular dentro de ella, porque a diferencia de los otros cuatro géneros, todos sus integrantes, a excepción del Thottapalayan, son virus de roedores. Las partículas virales son generalmente esféricas, con un tamaño variando entre 70 y 120 nm.
El ARN consta de tres segmentos: pequeño (small-S), que codifica para la proteína N de la nucleocápside; largo (large-L), que codifica para la polimerasa, y mediano (medium- M), que codifica para las 2 glicoproteínas de la superficie, G1 y G2.
Son susceptibles a los desinfectantes comunes y se lisan cuando son expuestos a detergentes. En solución, son lábiles a pH ácido (< 5,0), pero son relativamente estables a pH neutro. A temperaturas entre 4 ºC y 22 ºC, el virus puede mantenerse por varios días.
Se considera que todos los hantavirus derivan de un origen común y que han venido coevolucionando con las especies de roedores a las que infectan. Existe una buena correlación entre la filogenia viral y la filogenia de roedores. Los hantavirus asociados con las subfamilias de roedores Murinae, Arvicolinal y Sigmodontinae forman tres grupos filogenéticos distintos.

Epidemiología

1. Ciclo de transmisión
La infección crónica de un huésped roedor específico y la eliminación persistente del virus en orina, heces y saliva de este huésped es la clave de la persistencia de los hantavirus en las poblaciones de reservorios.La transmisión horizontal entre los animales adultos es la vía principal de perpetuación de los virus en la naturaleza.
La infección humana es el resultado de la exposición a roedores crónicamente infectados y se considera que ocurre principalmente por vía inhalatoria.
La mayoría de las epidemias ocurren en presencia de altas densidades de roedores con una relativamente alta tasa de infección.

2. Distribución geográfica
La distribución geográfica de los virus está relacionada con la distribución de las especies que actúan como reservorios.
Las enfermedades causadas por los virus asociados con las ratas y ratones del Viejo Mundo (subfamilia Murinae) se reportan fundamentalmente en Asia, donde el virus Hantaan es el más importante, provocando FHSR severas.
En los Balcanes, el virus Dobrava es el agente que provoca también FHSR severas. El virus Seoul tiene una distribución mundial en relación a la de su reservorio, R. norvegicus. Se asoció a FHSR moderada en Corea, Rusia y China.
No existe una clara explicación para el infrecuente diagnóstico de FHSR en las otras áreas del mundo. Se han reportado brotes de enfermedad asociados a colonias de ratas de laboratorio infectadas con virus Seoul en Bélgica, Reino Unido, Japón, China y Corea.
La subfamilia Arvicolinae está presente en el hemisferio norte, pero sólo especies de arvicolinos de Europa se han asociado con enfermedad humana. El virus Puumala está asociado con la nefropatía epidémica, una forma relativamente leve de FHSR en Escandinavia, Europa Occidental y Rusia.
Ninguna de las otras variedades de hantavirus de arvicolinos en Europa, Asia y Norteamérica se han asociado con enfermedad humana.
Todos los virus que causan SPH están asociados con roedores de la subfamilia Sigmodontinae (ratas y ratones del Nuevo Mundo) y la enfermedad tiene amplia distribución en el continente americano.

Diferencias clínicas y epidemiológicas reportadas entre los diferentes hantavirus del Nuevo Mundo.

Se han descripto algunas diferencias entre la clásica descripción del SPH asociado al VSN en otras regiones de las Américas o asociadas con algún hantavirus en particular. Estas diferencias incluyen la posibilidad de transmisión interhumana, la ocurrencia de enfermedad en niños, la presencia de altas tasas de seroprevalencia en algunas áreas de Sudamérica, el espectro clínico de la enfermedad y el grado de compromiso renal y de signos hemorrágicos.

1. Transmisión persona a persona
Hasta 1996, no se había documentado la transmisión persona a persona de los hantavirus con estudios amplios en este tema en Europa y Asia para los hantavirus del Viejo Mundo, y en los EE.UU. para el VSN. En 1995, un brote familiar de SPH en el sur de Argentina, llevó aldescubrimiento del virus Andes. En un brote inusual de SPH nuevamente en El Bolsón, Bariloche 1996, se documenta por primera vez la transmisión interhumana. En otros brotes similares con presentación de casos en agrupamientos en Chile, Brasil y Argentina, se ha sospechado también esta posibilidad.
Este fenómeno no parece ser generalizado, ya que múltiples estudios no han mostrado evidencias de ocurrencia de transmisión interhumana. No se puede predecir si representa un evento aislado, de presentación muy infrecuente, o si podría ser un hecho más generalizado. Las evidencias existentes hasta el momento tienden a favorecer la primera hipótesis, pero sólo un cuidadoso seguimiento prospectivo de los casos en estudios integrados de carácter multidisciplinario (clínicos, epidemiológicos, ecológicos, virológicos y moleculares) podrá eventualmente ayudar a resolver este punto. De cualquier forma, este evento simple determina la necesidad de una estricta adherencia a las normas de bioseguridad cuando se asista a estos pacientes, incluyendo el uso adicional de protección respiratoria cuando se considere indicada.

2. Infección en niños
Para los Estados Unidos, donde la mayoría de las infecciones son causadas por el VSN, se han reportado porcentajes de entre 4,5-6,9% de niños menores de 17 años entre el total de los casos. El caso de menor edad registrado tenía 4 años y presentó una enfermedad leve, que no reunió los requisitos de la definición de caso de SPH. En ese país, tanto el curso de la infección como las tasas de letalidad han sido similares a las descriptas en los adultos.
Tanto la Argentina como Chile han registrado un mayor porcentaje de niños afectados. En nuestro país, se han reportado casos en niños en las 3 regiones endémicas identificadas. El registro oficial identificó un porcentaje del 8% de niños menores de 14 años y del 12% en menores de 12 años. El paciente de menor edad reconocido tenía 1 año, y tuvo una enfermedad leve, que no reunió la definición de caso de SPH. Como en los EE.UU., tanto el curso clínico como la letalidad fueron similares a los de los adultos.
Chile también reportó una proporción relativamente mayor de niños, con un porcentaje en menores de 17 años que fue del 15,2% en el brote de 1996.
Este porcentaje parece ser menor en los períodos endémicos.

3. Espectro clínico
Para el VSN, se considera que la mayoría de las infecciones resultan en enfermedad clínica. Durante el brote de 1993 y entre los convivientes de los casos de SPH, la búsqueda de infecciones subclínicas arrojó resultados negativos. Los estudios de seroprevalencia han demostrado porcentajes de infección bajos, de alrededor de 3%. Es aún difícil de determinar con certeza la tasa de letalidad, debido a que ha ido decreciendo desde más del 50% en 1993 al 30-40%, con un registro en 1997 del 20%.
En Paraguay y el norte de Argentina, se han reportado tasas de seroprevalencias de entre el 7 y el 21%, y en un estudio realizado en aborígenes que habitan el oeste de Paraguay y el noreste de Salta se han reportado prevalencias de anticuerpos tan altas como el 40%. Esto se ha considerado como una sugerencia de enfermedad más leve y de mayor porcentaje de infecciones subclínicas con hantavirus serológicamente asociados, pero menos patogénicos.
En las regiones central y sur de Argentina y en Chile se han registrado porcentajes de infecciones leves de entre el 11 y el 13%.

4. Hallazgos clínicos asociados con algunos hantavirus específicos del Nuevo Mundo
Bayou: en 3 casos de infecciones asociadas al virus Bayou, se refirió compromiso renal, que no requirió hemodiálisis. El compromiso renal fue severo en un paciente que murió y leve en los otros.
Black Creek Canal: En un caso la diferencia reportada incluyó también compromiso renal, que no requirió hemodiálisis y una moderada elevación de la creatinkinasa.
Juquitiba: en un caso, las manifestaciones de la enfermedad fueron leves, pero con marcado vértigo.
Laguna Negra: la tasa de letalidad reportada para los casos confirmados en el primer brote fue del 9% pero, sin embargo, se consideró que sería mayor si se consideraban los casos confirmados y los presuntivos (29,4%).
Lechiguanas: en un estudio realizado en el INEVH en 30 casos, fue posible determinar parte del espectro clínico de las infecciones asociadas a este genotipo. Cuatro casos tuvieron enfermedad leve, que duró aproximadamente una semana, caracterizada por fiebre, mialgias, cefaleas, náuseas y vómitos sin hallazgos significativos en el examen físico. Un caso que sobrevivió presentó fiebre, náuseas, vómitos y compromiso renal, que no requirió hemodiálisis. Un caso, que también sobrevivió, tuvo un síndrome febril, seguido de una encefalopatía caracterizada por confusión, excitación y convulsiones generalizadas. Estos casos, que representan el 20% de esta serie, no serían detectados por la definición de caso de SPH. Los 24 pacientes restantes (80%) reunieron la definición de caso de SPH, con la particularidad de que el 50% (12/24) tuvo compromiso renal, que no requirió hemodiálisis. En esta serie la letalidad total fue del 20% (6/30). Para los casos comprendidos dentro de la definición de caso de SPH la letalidad fue del 25%, siendo del 33% para los casos con compromiso renal y del 17% para los casos sin compromiso renal.
En el laboratorio clínico, todos los pacientes tuvieron trombocitopenia, con 54% que presentaron valores debajo de 50.000/mm³ y 96% debajo de 100.000/mm².
El hematocrito aumentado sólo se observó en el 28% de los pacientes. Los recuentos de glóbulos blancos menores a 4.000/mm³ sólo se observaron en el 14%.
La ausencia de leucopenia en la fase prodrómica se considera un marcador útil para el diagnóstico diferencial con la FHA, que es endémica en esta región central.
Orán: este genotipo está asociado al SPH en el norte de Argentina. En diferentes reportes de casos procedentes de esta región el compromiso renal se refirió en el 50% de los casos. La tasa de letalidad reportada en la región fue de entre un 18 y un 40%.
Andes: en un grupo de pacientes se observó congestión conjuntival, eritema facial, congestión faríngea y petequias. También se reportó compromiso renal con al menos dos casos que requirieron hemodiálisis. La hemoconcentración sólo se observó en el 25% de los casos. También en al menos un caso se han referido hemorragias importantes.

Conclusiones

La amplia distribución geográfica de los hantavirus, la capacidad de alguno de ellos de producir enfermedad severa, con altas tasas de letalidad en los seres humanos y los grandes avances tecnológicos abren hoy nuevos caminos para la investigación de estos agentes.
Existen pocos virus zoonóticos de animales silvestres que causen enfermedades en humanos que tengan tan amplia distribución geográfica, tal como la de los miembros de este género. La investigación integrada sobre estos agente permite augurar un futuro que puede traer múltiples nuevos descubrimientos en el tema.

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