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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.1 La Plata ene./mar. 2006

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Manifestación de porfiria cutánea tardía en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana

Viviana Alicia Melito1*, Victoria Estela Parera2**, María Victoria Rossetti2**, Alcira Batlle2***

1. Lic. en Ciencias Químicas.
2. Dr. en Ciencias Químicas.

* Miembro Principal de la Carrera de Apoyo a la Investigación y Desarrollo del CONICET.
** Investigador Independiente de la Carrera del Investigador Científico del CONICET.
*** Investigador Superior de la Carrera del Investigador Científico del CONICET.

Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias – CIPYP, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Universidad de Buenos Aires.

Resumen

Las porfirias son consecuencia de una deficiencia parcial y específica de alguna de las enzimas del camino del hemo. En la Porfiria Cutánea Tardía (PCT) la deficiencia en la uroporfirinógeno decarboxilasa (URO-D) conduce a la acumulación de porfirinas altamente carboxiladas en hígado, plasma y orina. La enzima en sangre diferencia dos tipos de PCT: familiar y esporádica. Clínicamente presenta hiperpigmentación, hipertricosis, ampollas y fragilidad cutánea. En su patogénesis están implicados alcohol, estrógenos, drogas hepatotóxicas, compuestos polihalogenados, sobrecarga de hierro e infecciones con virus de hepatitis (VHC y VHB) y de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se presenta una revisión de los pacientes PCT-VIH estudiados entre 1990 y 2004. Se diagnosticaron 91 individuos VIH como pacientes PCT (20 - 50 años), sólo 3 eran mujeres; 48 consumían alcohol y drogas de abuso, 16 consumían sólo alcohol, 10 eran adictos a drogas de abuso y 41 estaban coinfectados con VHC. En 25 pacientes había abuso de alcohol, drogas e infección con VHC. Sólo en 2 la URO-D estuvo disminuída. El tratamiento con bajas dosis de cloroquina y la terapia combinada (S-adenosil-L-metionina y cloroquina) fue bien tolerado con normalización de signos clínicos y bioquímicos. Se concluye que la población VIH positiva debería ser considerada como un grupo de riesgo de desarrollar PCT.

Palabras clave: biosíntesis del hemo, porfirias, porfiria cutánea tardía, uroporfirinógeno decarboxilasa, virus de la inmunodeficiencia humana

Summary

Porphyria cutanea tarda manifestation in patients infected with human immunodeficiency virus

Porphyrias are metabolic disorders caused by a decreased activity of one of the haem enzymes. Porphyria Cutanea Tarda (PCT) is due to subnormal activity of Uroporphyrinogen Decarboxylase (URO-D), and its value in erythrocytes allows differentiation between familiar and sporadic PCT, leading to increased levels of highly carboxylated porphyrins in liver, plasma and urine. Clinical symptoms include hyperpigmentation, hyperthricosis, blisters, skin photosensitivity and fragility. Factors such as alcohol, estrogens, polyhalogenated compounds, iron overload and infections with hepatitis viruses (HBV and HCV) and human immunodeficiency virus (HIV), have been implicated in its pathogenesis. All Argentine PCT-HIV cases studied from 1990 to 2004 were rewiewed. A group of 91 HIV positive subjects were diagnosed as PCT patients (20 to 50 years). Only 3 were women; 48 alcohol and drug abusers, 16 only heavy drinkers, 10 drug abusers and 41 were also coinfected with HCV. In 25 patients an overlapping of alcohol, drug abuse and HCV infection was found. In only 2 of the PCT-HIV studied URO-D was diminished. Treatment with low doses of chloroquine or the combined therapy (SAMe and chloroquine) is well tolerated, with normalization of clinical and biochemical signs. It can be concluded that HIV infected subjects should be considered a risk group, highly susceptible to developing Porphyria.

Keywords: haem biosynthesis, porphyrias, porphyria cutanea tarda, uroporphyrinogen decarboxylase, human immunodeficiency virus

INTRODUCCIÓN

Las porfirias son desórdenes metabólicos que surgen como consecuencia de una deficiencia parcial primaria de alguna de las enzimas del camino biosintético del hemo. Según el sitio principal de la falla enzimática se clasifican en hepáticas, eritropoyéticas y hepatoeritropoyéticas y en base a la sintomatología clínica, en agudas, cutáneas y mixtas.
La Porfiria Cutánea Tardía (PCT) es una porfiria hepática cutánea con una prevalencia de alrededor de 1:5.000 a 1:36.000 (1)(2). La PCT se caracteriza clínicamente por fotosensibilidad cutánea con ampollas en áreas expuestas, fragilidad de la piel, hiperpigmentación e hipertricosis. Desde el punto de vista bioquímico se presenta valores elevados de porfirinas altamente carboxiladas, especialmente uroporfirina y heptaporfirina, en plasma y orina. La deficiencia enzimática se encuentra a nivel de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa (URO-D, EC 4.1.1.37), que cataliza la conversión del uroporfirinógeno III en coproporfirinógeno III (3).
Hay dos formas principales de PCT: tipo I (esporádica o adquirida) y tipo II (familiar o hereditaria) (1)(4). La PCT tipo II se transmite como un carácter autosómico dominante con baja penetrancia y la actividad enzimática está reducida aproximadamente un 50%. El tipo I es la forma más común de PCT y la deficiencia enzimática está restringida al hígado. Ambos tipos de PCT se pueden diferenciar por la medición de la actividad de URO-D eritrocitaria. Existe también otra forma de PCT familiar, tipo III, en la cual se observa una historia familiar de PCT pero la deficiencia enzimática se encuentra restringida al hígado (5)(6).
Las manifestaciones clínicas de la PCT están frecuentemente asociadas con la exposición a factores desencadenantes, que incluyen hidrocarburos aromáticos polihalogenados (hexaclorobenceno, dioxinas), abuso de alcohol, ingestión de estrógenos, sobrecarga de hierro e infecciones con virus de hepatitis C y menos frecuentemente con virus de la hepatitis B. (1)(7). Todos estos agentes producen disfunción hepática, un signo común en los pacientes con PCT.
Existen también casos de asociación entre PCT e infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En 1987 Wissel PS y col (8) describieron los primeros pacientes con PCT y VIH y desde entonces se han registrado alrededor de 70 casos (9-12). En la mayoría de los pacientes se ha observado, además, la presencia de factores hepatotóxicos tales como ingesta de alcohol, virus de hepatitis C y drogas de abuso, considerados como los verdaderos agentes desencadenantes de la porfiria.
En el año 1995 se describieron en el CIPYP los 17 primeros casos de coexistencia entre PCT e infección con VIH en pacientes argentinos (13). El aumento de los casos de infección con VIH en este país trajo aparejado un aumento de los casos de PCT asociados al VIH, hecho que se ha puesto en evidencia en este laboratorio en los últimos años. Hasta el año 2004 el número de casos PCT-VIH diagnosticados ascendía a 91. En este trabajo se hace una revisión de estos casos analizando la edad de manifestación de la porfiria, características clínicas y bioquímicas de estos pacientes, factores desencadenantes, asociaciones con otras patologías y tratamientos aplicados.

MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes y diagnóstico de PCT
Los 91 pacientes (88 hombres y 3 mujeres) estudiados concurrieron al Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP) derivados de diferentes Centros de Salud del país con diagnóstico presuntivo de PCT e historial clínico de infección con VIH. Los pacientes se interrogaron acerca del comienzo de la sintomatología cutánea, historia familiar de la enfermedad, abuso de alcohol (más de 60 g/día durante más de 5 años), uso de estrógenos, exposición a químicos incluyendo compuestos polihalogenados, infecciones virales (VHC y VHB) y otras patologías y sus tratamientos. Los pacientes dieron su consentimiento por escrito para participar del estudio epidemiológico.
Para el diagnóstico de PCT se analizó el contenido y tipo de porfirinas en muestras de orina de 24 h (Tabla I) y plasma según la metodología descripta por Batlle AM (14). El contenido de porfirinas en plasma se determinó fluorométricamente y los valores de porfirinas en orina se midieron espectrofotométricamente luego de su extracción de la orina por cromatografía de intercambio iónico. El patrón de excreción de porfirinas urinarias se obtuvo por cromatografía en capa delgada.
La diferenciación entre la PCT tipo I y II se llevó a cabo mediante la determinación de la actividad enzimática de la URO-D eritrocitaria según Afonso SG y col (15) (Tabla II).
La presencia de anticuerpos anti-HCV se determinó en suero (EIA, Abbott Laboratorios, Chicago II, USA). Los sueros HCV positivos se sometieron a una transcripción reversa seguida de una PCR anidada para la detección del ARN viral.

Tabla I. Porfirinas urinarias. Las porfirinas en orina se determinaron según la metodología descripta en Materiales y Métodos en el momento del diagnóstico. La mediana indica el valor más frecuente.

Tabla II. Estudios bioquímicos y serológicos. Se registran los valores de los parámetros bioquímicos en los 15 pacientes en los cuales se midió la URO-D en sangre. En el resto de los 76 pacientes PCT-VIH (3 mujeres y 73 hombres) la edad osciló entre 20 y 50 años y las porfirinas urinarias entre 850 y 15.500 µg/24 h, el IPP entre 3,20 y 10,40. Cuarenta y un pacientes fueron VHC (+) y 6 fueron VHB (+)

Los métodos empleados son los descriptos en Materiales y Métodos.
La edad indicada corresponde a la fecha del diagnóstico.
La actividad de URO-D se expresa como porcentaje del valor normal.
UE (Unidades enzimáticas): nmol coproporfirina III producidas a 37 °C en una hora.

RESULTADOS

La PCT tiene una incidencia en la población argentina de 1:36.000 (2), menor a la reportada en otros países. El desencadenamiento de la patología en individuos predispuestos está asociado a una serie de factores tales como alcohol, estrógenos y drogas hepatotóxicas, entre otros. Los pacientes VIH poseen un historial clínico que puede ser compatible con esos factores entre los que se incluyen consumo de drogas de abuso, alcohol, coinfecciones con otros virus que afectan el hígado y que los ubica dentro de una población de riesgo para manifestar la PCT.
El aumento de los casos de infección por VIH en la población argentina ha llevado a un aumento de los casos de PCT asociados a esta infección viral, hecho que también se ha puesto en evidencia en este laboratorio (Figura 1) alcanzando un total de 91 casos diagnosticados.
Se ha observado que en estos pacientes el desencadenamiento de la porfiria se produce a una edad más temprana, comprendida entre los 20 y 50 años, que la media de la población PCT no VIH en la que la aparición de la sintomatología se observa, principalmente, entre los 40 y 60 años (Figura 2).
La relación entre hombres y mujeres en la población PCT infectada con VIH es significativamente mayor (30:1) que en el grupo no infectado (4:1) (Figura 3).
En la población estudiada 48 individuos eran consumidores de alcohol y drogas de abuso, 16 consumían sólo alcohol y 10 únicamente drogas (Figura 4). Se encontró una alta incidencia, cercana al 50% (41 pacientes), de coinfección con VHC (Figura 5). Por otro lado, en 25 pacientes de este grupo (27%), hay coexistencia de infección con VHC y adicción a alcohol y drogas.
En la Tabla I se muestran comparativamente las porfirinas urinarias en el momento del diagnóstico en el grupo PCT-VIH y un grupo de 100 pacientes, seleccionados al azar de un total de 721 PCT diagnosticados durante el mismo período. Se observa que en general los valores fueron mayores en el grupo PCT-VIH que en el grupo no infectado (Tabla I).


Figura 1. Progresión de casos PCT-VIH.


Figura 2. Edad de manifestación. Se indica el porcentaje de casos PCT-VIH por intervalo de edades. La edad de manifestación es aquella en la que aparecen los primeros síntomas clínicos.


Figura 3. Prevalencia por sexo.


Figura 4. Factores desencadenantes.


Figura 5. Coexistencia con otras patologías

En la Tabla II se detallan parámetros bioquímicos de los 15 pacientes a los cuales se les realizó la determinación de la actividad de la URO-D eritrocitaria. Si bien en la mayoría de los casos la actividad de la enzima en glóbulos rojos fue normal indicando que se trataba de una PCT esporádica, en 2 pacientes se obtuvo un valor disminuído alrededor de un 50% revelando la naturaleza hereditaria de la porfiria en ellos.
En la experiencia de los autores el tratamiento con bajas dosis de cloroquina (125 mg dos veces por semana) y la terapia combinada con S-adenosil-L-metionina (SAMe) y bajas dosis de cloroquina (16) son bien tolerados y conducen a una remisión de los síntomas cutáneos y normalización de los parámetros bioquímicos (Figura 6).
Discusión y Conclusiones La PCT es la porfiria más frecuente y se caracteriza por la aparición de lesiones dermatológicas en zonas expuestas debido a la acumulación de porfirinas en hígado y plasma, que producen fotosensibilidad como consecuencia de la interacción de estos compuestos con la luz.
La manifestación clínica y bioquímica de la porfiria responde a la exposición a diferentes y variados factores desencadenantes que convierten a esta patología en un desorden de naturaleza multifactorial, en el cual no siempre se identifica el o los agentes etiológicos. Actualmente está esclarecido el rol de alguno de ellos tales como alcohol, sobrecarga de hierro, compuestos policlorados, estrógenos, en la patogénesis de la PCT. Así, por ejemplo, las mutaciones en el gen HFE, tanto en heterocigosis compuesta como en homocigosis, asociadas a la hemocromatosis hereditaria Tipo I son consideradas como factores importantes en la susceptibilidad para el desarrollo de la porfiria (2)(17-21). Otro factor cuya relación con el desencadenamiento de la PCT está bien documentado es la infección con VHC (18)(21)(22). Aunque la naturaleza de esta asociación no está bien establecida se ha propuesto que estarían involucrados genes cuya expresión conduciría a la inactivación de la URO-D hepática (19).
Si bien se ha observado una alta incidencia de PCT en individuos VIH, aún no están esclarecidas las bases de esta asociación. En pacientes con VIH se ha encontrado una significativa deficiencia de glutation relacionada a un estado de stress oxidativo y una producción aumentada de estrógenos, factores que alterarían el metabolismo de las porfirinas (10). Recientemente se han encontrado evidencias que sugieren que la infección con VIH afectaría el sistema de la citocromo oxidasa hepática, y consecuentemente la síntesis de hemo (12).
En el presente estudio se llevó a cabo una revisión de los pacientes PCT infectados con VIH que han concurrido a este Centro entre los años 1990 y 2004, encontrándose que el número de los mismos asciende a 91, valor elevado comparado con los aproximadamente 70 casos descriptos hasta la fecha en la literatura internacional (11)(12). Este valor representa, además, un 12,6% del número de pacientes PCT diagnosticados en esta población en el mismo período.


Figura 6. Evolución de las porfirinas urinarias durante el tratamiento.

Dentro del grupo estudiado se observó que la porfiria se desencadena a una edad en promedio inferior a la de la población PCT no VIH. También se encuentra una importante diferencia entre los dos grupos en relación a la prevalencia de la porfiria entre hombres y mujeres. En el primer caso debe tenerse en cuenta que la población PCT-VIH en general está expuesta a varios de los factores hepatotóxicos considerados disparadores en la manifestación de la porfiria, mientras que la incidencia significativamente elevada en la población masculina se debe a que ambas patologías por sí mismas son de mayor frecuencia en los varones.
Se encontró que los principales factores desencadenantes de la PCT en los portadores de VIH fueron el consumo de alcohol y las drogas de abuso, tanto solos como combinados, que abarcan el 85% de los pacientes estudiados. Estas observaciones son coincidentes con los hallados en la población PCT no VIH masculina (2).
La infección con virus de hepatitis C en el grupo PCT-VIH (41%) tuvo una incidencia del mismo orden que la hallada para la población PCT en general (35%) (2), sin embargo, en ambos casos la infección con este virus por sí sola no actúa como factor desencadenante de la porfiria, en coincidencia con lo observado por otros autores (18)(21-22).
Si bien el grupo en estudio al momento de la consulta presentó valores de porfirinas muy superiores a los de la población PCT general, que sugerían la existencia de un mayor daño hepático, ambos tratamientos (terapia combinada de cloroquina y SAMe o cloroquina sola) fueron muy bien tolerados. Se observó la remisión total de los síntomas cutáneos y la normalización de los parámetros bioquímicos durante los primeros seis meses de terapia, respuesta similar a la encontrada en la población PCT no VIH (16).
Los pacientes VIH constituyen un grupo de riesgo susceptible de desarrollar la PCT ya que debido a su patología de base están, con frecuencia, expuestos a varios factores hepatotóxicos cuyo rol en el desencadenamiento de la porfiria está bien documentado. Por otra parte, ante la manifestación temprana de la PCT en un paciente sin historia familiar de porfiria, es importante tener en cuenta una posible infección subyacente con VHC y/o VIH como probables factores asociados.
Por lo expuesto se considera que es fundamental llegar a un diagnóstico diferencial precoz de la PCT en pacientes infectados con el VIH, con el fin de controlar la acumulación de porfirinas responsables del daño hepático y de las lesiones cutáneas, fuente potencial de contagio del virus, contribuyendo así a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Agradecimientos

El trabajo se llevó a cabo con Subsidios del CONICET (2283/89) UBA (UBACYT X 195, X304) y la Agencia de Promoción Científica (PICT 05-9042). Se agradece a los Dres. H. Fainboim y M. Sawicki por la realización de los test virales y al Dr. H. Muramatsu y la Sra. V. Castillo por la atención de los pacientes.

Correspondencia

Prof. Dr. Alcira M. del C. Batlle
Viamonte 1881 10 "A"
1056 ciudad autónoma de buenos aires - Argentina
Tel.: (5411) 4812-3357, Fax: (5411) 4811-7447
E-mail: batlle@mail.retina.ar

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Aceptado para su publicación el 10 de marzo de 2006