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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.2 La Plata abr./jun. 2006

 

TEMAS DE INTERÉS

Guías del laboratorio para screening, diagnóstico y monitoreo de la injuria hepática

*EDITOR
D. Robert Dufour
Chief, Pathology and Laboratory Medicine Service, VA Medical Center, Washington, DC; Professor of Pathology, George Washington University School of Medicine.

GUIDELINES COMMITTEE
John A. Lott. Professor of Pathology, The Ohio State University College of Medicine
Frederick S. Nolte. Associate Professor of Pathology and Laboratory Medicine, Emory University School of Medicine
David R. Gretch. Associate Professor of Laboratory Medicine, University of Washington School of Medicine
Raymond S. Koff. Professor of Medicine, University of Massachusetts Medical Center
Leonard B. Seeff. Senior Scientist, Hepatitis C Programs, National Institute of Diabetes, Digestive, and Kidney Diseases, National Institutes of Health; Professor of Medicine, Georgetown University School of Medicine.

* Este documento ha sido traducido con permiso de la Nacional Academy of Clinical Biochemistry (NACB), Washington, DC. La NACB no se hace responsable de la exactitud de la traducción. Los puntos de vista presentados son los de los autores y no necesariamente los de la NACB.

SECCION IV

Injuria hepática crónica

La injuria hepática crónica (IHC) es un desorden relativamente común con síntomas mínimos, pero con riesgo a largo plazo de morbilidad y mortalidad significativas. Desde el punto de vista patológico se define por necrosis hepática progresiva e inflamación del hígado, acompañada a menudo por fibrosis. Puede progresar a cirrosis (15-20% en HCV) y predispone para el carcinoma hepatocelular. Comúnmente se debe a una infección viral crónica. Sólo en los EE.UU. se estima que hay entre 2,1 y 2,7 millones de personas infectadas crónicas con virus de la hepatitis C (HCV) (1). También hay alrededor de 1-1,25 millones de portadores crónicos de virus de la hepatitis B (HBV) sólo en EE.UU. Mientras que las tasas de prevalencia para la infección por HCV generalmente están entre 0,5 y 5% en otras partes del mundo, las tasas para HBV varían marcadamente, siendo en muchas áreas una infección endémica. La prevalencia del HBV endémico en niños está en declinación en muchas partes del mundo debido al uso de la vacuna. Los hallazgos del laboratorio a menudo son adecuados para establecer el diagnóstico con un valor predictivo del 88% para la hepatitis alcohólica y un 81% para la hepatitis viral crónica (antes de que estuviesen disponibles tests para HCV) cuando se los compara con una biopsia (216).

Recomendación: en ausencia de una biopsia hepática que demuestre una hepatitis crónica, debe usarse una de las siguientes definiciones clínicas para diagnosticar una hepatitis crónica:
– Persistencia de ALT elevada más de 6 meses luego de un episodio de hepatitis aguda o.
– Elevación de ALT (sin otra explicación) en más de una ocasión en un período de 6 meses. Un tiempo más corto puede ser apropiado en pacientes con factores de riesgo para hepatitis viral crónica, causas genéticas de injuria hepática o injuria hepática autoinmune; o en presencia de signos clínicos o síntomas de enfermedad hepática (IIB).

Aunque la definición de IHC por la elevación de la ALT es ampliamente aceptada, un 15-50% de individuos con hepatitis crónica a virus C tienen la ALT normal (211). La probabilidad de continuar con una ALT normal disminuye con el número de mediciones; aún después de tres valores de ALT normales, el 11% de aquellos pacientes con viremia crónica por HCV desarrollan una ALT elevada persistentemente (211). La ALT a menudo fluctúa entre normal y anormal particularmente en la hepatitis C crónica; el 60% de los pacientes con múltiples mediciones de ALT tienen por lo menos algún valor normal (Dufour DR, observaciones no publicadas). La mayoría de los pacientes con ALT persistentemente normal tienen evidencia histológica de hepatitis crónica en una biopsia, pero, en general la inflamación es más leve, la fibrosis es menor y tienen menores tasas de progresión a cirrosis que los pacientes con hepatitis a virus C con ALT elevada (185) (217). Las pautas del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) no recomiendan el tratamiento del paciente con HCV y ALT persistentemente normal (218). Aunque se necesitan estudios a largo plazo, parece que la definición clínica propuesta no perderá a un grupo significativo de pacientes que requieren tratamiento.
No siempre es posible distinguir entre injuria hepática aguda y crónica. La mayoría de pacientes con hepatitis C crónica (causa más común de una IHC) tienen valores de ALT entre 1-4 veces el límite de referencia superior, y el 90% tienen un máximo de ALT menor que 7 veces dicho límite, valores inferiores que los vistos típicamente en una hepatitis aguda. Sin embargo, en cerca del 5% de los casos el pico de ALT puede estar por encima de 10 veces el límite de referencia superior, asociado a menudo con ictericia, con un patrón semejante al de la injuria hepática aguda (Dufour DR, observaciones no publicadas). En tales casos, a menudo son necesarios análisis adicionales para descartar otra causa de injuria aguda.

Screening
El screening general de población para la IHC no es costo-efectivo; los análisis deben limitarse a individuos de alto riesgo (218) (219), en los que se incluyen aquellos con historia familiar de enfermedades genéticas conocidas que afectan el hígado, o factores de riesgo para infección viral crónica (Tabla XIV).
La ALT es mayor que la AST en todas las causas de IHC excepto la alcohólica; la AST es normal en un número significativo de casos. La ALT puede ser normal en pacientes con cirrosis, mientras que la AST permanece elevada (100) (220). La fosfatasa alcalina y la bilirrubina total y directa son normales en casi todos los pacientes y no son útiles en el screening (216) (221) (222). Si en un test de rutina se encuentra una ALT elevada esto debe confirmarse repitiéndolo antes de una posterior evaluación. Se ha encontrado una minoría de individuos con enfermedad hepática que sólo tienen la ALT elevada (221) (223). Los pacientes con una ALT ligeramente elevada (1-2 veces el límite de referencia superior) es probable que tengan una elevación transitoria no debida a enfermedad (216) (222) (223); sin embargo, cerca del 30% de los que tienen una infección crónica por HCV tienen un pico de ALT menor que 2 veces el límite de referencia superior (Dufour DR, observaciones no publicadas). Como la ALT también se encuentra en el músculo esquelético debe considerarse al ejercicio físico y, de ser así, medir una creatina quinasa para descartar el origen muscular de la ALT (25) (223).
En pacientes con factores de riesgo para infección crónica por HBV o HCV (Tabla XIV) deben medirse HBsAg y el anti-HCV para el screening de la infección crónica. Los portadores "crónicos" de HBV tienen típicamente una ALT normal (224) y el 15-30% de pacientes con infección crónica por HCV tienen la ALT normal en forma persistente o intermitente; sin embargo, la probabilidad de tener sólo valores normales cae con la frecuencia del análisis (225). Como algunos individuos con anti-HCV tienen viremia no detectable, las personas con anti-HCV positivo y ALT normal deben realizarse un ARN-HCV cualitativo para identificar individuos con infección persistente. El ARN - HCV puede estar presente en forma transitoria en las primeras etapas de la infección (157). Si un paciente tiene la ALT persistentemente elevada con anti-HCV positivo y ARN-HCV negativo, el test debe repetirse.

Recomendaciones: se recomienda el screening para hepatitis crónica en individuos asintomáticos de alto riesgo (IIB, E).
ALT es el test de screening más costo-efectivo para la injuria hepática metabólica o inducida por drogas; la AST debería medirse en el caso de historia de abuso de alcohol (IIB, E).
Serología viral específica (HBsAg, anti-HCV), debería usarse, en adición a la ALT, en individuos con alto riesgo de hepatitis viral (IB).
De ser necesario debe realizarse la confirmación de infección crónica por HCV en un individuo con anti-HCV positivo, por test de ARN-HCV; si es negativo y la ALT está elevada, el ARN-HCV debería repetirse (IIB).

Tabla XIV. Factores de riesgo para hepatitis viral crónica (ref. 218).

Diagnóstico diferencial

Si la historia clínica sugiere abuso de alcohol y/o la AST es mayor que la ALT (especialmente si > 2 x ALT), el diagnóstico más probable es hepatitis alcohólica. Virtualmente, ninguna otra forma de IHC causa aumento de AST > ALT, a menos que se desarrolle una cirrosis (221) (222). Mientras que la mayoría de los casos de IHC son causados por virus, drogas o etanol, un cierto número de otros desórdenes pueden producir una IHC. No son necesarios tests adicionales si la evaluación inicial es consistente con hepatitis B, C o con hepatitis alcohólica (222)(226). La prescripción de drogas puede causar un incremento persistente en la ALT, sobre todo con drogas como las sulfonamidas, agentes que disminuyen el colesterol y la isoniazida (198). En un estudio realizado en un área de baja prevalencia de hepatitis viral, la historia de uso de drogas de prescripción fue común en individuos con IHC y etiología no reconocible a pesar de los tests de laboratorio (227). En pacientes con ALT elevada, marcadores virales negativos e historia negativa de consumo de drogas o alcohol, el seguimiento debería considerar causas menos comunes de IHC (Tabla XV).

Recomendaciones: la evaluación inicial debería incluir una historia de drogas detallada junto con la medición de HBsAg y anti-HCV. Si este último es positivo, debería confirmarse la infección crónica con una medición cualitativa de ARN-HCV (IIB, E).
Con una ALT que persiste elevada y con marcadores virales negativos el seguimiento debería incluir anticuerpos antinucleares, hierro y capacidad de unión al hierro (o capacidad de unión al hierro no saturado) (IIIB).
En pacientes menores de 40 años también debería medirse la ceruloplasmina (IIIB).
En pacientes negativos para estos marcadores, el fenotipo de a1- antitripsina puede ser útil (IIIB).
Si estos tests son negativos o indeterminados debería llevarse a cabo una biopsia hepática (IIIB).

Tabla XV. Otras causas de elevación crónica de ALT y/o AST.

Estudio de pacientes sin causa obvia de injuria hepática crónica

Esteatohepatitis noalcohólica (NASH). La aparición de una enfermedad hepática crónica que histológicamente semeja una hepatitis alcohólica (cambio graso o esteatosis, respuesta inflamatoria neutrofílica y cuerpos de Mallory) en pacientes sin abuso de alcohol ha sido llamada NASH. Muchos individuos con ALT elevada tienen esteatosis sin la presentación histológica completa de la NASH (227). La esteatosis no alcohólica es la causa más común de injuria hepática crónica, más que los virus y el alcohol así como la causa más común de cirrosis criptogénica (216) (228). Aunque se presenta más comúnmente en mujeres de mediana edad, con obesidad y/o diabetes, también lo hace en hombres y en personas sin estos factores de riesgo (228). Los pacientes con NASH generalmente presentan perfiles lipídicos anormales, aunque resultados normales no descartan esta enfermedad. Difiere de la hepatitis alcohólica pues tiene la ALT más elevada que la AST (excepto en los que tienen cirrosis) (229). La disminución de peso puede causar una mejora significativa en los resultados de las enzimas; en un estudio, una reducción del peso del 1% causó una caída del 8,1% en la ALT (230). No hay características clínicas ni pruebas de laboratorio que establezcan un diagnóstico definitivo de NASH; la biopsia es el único procedimiento diagnóstico con la especificidad adecuada. Recomendación: la biopsia es necesaria para establecer el diagnóstico de NASH (IIB). Hemocromatosis. Es el defecto genético heredado más común que se detecta en personas con ancestros del norte de Europa (aproximadamente 1:200–1:300 en los Estados Unidos) (231). La mayoría de los casos se debe a una de dos mutaciones puntuales del gen HFE sobre el cromosoma 6. La mayoría (60-90%) de los individuos afectados son homocigotas para la mutación C282Y (845A), mientras que una minoría tiene un componente heterocigota para esta mutación y la H63D (187G) (232). El screening implica detectar el aumento de la saturación de transferrina (saturación = hierro sérico (Fe)* 100/capacidad de unión total del hierro (TIBC) (233) o baja capacidad de unión del hierro no saturado (234). Un punto de corte de la saturación de transferrina ≥ 45% o de la capacidad de unión del hierro no saturado ≤ 28 µmol/L (155 mg/dL) tiene una sensibilidad de 90-100% para la mutación homocigota C282Y; si se usan muestras en ayunas la especificidad es 43% (235) (236). Una reciente conferencia para consenso recomienda que el diagnóstico definitivo debe hacerse por un análisis genético (237). Mientas varias publicaciones han mostrado la viabilidad del screening para hemocromatosis usando saturación de transferrina, la mayoría de los investigadores y las organizaciones no la recomiendan debido a temas no resueltos con relación a la capacidad de convencer a adultos jóvenes para ser estudiados, a la especificidad y reproducibilidad de los tests de screening y a interrogantes acerca de la historia natural de la enfermedad no tratada (237). El screening ha sido defendido por el College of American Pathologists (238) y se ha estimado que ahorra U$S 3,19 por cada donante de sangre que se somete a él (239).

Recomendaciones: la evaluación inicial para hemocromatosis debería realizarse a través de la determinación en ayunas de la saturación de la transferrina sérica o de la capacidad de unión del hierro no saturado (IIB).
Una saturación de transferrina ≥ 45% o una capacidad de unión del hierro no saturado ≤ 28 µmol/L (155 mg/dL) debería continuarse con un análisis de mutaciones del gen HFE (IIB).
El screening poblacional puede ser beneficioso pero no se recomienda en tanto no estén claros sus beneficios (IIB, E).

Enfermedad de Wilson. Se trata de un desorden autosómico recesivo que se produce en 1 cada 30.000 individuos, en Europa y América del Norte. Es causado por la mutación de un gen en el cromosoma 13 que codifica para una ATPasa necesaria para el transporte del cobre (240). La enfermedad de Wilson puede presentarse como una enfermedad hepática como problemas neurológicos, o con síntomas siquiátricos, casi siempre antes de los 40 años. La mayoría de los pacientes que presentan síntomas hepáticos no tienen manifestaciones neurológicas (201). El hallazgo diagnóstico más común es la ceruloplasmina plasmática disminuida. Niveles bajos aparecen también en la malnutrición, pérdida proteica y enfermedad hepática avanzada; valores falsamente disminuidos pueden aparecer en el embarazo, en la administración de estrógenos y en la inflamación aguda (241). La mayoría de los informes hacen referencia a una ceruloplasmina baja en el 95% de los homocigotas y en el 20% de los heterocigotas (241). Un estudio halló una ceruloplasmina normal en el 35% de los pacientes con enfermedad hepática crónica por enfermedad de Wilson (confirmada en el 80% de los casos por estudios genéticos), pero sólo en 15% de pacientes con enfermedad de Wilson sin compromiso hepático manifiesto (201). Otros hallazgos esperados en la enfermedad de Wilson son aumento del cobre sérico libre, disminución del cobre sérico total, aumento de la excreción urinaria de cobre y aumento del contenido hepático de cobre. Estos tests también pueden proporcionar resultados confusos en pacientes con enfermedad de Wilson (201) (242). Frecuentemente se necesitan tests múltiples para establecer el diagnóstico.

Recomendaciones: Se indica estudiar la ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson en pacientes menores de 40 años con injuria hepática crónica o con hígado graso y con estudios negativos para hepatitis viral, injuria hepática inducida por drogas y hemocromatosis (IIB).
No está indicado el screening para enfermedad de Wilson en todos los pacientes con IHC (IIB, E).
El estudio de marcadores genéticos puede ser útil en algunos casos ambiguos, pero debe ser capaz de detectar mutaciones múltiples en los genes de la enfermedad de Wilson (IIIB).

Hepatitis autoinmune. La hepatitis autoinmune (HAI) es responsable de hasta un 18% de hepatitis crónicas no debidas a virus ni a alcohol (243). Se han descripto ciertas variantes de HAI (244). La Tipo 1, que se encuentra generalmente en mujeres jóvenes y de mediana edad, es la forma más frecuente; se asocia con títulos altos de anticuerpos antinúcleo (ANA) y/o antimúsculo liso (ASMA). La Tipo 2 se encuentra principalmente en niños; es común en Europa occidental y rara en los Estados Unidos; se la asocia con anticuerpos contra el antígeno microsomal de hígado-riñón (anti-LKM1), pero raramente presenta ANA o ASMA positivos. Muchos pacientes con HAI Tipo 2 también presentan infección por HCV. El Tipo 3, que se encuentra principalmente en mujeres jóvenes, está asociado en muchos casos con enfermedad autoinmune sistémica. La mayoría de los individuos afectados pierden los ANA, ASMA o los anticuerpos microsomales anti-hígado o riñón, pero son positivos para anticuerpos para el antígeno hepático soluble (anti-SLA). Un panel internacional ha definido un criterio diagnóstico estandarizado y un sistema de puntaje (206). Las características clásicas del Tipo 1 incluyen transaminasas elevadas, elevación nula o mínima de la fosfatasa alcalina, hipergammaglobulinemia policlonal (al menos 1,5 veces el límite de referencia superior), sin evidencia de infección viral de factores de riesgo para la infección viral o de exposición a drogas o alcohol; y ANA o ASMA positivos (al menos 1:80) (206). Aproximadamente el 40% de pacientes con infección crónica por HCV tienen ANA o ASMA positivos, generalmente con títulos bajos (244). Se han informado anti-HCV falsos positivos en el 60% de pacientes con HAI cuando se usan tests de segunda generación y en el 20% al usar pruebas de tercera generación (245); el anti-HCV desaparece ante un tratamiento exitoso (246). En los casos dudosos puede usarse ARN-HCV (o ensayos inmunoblot recombinantes) para establecer el diagnóstico (245).

Recomendaciones: Debe sospecharse hepatitis autoinmune en pacientes con IHC, aumento de inmunoglobulinas y ausencia de marcadores virales o factores de riesgo para hepatitis viral (IIIB).
El diagnóstico de HAI Tipo I se basa clínicamente en la positividad tanto de los anticuerpos antinucleares (ANA) como los antimúsculo liso (ASMA) en títulos altos (IIIB).

Cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria. La cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP) son enfermedades autoinmunes que causan la destrucción de los ductos biliares. Aunque de manera característica causan elevación de ALP y g-GT, algunos pacientes con CBP y CEP pueden presentar elevadas la ALT y la AST, siendo considerados de tener una hepatitis crónica. La CBP se asocia con la destrucción de los ductos biliares intrahepáticos; a menudo se relaciona con otros desórdenes autoinmunes como el síndrome de Sjogren (hasta en el 80% de los casos) (247).
En casi todos los pacientes con CBP se encuentra un marcador autoinmune, el anticuerpo antimitocondrial (AMA). Aunque otras enfermedades pueden estar asociadas con AMA positivos, en la CBP el anticuerpo está dirigido contra el complejo de la piruvato deshidrogenada (llamado también tipo M2 de AMA), particularmente hacia la dihidrolipoamida acetiltransferasa (E2) y la proteína que une E3 (248). Cerca del 5-10% de los pacientes tienen características tanto de CBP como de HAI (249). La CBP a menudo se detecta en individuos asintomáticos a través del hallazgo de una elevación de ALP; AST y ALT están incrementadas en casi la mitad de los casos, aunque los valores sólo superan dos veces el límite de referencia en el 20% de los casos (250). La CET se asocia con daño en los ductos intra y extra hepáticos; el 70% de los casos se asocia con enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) (251). Los anticuerpos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilos se encuentran en casi 2/3 de los casos (252). En la CEP los anticuerpos comúnmente están dirigidos contra la proteína que incrementa la permeabilidad bactericida, la catepsina G y/o la lactoferrina. Parece que las distintas especificidades de los anticuerpos no tienen valor pronóstico, aunque los pacientes con cirrosis tienen anticuerpos a antígenos múltiples y a otros antígenos diferentes a la lactoferrina (253). En casi el 70% de los casos también están presentes anticuerpos antimúsculo liso y antinúcleo (254).

Recomendaciones: Debe sospecharse CBP o CEP en pacientes con elevación crónica de fosfatasa alcalina (IIIB).
El diagnóstico puede basarse clínicamente en anticuerpos antimitocondriales positivos en CBP o anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos en CEP, con títulos altos (IIIB).

Deficiencia de alfa-1-antitripsina (a1-AT). La a1-AT es el más importante inhibidor de proteasa; aparecen deficiencias congénitas en 1:1.000 ó 1:2.000 personas con ancestros europeos. El gen de la a1-AT está localizado en el cromosoma 14 (255); la deficiencia generalmente se debe a la sustitución de un solo aminoácido que altera la unión de los hidratos de carbono y perjudica su liberación desde el hepatocito (256). La deficiencia más importante implica carácter homocigota para la variante Z, llamada Pi ZZ (por inhibidor de proteasa, en inglés). La deficiencia se asocia con enfisema y hepatitis neonatal (257): también se han informado IHC con cirrosis y carcinoma hepatocelular (256). Casi todos los neonatos Pi ZZ evidencian injuria hepática al nacer; esto generalmente se resuelve a los 12 años (257). En adultos, el 50% de los individuos Pi Z positivos (tanto homocigotas como heterocigotas) desarrollan cirrosis, y el 31% un carcinoma hepatocelular (256). Hay un exceso de individuos Pi Z heterocigoto entre los pacientes con indicación de transplante hepático, particularmente entre aquellos con cirrosis criptogénica donde casi el 25% de los pacientes son Pi Z positivos (258).
Sin embargo, hay evidencias de que la deficiencia de a1-AT o el carácter de heterocigota para el fenotipo Pi Z, puede no causar directamente enfermedad hepática aunque sí un aumento de la susceptibilidad al daño hepático por otros agentes, en especial virus. Dos estudios controlados hallaron igual frecuencia de Pi Z (tanto homo como heterocigota) en controles y en pacientes con enfermedad hepática (259). En un estudio de 164 pacientes con Pi Z, 40% tenían enfermedad hepática crónica, 87% eran también positivos para anticuerpos VHC o para marcadores de VHB y sólo 11% no tenían otros factores de riesgo de enfermedad hepática (260).
Como la a1-AT es un reactante de fase aguda, sus niveles cuantitativos pueden ser falsamente normales en infecciones o inflamaciones, o estar falsamente disminuidos en la malnutrición , estados de pérdida proteica o enfermedad hepática terminal. En un estudio los niveles de a1-AT fueron normales en el 42% de pacientes heterocigotas Pi Z con enfermedad hepática (261). En el estudio de la deficiencia de a1-AT deben realizarse análisis de fenotipo más que dosajes de su concentración en plasma (256).

Recomendaciones: El estudio de la deficiencia de a1-antitripsina puede ser beneficioso en pacientes con injuria hepática crónica aunque el rol de la deficiencia de a1-AT en la enfermedad hepática en adultos no está definido claramente (IIB).
El estudio es especialmente importante en neonatos con evidencia de injuria hepática (IIB).
El estudio de variantes de a1-AT debería realizarse mediante determinación del fenotipo (IIB).
No se recomienda el screening para deficiencia de a1-AT en pacientes con injuria hepática crónica (IIIB, E).

Otros virus

Otros dos virus han sido sugeridos como relacionados con la patogénesis de la hepatitis crónica: virus de la hepatitis G (HGV) y el virus TT (TTV). Ambos pueden transmitirse por transfusiones y con ambos está presente la viremia crónica. A la fecha, la evidencia sugiere que es común la infección con estos virus pero no hay pruebas claras de que jueguen un rol en la injuria hepática. El HGV pertenece a la familias de los flavivirus como el HCV. El HGV se aisló primeramente de pacientes luego de una transfusión, aunque no había evidencia de injuria hepática (262). El HGV también puede hallarse en hepatitis crónicas (263) pero no parece ser causa de la enfermedad hepática crónica criptogénica (264). Esto puede ser porque el ARN-HGV raramente se halla en el hígado de pacientes con viremia crónica (265). El TTV se identificó primero en pacientes con hepatitis post-transfusional (266). El ADN de TTV se halla en 1–7% de los donantes de sangre en EE.UU. (267)(268). La presencia de ADN-TTV no es más común en personas con hepatitis aguda no A, no E que en otras causas de hepatitis agudas o pacientes control (268)(269).

Recomendación: No se recomienda la búsqueda de HGV o TTV, salvo en casos de trabajos de investigación (IIIE).

Monitoreo

Mientras que la ALT es el test de laboratorio más usado para monitoreo de la injuria hepática, a menudo existe una considerable variación de la actividad enzimática en el tiempo (particularmente en la infección crónica por HCV) (217)(270). Es importante repetir la medición de la ALT en la hepatitis a virus C crónica antes de concluir que es normal (225); el 43% de los individuos afectados en forma crónica tienen valores de ALT que fluctúan entre normales y elevados, y el 16% de aquellos con valores normales en sus dos primeros análisis y el 11% con valores normales en los tres primeros análisis, luego aumentan la ALT (211). En pacientes con infección crónica a virus B sin ALT elevada ("portadores crónicos"), cerca del 10% aumentará la ALT durante su seguimiento; la ALT deber ser medida periódicamente aunque haya sido normal al inicio.
Tanto en HBV como en HVC crónicos, el clearance de los marcadores virales es el método más confiable para detectar la resolución de la infección. En la hepatitis B no tratada, un pequeño porcentaje de pacientes clarifican espontáneamente los antígenos virales; en estudios a largo plazo se ha visto que se produce la desaparición de HBeAg en 1/3 ó 1/2 de los pacientes (208)(270). Entre los que pierden el HBeAg, el 5-10% perderán el HBsAg en 10 años de seguimiento (224)(271). Si el HBeAg es inicialmente positivo deberá ser reevaluado periódicamente. Si es negativo, pero si el anti-HBe es positivo, esto puede indicar tanto el comienzo del clearance viral del cuerpo como la integración del ADN-HBV en el ADN del huésped y la pérdida de la capacidad de formar virus replicantes. Tanto HBsAg como anti-HBs deben medirse periódicamente para buscar el clearance viral ya que HBsAg permanecerá positivo en los que se produzca la integración del ADN del HBV. En el tratamiento de la HBV, la probabilidad del clearance viral se relaciona con los valores basales de ALT; aquellos con ALT elevada es más probable que respondan, con respecto a los que tiene la ALT normal al inicio (272). Un tratamiento exitoso se asocia con la pérdida del ADN-HBV, HBsAg y HBeAg. Mientras que existe evidencia de que el HBeAg cuantitativo correlaciona bien con ADN-HBV (273), los ensayos cuantitativos para HBeAg no están disponibles en el comercio (al momento que se escribe este documento). El HBeAg puede desaparecer hasta en pacientes que no muestran respuesta a la terapia (274). Además, hay un incremento en la frecuencia de mutantes pre-core que no pueden producir HBeAg, particularmente en áreas endémicas de Asia y del Mediterráneo (275). Los pacientes infectados con esos mutantes tienen anti-HBe pero continúan con ADN-HBV circulante. En la infección con cepas normales, el ADN-HBV permanece detectable más que HBsAg en la recuperación (276). Cuando el ADN viral se integra al genoma del huésped, el HBsAg todavía se produce, aunque HBeAg y ADN-HBV son comúnmente negativos en plasma (277). En el tratamiento con lamivudina, sin embargo, está inhibida la producción de ácido nucleico viral a través de la transcriptasa reversa (277), aunque no hay cambios en los niveles de ADN viral en los hepatocitos (278). Por estas razones, el uso del conjunto ADN-HBV, HBeAg y HBsAg puede ser útil en el monitoreo de pacientes con HBV crónica, ya que ningún test solo proporciona evidencia inequívoca de clearance viral.
La mayoría de los estudios han mostrado que el ARN-HCV fluctúa en el tiempo pero raramente varía por más de logaritmo de 1 y en la mayoría de los casos varía en menos de logaritmo de 0,5 (279). En individuos no tratados en la repetición de tests a lo largo de varios años el ARN-HCV aumenta en promedio de 0,25 log/año (281). En algunas series, sin embargo, se ha visto hasta una diferencia en log de 3 en pacientes con ALT elevada cuando el ARN-HCV se midió mensualmente (282); en cerca de 1/3 de los pacientes infectados crónicamente el ARN-HCV puede fluctuar entre una media de 106 copias/mL, e indetectable (283).
Actualmente se recomienda el tratamiento antiviral en pacientes con infección crónica por HCV que tienen ALT elevada y cambios inflamatorios en la biopsia más que moderados. La terapia más efectiva que se dispone actualmente es la combinación de ribavirina e interferón. Los análisis de laboratorio han sido útiles en predecir la respuesta ante varias duraciones de las terapias y en detectar a los que no responden al tratamiento, en los cuales la terapia deberá ser probablemente discontinuada. En aquellos individuos tratados con una terapia combinada, tanto la carga viral como el genotipo identifican pacientes que pueden responder en 24 semanas de terapia y no en 48 (284)(285). En un análisis combinado de estos dos estudios se hallaron cinco factores útiles para predecir la respuesta (Tabla XVI).
Las personas con genotipo 2 ó 3 junto con otros 3 ó 4 factores de riesgo favorables, pueden ser tratadas efectivamente con sólo 24 semanas de terapia; para todos los otros pacientes es mejor una terapia de 48 semanas (286). El mejor indicador del clearance viral es la ausencia persistente de ARN-HCV (determinado por ensayos cualitativos de ARN-HCV). La ausencia de ARN-HCV 6 meses luego de completado el tratamiento se asocia con una probabilidad inferior al 10% de viremia HCV recurrente (287). La disminución de la carga viral en ausencia de clearance no es una evidencia confiable de un tratamiento exitoso; sin embargo, una imposibilidad del ARN-HCV en declinar a menos de 400.000 copias/mL a través de 12 semanas de terapia se asocia con un 100% de probabilidad de ARN-HCV persistente al final del tratamiento (286). Una aproximación para monitorear el tratamiento en pacientes con HVC por terapias combinadas se esquematiza en la Figura 9.
Algunos pacientes no pueden tomar ribavirina; la única opción para ellos es la terapia con interferón. Con este tratamiento, el hecho de que el ARN-HCV no se haga indetectable y que la ALT no retorne a la normalidad a las 12 semanas de iniciada la terapia se asocian con una probabilidad mayor del 95% de falla del tratamiento, y se consideran motivo para discontinuar la terapia (288).
No se ha determinado la frecuencia óptima de los tests de laboratorio en pacientes con hepatitis C crónica. La European Association for the Study of the Liver Consensus Conference on Hepatitis C recomienda realizar el recuento sanguíneo y las enzimas hepáticas cada 6 meses en pacientes no tratados (289). Las complicaciones más importantes del tratamiento con interferón son depresión, trombocitopenia e hipotiroidismo, en tanto que la anemia hemolítica es la peor complicación del tratamiento con ribavirina. La European Association for the Study of the Liver recomienda el recuento completo de sangre semanalmente durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y luego otras determinaciones regulares. También recomiendan medir la TSH cada 6 meses durante la terapia.

Recomendaciones: En la hepatitis viral, los marcadores virales son los indicadores más confiables de resolución de la hepatitis (IIB).
La cuantificación y el genotipo de ARN-HCV son determinantes importantes de duración de una terapia combinada. Para reducir los gastos, de ser posible debería obtenerse una muestra antes del tratamiento, que se pudiese conservar a –70 °C, dependiendo su realización de los resultados de dicho tratamiento. De no ser posible, el análisis debería realizarse antes de comenzar dicho tratamiento (IIB, E).
En pacientes con HCV tratados con interferón y ribavirina, el ARN-HCV debería ser medido cuantitativamente luego de 24 semanas de tratamiento para determinar potenciales respondedores. Si no se hicieron ni el genotipo ni el ARN-HCV cuantitativo pero se frizaron las muestras previas al tratamiento para su posterior análisis, las que tengan el ARN-HCV negativo y factores de riesgo favorables deberían tener esos tests realizados (IB, E).
En pacientes con HCV tratados con monoterapia con interferón el ARN-HCV y la ALT deberían medirse luego de 12 semanas de tratamiento para determinar los individuos no respondedores (IIB).
Luego del tratamiento en aquellas personas con ARN-HCV negativo a las 24 semanas deberían realizarse análisis cuantitativos 6 meses luego de finalizado el tratamiento para documentar la remisión virológica. Con terapia antiviral, debe usarse el ADN-HBV para documentar el clearance viral (IIB).
En pacientes con HBV no tratados debería monitorearse periódicamente el HBeAg; si es negativo pero el anti-HBe es positivo, debería medirse periódicamente el HBsAg para determinar el clearance viral (IIB).
En los pacientes tratados debe controlarse semanalmente durante las primeras cuatro semanas el recuento de elementos de la sangre con recuento de plaquetas, para seguir luego con controles mensuales. La TSH debe ser medida cada 3 ó 6 meses, o más frecuentemente si aparecen síntomas de disfunción tiroidea. La medición de ALT debe realizarse por lo menos mensualmente (IIIB).
La ALT es el mejor marcador disponible de la actividad inflamatoria, pero su utilidad es limitada para predecir el grado de inflamación y no se usa para estimar la severidad de la fibrosis (IIB).

Tabla XVI. Factores de riesgo favorables y desfavorables en el tratamiento de HCV con interferón y ribavirina (286).


Figura 9. Aproximación para el tratamiento de la hepatitis C. Como datos basales debe realizarse un ARN-HCV (usando un ensayo cuantitativo linear hasta por lo menos 4 x 106 copias/mL) y un genotipo; si no existe la posibilidad de almacenamiento a 70 °C durante 6 meses, los tests deben realizarse previos a la terapia. Luego de 6 meses de tratamiento debe hacerse una ALT y una medición de ARN-HCV (límite de detección inferior < 1.000 copias/mL). Si la ALT permanece elevada y/o el ARN-HCV es indetectable el tratamiento se detiene. En pacientes que responden, los factores de riesgo (Tabla XVI) se usan para determinar si son necesarios otros 6 meses de tratamiento. En pacientes con fenotipo 2 ó 3 y que tienen por lo menos 3 factores de riesgo favorables, el tratamiento puede detenerse.

SECCIÓN V

Cirrosis

El significado más importante de una hepatitis crónica es su posible progresión o cirrosis, una etapa final del proceso de cicatrización y regeneración del hígado en respuesta a un daño crónico. La cicatrización causa aumento en la resistencia al flujo sanguíneo a través de la vena porta (que lleva la sangre desde el intestino hacia el hígado) conduciendo a la aparición de ascitis, várices esofágicas y aumento del riesgo de infecciones. Eventualmente la cirrosis puede causar falla hepática y es la causa más importante de transplante hepático. Actualmente el gold standard para la evaluación de pacientes con hepatitis crónica es la biopsia hepática, que permite determinar la severidad del daño.
La hepatitis crónica tiene dos componentes principales: daño inflamatorio y fibrosis. Mientras que la extensión de la inflamación refleja el grado del daño en ese momento, la extensión de la fibrosis se relaciona más estrechamente con la probabilidad de desarrollar cirrosis. Las actividades plasmáticas de las aminotransferasas no están relacionadas con el grado de fibrosis y hay como mucho una débil correlación entre la actividad plasmática de ALT (290)(291) o (en la HCV crónica), los niveles de ARN-HCV (291) y la actividad histológica. La ALT explica sólo 30-50% de variación en la actividad histológica y hay una considerable superposición de los valores en pacientes con actividad leve, moderada o severa (290)(291). La actividad inflamatoria tiene una débil correlación con la tasa de progresión a fibrosis (292).
La fibrosis hepática se asocia con la deposición de un cierto número de proteínas en el hígado. Entre las proteínas producidas como parte de la fibrosis están colágeno, laminina, elastina y fibronectina, así como enzimas producidas en la síntesis del colágeno como la lisil y la prolil hidroxilasas. En el proceso de fibrosis también se producen varios proteoglicanos, como el hialuronato. La fibrosis es removida por una variedad de enzimas relacionadas, llamada metaloproteinasas de la matriz; estas enzimas y sus inhibidores también se producen en la hepatitis crónica. Muchos estudios de niveles plasmáticos de proteoglicanos, proteínas de fibrosis y sus precursores (293)(294) han demostrado como mucho una débil correlación entre los niveles de los marcadores y la extensión de la fibrosis. Los niveles reflejan el grado de fibrogénesis al momento de la toma de muestra y hay una considerable superposición de valores en varios grados de fibrosis.
En el proceso de progresión de hepatitis crónica a cirrosis, ocurren cambios en los resultados de las pruebas básicas del laboratorio. Varios estudios han mostrado que la relación AST/ALT típicamente es < 1 en pacientes con hepatitis crónica (excepto cuando la causa es el alcohol), pero con la progresión a cirrosis la relación a menudo se incrementa a > 1: la especificidad de una relación mayor a 1 es 75-100%, con una sensibilidad de 32-83% (100)(220). En un estudio (220) la relación aumentó también con el "score" para fibrosis. Esto parece deberse a una disminución de la producción de ALT en el hígado dañado (295). Otras pruebas de rutina que predicen la probabilidad de cirrosis son la trombocitopemia y el tiempo de protrombina prolongado; un índice que usa estas dos variables con la relación AST/ALT tiene una sensibilidad del 46% y una especificidad del 98% para cirrosis (100). La albúmina se mide comúnmente en pacientes en donde se sospecha un progreso a cirrosis. Aunque no es tan sensible como otros marcadores se usa como marcador de severidad como parte de la clasificación de cirrosis de Child-Pugh. La a-feto-proteína (AFP) es más probable que se encuentre elevada a medida que aumenta el grado de fibrosis hepática (296), especialmente en la cirrosis; una AFP mayor que 17,8 ng/mL tiene una sensibilidad de 35%, especificidad de 98,6% y valor predictivo positivo de 97,7% para la cirrosis (297).

Recomendaciones: La biopsia es el único marcador definitivo de progresión de una hepatitis crónica a cirrosis (IIB).
No deben usarse marcadores de fibrosis en el laboratorio, salvo en investigación (IIIB, E).
Los marcadores de la función hepática que pueden indicar progresión a cirrosis (relación AST/ALT, albúmina, tiempo de protrombina, recuento de plaquetas) deben medirse cada 3-6 meses en pacientes con hepatitis crónica (IIIB).

SECCIÓN VI

Carcinoma hepatocelular En cáncer primario de hígado (carcinoma hepatocelular, CHC) es una complicación tardía y seria de la injuria hepática crónica, particularmente en la cirrosis debida a HBV, HCV y hemocromatosis. Con poca frecuencia se observa el CHC en pacientes con HCV crónica y en portadores asintomáticos de HBV sin cirrosis. Es el quinto tumor maligno más común, en particular en África y en el este de Asia (298). La incidencia de CHC ha aumentado 70% en los EE.UU. en los últimos 20 años, en especial entre pacientes jóvenes (299) y está en aumento en otras partes del mundo (298). El riesgo de desarrollar CHC en la cirrosis por infección con HBV o HCV es de 1,5% por año (300)(301). En un estudio de 448 casos de CHC, el 75% correspondió a pacientes con cirrosis; sin embargo, sólo en el 30% de la cirrosis fue reconocida clínicamente antes de ser diagnosticado el carcinoma hepatocelular (302). Estos datos sugieren que los programas de screening deberían incluir pacientes con injuria hepática crónica así como otros con diagnóstico de cirrosis. En un estudio, sin embargo, el CHC desarrolló sólo en 325 pacientes con hepatitis crónica severa o cirrosis y en ninguno de los 800 pacientes con hepatitis crónica leve o moderada (303). Como los pacientes con ALT normal tienen generalmente una leve inflamación observable en la biopsia (185)(217)(218), es razonable excluir del screening a personas sin cirrosis, con ALT normal o con menos que una hepatitis severa en la biopsia. Otros factores de riesgo son el sexo masculino y la edad > 55 años.
El pronóstico de los pacientes con CHC detectado mediante sus síntomas es desalentador, con pocas esperanzas de supervivencia más allá de los 6 meses. La detección de pequeños tumores ofrece el potencial de una resección curativa y fundamenta el screening.
Actualmente se sugiere medir la AFP y realizar ultrasonido del hígado cada 6 meses (304). Desgraciadamente la interpretación de la AFP es complicada debido a sus elevaciones intermitentes en 12–13% de pacientes con HBV o HCV crónicas (305), asociadas a menudo con aumentos transitorios de ALT (306). Un taller denominado Consensus Development recomendó el screening de portadores crónicos de HBsAg por lo menos una vez, aunque preferiblemente 2 veces al año, con AFP solo, mientras que a pacientes con otros factores de riesgo (cirrosis, historia familiar, debería realizarse tanto AFP como ultrasonido (307). En la injuria hepática crónica los pacientes con hemocromatosis o cirrosis tienen alto riesgo de CHC, debido al HBV o al HCV o al abuso de alcohol. Otras causas de IHC o de cirrosis tienen menor riesgo de CHC (308).
En los países occidentales el valor predictivo de la AFP es bajo, a menudo en el rango de 10–30%, con una sensibilidad entre 40–80% (309)(310). En 147 pacientes con cirrosis, ninguno de los 30 con CHC tuvo AFP > 105 ng/mL al momento del diagnóstico y el 60% tuvo AFP < 20 ng/mL; sin embargo, la frecuencia de CHC en pacientes con AFP < 50 ng/mL fue del 17% si se compara con el 42% en aquellos con AFP mayor (310). En otro estudio de 260 pacientes con cirrosis se desarrolló un CHC en el 26% de pacientes con AFP inicial < 20 ng/mL, pero en el 46% de los que tenían niveles más altos. Además, aquellos con un aumento transitorio por encima de 100 ng/mL tuvieron un riesgo significativamente mayor de CHC que los que tenían la AFP < 20 ng/mL (311). Un estudio acerca de screening para CHC en pacientes occidentales con cirrosis compensada concluyó que para pacientes con una probabilidad de supervivencia del 85%, a 5 años, el screening debería agregar 3–9 meses a la expectativa de vida promedio a un costo de U$S 26.000 – U$S 55.000 por año de vida ganado, números que se comparan favorablemente a aquellos del screening para cáncer de colon y de mama (312). En pacientes con menos posibilidad de sobrevida, el screening proporciona una ganancia mínima o nula y parece no estar indicado. Un análisis sistemático de todos los estudios publicados concluye que los datos no son adecuados para determinar el beneficio del screening para CHC en pacientes con enfermedad hepática crónica (313). Si se usa el screening, una frecuencia en los análisis de 6 meses parecería óptima en base a los tiempos de duplicación de HCC, en promedio de 3-5 meses (314).
Se ha sugerido a la des-g-carboxi protrombina como test de screening. Ocasionalmente sus niveles están elevados en la enfermedad hepática crónica, pero hay menos superposición con los valores vistos en CHC que con AFP (315)(316). Algunos niveles altos pueden encontrarse en el carcinoma metastásico del hígado, pero en general son incrementos mínimos. Aunque la des-g-carboxi protrombina parece menos sensible que la AFP (50–70%), es más específica. Hay poca correlación entre la misma y la AFP; algunos tumores sólo son detectados por la des-g-carboxi protrombina (315)(316). La deficiencia en vitamina K puede causar un aumento significativo; la repetición del test luego de administrar vitamina K mejora la especificidad (315)(316). Recientemente, un inmunoensayo más sensible ha sido promisorio en la detección de pequeños CHC, con una positividad del 27% de los casos en relación con un 3% con otros ensayos anteriores (317). Las pruebas para des-g-carboxi protrombina no están muy disponibles, al revés que los ensayos para AFP. Otras pruebas de laboratorio que incluyen variantes de AFP (318) y cromatografía de afinidad de lectinas para fosfatasa alcalina (319) han sido evaluadas en pocos pacientes como para hacer recomendaciones definitivas.
Un estudio reciente identificó altos niveles de formas anormales de gGT en 78 de 91 pacientes con CHC, pero sólo en 2,5% de 116 pacientes con otras formas de la enfermedad (320).

Recomendaciones:
El screening para carcinoma hepatocelular es cuestionable en cuanto a sus beneficios en poblaciones occidentales (IIB, E)
El screening debería limitarse sólo a pacientes de alto riesgo (con hepatitis crónica o cirrosis por alcohol, HBV, HCV o hemocromatosis) que son candidatos para el tratamiento del CHC, si es detectado (IIIB, E)
Si se hace un screening se recomienda la medición de a-fetoproteína y ultrasonido a intervalos no menores que 6 meses (IIB).
Hay pocos datos que avalen el uso de otros tests (IIIB).

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