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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.3 La Plata jul./sep. 2006

 

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

Antitrombina: 25 años después.
Un tributo a una permanente fuente de conocimiento en Hemostasia

Antithrombin: 25 years later.
A tribute to a long lasting source of knowledge in Hemostasis

Jorge Korin1*

1. Médico.

* Docente de la Carrera de Médico Especialista en Hematología de la Sociedad Argentina de Hematología y la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Av. Córdoba 3515 8º B. (CP 1188) Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Resumen

En los últimos 25 años se ha revolucionado el conocimiento de la fisiología de la Hemostasia con un rápido traslado de muchos de los nuevos hallazgos a la fisiopatología de los estados trombofílicos. El presente artículo condensa algunos de dichos avances en torno a las serpinas en general y a la antitrombina en especial. Se analiza el papel de la principal inhibidora de trombina en la hemostasia normal y en patologías trombóticas congénitas y adquiridas como así también la importante contribución de quien inspiró el interés del autor en el tema, la Dra. Lucía Kordich.

Palabras clave: antitrombina * serpinas * trombofilia * heparina * embarazo * L-asparaginasa

Summary

During the last 25 years there has been a revolution in the field of the physiology of Hemostasis, with immediate translation to a better understanding of the thrombophilic states. The current paper reviews some of the advances in the field of serpins and especially antithrombin. Its role as a main inhibitor of thrombin as well as its relevance in congenital and acquired thrombophilias are discussed. A tribute is offered to a pioneer and a muse in this area, Dra. Lucía Kordich.

Key words: antithrombin * serpins * thrombophilia * heparin * pregnancy * L-asparaginase

INTRODUCCIÓN

En 1980, con motivo de la creación del Servicio de Hematología del Sanatorio Güemes por el Dr. Sánchez Ávalos, comencé a compartir la diaria jornada laboral con la Dra. Lucía Kordich, responsable de la Sección Hemostasia del Laboratorio dirigido por el Dr. Juan Carlos Hoschoian. La capacidad laboral y docente de la Dra. Kordich representó un estímulo decisivo en el crecimiento del Servicio y en la formación de múltiples médicos hematólogos y bioquímicos, residentes propios y rotantes. Su interés en los mecanismos de regulación de la hemostasia llevó a quienes a duras penas tratábamos de acoplarnos a su ritmo de entrega al trabajo, a profundizar nuestros precarios conceptos bioquímicos. En pocos meses, la antitrombina (AT) pasó de ser el miembro más importante en coagulación de una superfamilia de inhibidores de proteasas, según rezaba una revisión de la época, a una actividad casi palpable que se podía medir diariamente en nuestros pacientes internados. Aprendimos, a pura fotocopia autografiada por ella, que ya en 1892 A. Schmidt había sugerido la presencia de una "citoglobulina" que prevenía la coagulación del plasma equino, denominada por Morawitz como antitrombina en 1905 y cabalmente descripta por Brinkhous KM y col. en 1939 (1). La AT tenía el prestigio de haber validado su relevancia clínica al describirse en 1965 por Egeberg O (2) la asociación de su déficit con tromboembolismo venoso (TEV) recurrente. El que aprende bien suele amar aquello que ama su maestro y en esta área, dos nombres pasaron a figurar desde entonces en nuestro cuadro de honor: Carrell RW y sus periódicas actualizaciones sobre estructura y función de las serpinas y Marciniak E, quien pocos años antes había observado que la heparina solía disminuir la concentración de AT (3). Pudimos corroborar y ampliar ese hallazgo en poco tiempo en 76 pacientes con embolia pulmonar (4). Un 25% de ellos tenía niveles bajos de AT en el estudio inicial. Se objetivó un descenso promedio del 27,6% entre los días 3 y 9 de tratamiento con heparina no fraccionada. La disminución podía llegar a valores de franco déficit (9 enfermos tuvieron niveles apenas superiores al 60%), y duplicaba el riesgo de recurrencia embólica. En 8 individuos con fallo terapéutico observamos un descenso superior al 30% en la concentración de AT y esto planteó el potencial valor de las infusiones de plasma o de concentrados de AT en pacientes identificables por una escasa movilización del aPTT con heparina.
La década del '80 vio surgir a las heparinas de bajo peso molecular. La posibilidad de individualizar la dosis por un parámetro independiente del peso corporal llevó a distintos ensayos de laboratorio como el Heptest, la medición de Anti-Xa y la capacidad de medición de inhibición de serino-proteasas por AT modificada. Esta también fue un área de interés desarrollado por la Dra. Kordich algunos años después (5).
En los '90, la descripción de nuevas condiciones trombofílicas de alta prevalencia como el Factor V Leiden (6)(7), la Protrombina 20210 GA (8), los niveles elevados de homocisteína (9) y FVIII (10) relegaron en cierta forma el interés por los ya clásicos déficits de AT y Proteínas C y S. La obvia utilidad de conocer la prevalencia en nuestro país de esas trombofilias con base genética llevó a la Dra. Kordich a proponer una pesquisa epidemiológica, lo que realizó en colaboración con el Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis (11). En la década actual, el entusiasmo sobre la importancia clínica de los estados trombofílicos se ha atemperado considerablemente (12). No obstante, nuevos métodos de estudio en biología molecular, cristalografía y modelos computacionales han brindado interesantes aportes que han contribuido a la descripción del concepto de mutaciones conformacionales, actualmente en boga.

Las serpinas en el 2006

¿Qué se puede reseñar hoy de las serpinas en general y de la AT en particular?
La mayoría de las serpinas inhiben serino-proteasas de la familia de la quimotripsina pero se han identificado entre ellas inhibidoras con infidelidad de blanco hacia caspasas y catepsinas. En el ser humano las serpinas cumplen roles relevantes en áreas tan diversas como inflamación, activación del complemento, neurotrofismo, transporte hormonal, organogénesis, invasividad tumoral, remodelación de matriz extracelular, desarrollo de la serie linfoide B, apoptosis, angiogénesis y regulación de tensión arterial. Para el tema que nos ocupa, debe enfatizarse su participación en los sistemas de coagulación y fibrinolisis (AT, cofactor II de la heparina, inhibidor de Proteína C, proteasa-nexina I y C1inhibidor, PAIs y alfa 2-antiplasmina), así como el rol regulador de los glicosaminaglicanos (GAGs) en sus funciones.
El mecanismo inhibidor de las serpinas comprende un suicidio molecular irreversible con la formación inicial de un complejo no covalente entre la proteasa y los residuos vecinos de la región P1 Arg-P1´ Ser en la llamada región curva del centro reactivo. El clivaje por 195-Ser de la proteasa en el residuo P1 lleva a la formación de un éster covalente. A continuación se produce un plegamiento que lleva a la enzima y el péptido clivado por ella desde la región superior a la inferior de la molécula del inhibidor hacia un área plana (hoja beta A) con una marcada distorsión molecular del centro activo de la proteasa. Este complejo tiene mucho mayor estabilidad que la conformación nativa. La movilidad inherente de la molécula de serpina puede llevar a la formación de dímeros donde la región curva que es reconocida por la proteasa, aún intacta, puede plegarse hacia el interior de otra molécula de serpina, provocando una disminución de actividad inhibitoria (o forma latente). En la AT, esta forma latente tiene una actividad anti-angiogénica no presente en la forma nativa. Una exageración de la tendencia natural a la dimerización es producida por mutaciones en las áreas aceptoras de la molécula (hojas beta A) que pueden llevar a la formación de polímeros incapaces para ser secretados. Esto produce disminución en la concentración extracelular y un daño funcional y estructural en la célula que los sintetiza (cirrosis por déficit de alfa-1 antitripsina y demencia por neuroserpina).
La AT es la principal serpina inhibidora del sistema de coagulación. Es una glicoproteína de 58 KDa, con una concentración de 2,3 µM. Inhibe fundamentalmente trombina y FXa no unidos a superficies (fibrina o fosfolípidos), y en menor medida FIXa, XIa y XIIa. Con respecto al modelo previo señalado para las serpinas en general, la AT tiene la región curva del centro reactivo parcialmente oculto en la parte superior de la hoja beta A de la molécula. Cuando un pentasacárido específico de la heparina o del heparán sulfato del endotelio interacciona con una zona de residuos básicos en la hélice D de la AT, ésta modifica su forma e impulsa hacia arriba el centro reactivo haciéndolo más accesible para el centro activo del factor Xa libre. Este disminuye su vida media de 133 s a 1.33 s. Para aumentar la inhibición de trombina, en cambio, la heparina emplea un mecanismo de templado en el que se requieren más de 26 unidades sacáridas y acerca a ambas moléculas, uniéndose a un exositio de la proteasa así como al hélice D de la serpina. La vida media de la trombina pasa así de 4,4 min sin heparina a 0,27 s en presencia del anticoagulante. La formación del complejo disminuye la afinidad por heparina en la región de unión a GAGs lo que permite la liberación de heparina del complejo ternario. Los complejos proteasa-AT tienen una baja capacidad de disociación y son captados por receptores celulares y eliminados de la circulación (13). Dado que el complejo AT-heparán sulfato se halla sólo en el endotelio sano, resulta claro que este mecanismo inhibidor no actúa en las etapas iniciales de formación del trombo sino en la etapa de propagación del mismo hacia áreas de endotelio normal y previene un excesivo escape de FXa o trombina pero permite a la vez una plena acción de ambos en la zona de injuria (14).

Déficit de antitrombina

Unas 130 mutaciones en el gen de AT (cromosoma 1 q23-q25) han sido descriptas y pueden agruparse en: Tipo I- aquéllas sin sentido o con inserciones o deleciones que interrumpen la síntesis proteica con disminución de concentración antigénica y función más o menos paralela (cercana al 50%), Tipo II- a) aquéllas que cambian el sentido de la transcripción permitiendo una síntesis completa de una molécula que tiene alteraciones en los dominios de unión a proteasa o b) a heparina o c) alteran la conformación aumentando la capacidad de formar dímeros por interacción proteica anormal entre cadenas de moléculas adyacentes de AT. En este último caso, si las mutaciones llegan a disminuir sensiblemente la capacidad sintética, la disminución de concentración plasmática semejará un Tipo I (15).
Las mutaciones de Tipo I son las mejor caracterizadas en su repercusión clínica y las de mayor potencia entre todas las causas genéticas de trombofilia. Comparados con la población normal los individuos con déficit de AT tienen un riesgo relativo de trombosis de 8 mientras que en los portadores de Factor V Leiden es de 2,2 (16). La prevalencia es del 0,02% de la población general y del 1,1% entre los sujetos con TEV (17). Un estudio sobre 14 familias deficitarias demuestra un riesgo de TEV de 1,1% por año (20 veces mayor que el normal) lo que determina que el 50% de los individuos hayan padecido TEV a los 50 años, comparado con el 5% de la población no deficitaria. Resulta curiosa la asociación en más de la mitad de los casos con otros factores trombofílicos (Factor V Leiden o Protrombina mutada). En estos casos combinados, el riesgo de TEV sube al 4,6% por año. La edad media del primer episodio de TEV en el déficit aislado de AT fue 27 años, mientras que en las trombofilias combinadas baja a 17 años. Desencadenantes adquiridos (presentes en más de la mitad de los episodios) aumentaron considerablemente el riesgo de TEV (12,7% durante el año de una cirugía, 4,1% anual bajo anticonceptivos y 14,3% en el año del puerperio) (18). Según otro trabajo del mismo grupo, la trombofilia, aún severa, no produce aumento de mortalidad global o por TEV y la edad media de muerte fue de 64 años (19). Otro estudio cooperativo europeo prospectivo muestra un riesgo anual algo mayor (1,7%) sin diferencias entre los deficitarios Tipo I y II (20). La recomendación actual es no anticoagular a los deficitarios asintomáticos estudiados por screening familiar y sólo efectuar profilaxis farmacológica en los períodos de riesgo, cirugías y muy especialmente en el embarazo y puerperio. Los deficitarios de AT que han padecido TEV deben probablemente recibir anticoagulación permanente. En el estudio LETS el riesgo de recurrencia en deficitarios de AT es casi el doble que en el paciente no trombofílico y se exacerba aún más si el episodio original ha sido idiopático o se trata de un enfermo de sexo masculino (21).
Las mutaciones de Tipo I son heterocigotas. El déficit homocigota de AT es incompatible con la vida como lo demuestran los experimentos de knock-out génico en ratones, en los que se producen depósitos masivos de fibrina en miocardio y sinusoides hepáticos (22). Sin embargo, han sido descriptos deficitarios homocigotas de Tipo II (mutaciones en la zona de unión con heparina) con trombosis tan precoz como la primera semana de vida (23). En cuanto a las mutaciones de Tipo II que producen alteraciones en la conformación molecular, con aumento de dimerización, algunas parecen exhibir particular severidad clínica y ocurrir especialmente durante episodios febriles infecciosos o en el embarazo (24-30).
Tres aspectos son particularmente interesantes en el déficit de AT: a) La relación con el embarazo, b) La respuesta de los pacientes al tratamiento con heparina, c) El grado de certeza en el diagnóstico que aporta el laboratorio especializado en Hemostasia.
a) La frecuencia de TEV sintomático durante el embarazo de deficitarias de AT tiene una enorme dispersión en la literatura: entre el 3% en las series más recientes y el 48% en las más remotas (31-35). Los valores más bajos son de todas formas comparables a la frecuencia de TEV sintomático durante la cirugía ortopédica, condición de amplia aceptación actual para profilaxis prolongada. El riesgo para los defectos de Tipo II es menor (1 en 40) (36). De todas formas, por la baja prevalencia del déficit en la población general, se calcula que sólo el 0,5 al 1% de todas las trombosis venosas observadas en embarazo se deben a déficit de AT. Si bien existen relatos de primer episodio de TEV durante el primer trimestre del embarazo, los períodos de mayor riesgo son el tercer trimestre y especialmente el puerperio (hasta la semana 12ª post-parto) (37). La decisión sobre cubrir todo el embarazo con heparina de bajo peso molecular en dosis profiláctica o terapéutica se basará en la existencia previa de TEV, su relación temporal con el embarazo actual, la presentación del mismo durante otro embarazo y la historia familiar. Para los períodos en que no sea posible la anticoagulación (punciones, periparto) los concentrados de AT pueden emplearse. Vale la pena comentar que ya existen comunicaciones con el empleo de concentrados de AT de origen recombinante (38).
b) La serie más importante que examina la presencia de resistencia a la heparina en los pacientes deficitarios de AT tratados con heparina no fraccionada es la de Schulman (39). En 70 episodios de TEV en los que no se emplearon concentrados de AT, se observaron sólo 8 con progresión clínica bajo heparina. Este autor plantea que no es costo-efectivo emplear concentrados en todos los deficitarios.
c) Si bien la determinación de AT está bien reglada, registros de calidad como el NEQAS demuestran que aun en laboratorios del primer mundo, hay un diagnóstico falso negativo del déficit de AT en el 6% de las determinaciones y otro porcentaje similar de diagnóstico falso positivo. Diferentes reactivos y origen de trombina deben ser tenidos en cuenta. Así por ejemplo, en dicho estudio, el 21% de los centros que utilizaron trombina humana para la reacción, no diagnosticaron correctamente una muestra enviada con déficit de AT Tipo I. Esto enfatiza la necesidad de adecuados procedimientos técnicos y rangos de referencias y la conveniencia de repetición de resultados antes de rotular a un individuo como trombofílico, una mención de dudoso honor que probablemente lo acompañe de por vida o hasta que otro laboratorio cuestione el diagnóstico original (40).

Hipótesis

Concluyendo esta revisión, plantearé una hipótesis concerniente al posible compromiso conformacional de la AT en una particular entidad: la trombosis venosa en leucemia linfoblástica aguda (LLA) tratada con L-asparaginasa (L-Asp). Plantear hipótesis ha sido a lo largo de estos 25 años un deporte intelectual que sé por experiencia ha deleitado particularmente a la Dra. Kordich. Pensar certeramente, aunque por las características de deterioro económico y de empobrecimiento de proyectos de las autoridades del área no se tengan recursos para comprobar las hipótesis no es necesariamente un consuelo de indigentes. El refugio en la isla intelectual permite mantener tibias las sinapsis en espera de tiempos mejores.
El TEV en la leucemia aguda (LA) ocurre de novo o durante el tratamiento. Una serie austríaca reciente analiza la forma de presentación de novo y en 719 pacientes (185 con LLA) comunica 15 con TEV (2%). En 9 pacientes se hizo el diagnóstico de TEV antes que el de LA y los otros 6 eran pacientes con LA que aún no habían recibido quimioterapia o ácido retinoico. Cuatro pacientes tenían LLA y 11 LMA, de los cuales el subtipo M3 fue el más frecuente. Por lo tanto, la frecuencia de TEV en LLA virgen de tratamiento es aproximadamente 2%. El tratamiento más frecuente fue heparinas de bajo peso molecular durante una duración media de 3 meses, suspendiendo durante los períodos de trombocitopenia severa. No hubo mortalidad relacionada a hemorragia por anticoagulación ni por embolia pulmonar y el pronóstico de la leucemia fue similar entre los pacientes con y sin TEV, en marcado contraste con los tumores sólidos que se complican con TEV y que por ello tienen peor pronóstico vital (41).
En otra serie italiana (42) se encuentra una frecuencia similar de TEV en LLA de novo -1,4%- pero en 6 meses de evolución el TEV complicó al 10,6% de los pacientes. El empleo en inducción de 7-10 dosis de L-Asp aumentó 5 veces el riesgo de TEV (12% vs. 2,7% en los que el protocolo de quimioterapia no empleó L-Asp) y provocó una mortalidad por trombosis del 0,8%. Ni el recuento leucocitario ni el plaquetario fueron factores de riesgo de TEV. En otras series, se han mencionado como factores contribuyentes para trombosis, la edad (mayores vs. menores de 10 años: Riesgo Relativo (RR) 11), el tipo de corticoide concomitante (prednisona vs. dexametasona: RR 6), la variedad inmunológica de LLA (precursor T vs. B RR 3), el grupo de riesgo de la enfermedad (alto vs. estándar: RR 13), factores trombofílicos genéticos concomitantes, presencia de anticuerpos antifosfolípidos, inserción de catéter venoso central (43-48).
Dos particularidades de esta trombosis son la frecuente afectación de senos venosos cerebrales (49) y de miembros superiores y el descenso de factores de coagulación e inhibidores que padecen los pacientes tratados con L-Asp (50).
No se conoce el mecanismo íntimo por el cual la L-Asp altera la síntesis y por ende la concentración plasmática de glicoproteínas. Un estudio revela que no hay efecto directo de la L-Asp sobre AT purificada (clivaje o pérdida de actividad anti- Xa). El tratamiento de líneas celulares de hepatocarcinoma con L-Asp no produce reducción del ARN mensajero para AT pero sí una marcada disminución en el medio extracelular de AT y Cofactor II de la heparina. Esto sugiere un trastorno sintético localizado en la traslación o en la secreción proteica (51). Sería plausible la hipótesis de un trastorno conformacional que produce polimerización intracelular y disminuye los niveles de AT y de otras glicoproteínas de rápido turnover. Este trastorno requeriría una mutación pre-existente y asintomática o bien afectaría a la AT en forma post-traslacional.
La real importancia fisiopatológica de la disminución de AT en el TEV por L-Asp no está completamente establecida. En niños con LLA se ha explorado en el estudio PARKAA (52). En él se administró AT en concentrados con intervalos semanales buscando un blanco de concentración de AT post-infusión de 3,0 unidades/mL en 25 pacientes. Probablemente por el escaso número de enfermos incluidos sólo se alcanzó una tendencia no significativa en la reducción de eventos trombóticos (28% en tratados vs. 37% en no tratados). La alta frecuencia observada se explica por la inclusión no sólo de trombosis sintomáticas sino también las halladas por flebografías realizadas por protocolo. La gran mayoría de los TEV estuvieron en relación con catéteres. En adultos, un trabajo retrospectivo de la Mayo Clinic muestra ausencia de trombosis en los 17 pacientes con LLA que recibieron L-Asp y concentrados de AT vs. 27% en los 37 sin tratamiento sustitutivo (48).

CONCLUSIONES

La AT, una gran molécula para inhibir una gran proteasa, ha sido una fuente continua de conocimientos en Hemostasia en los últimos 25 años, no opacada pese al descubrimiento sucesivo de nuevos mecanismos antitrombóticos y nuevos estados trombofílicos. De manera semejante y en igual período histórico, la Dra. Lucía Kordich, con su talento y capacidad de inspiración para numerosos discípulos en la Hemostasia argentina y latinoamericana, es y ha sido una referencia insoslayable en cualquier proyecto de calidad con otros grupos de trabajo en su área de estudio y en el ámbito de la Facultad de Ciencias Exactas. Para ella, investigadora de raza, trabajadora infatigable en un país con particular capacidad para descorazonar voluntades más débiles que la suya y mujer al fin, mi reconocimiento con una cita casi textual de Walt Whitman: "Lo bueno de tú entrelazada con los demás, con los años vacíos e inútiles de los demás, es que estás aquí, que existe la vida y la identidad, que prosigue el poderoso drama de la ciencia y que tú has contribuido a él con tus estrofas".

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Aceptado para su publicación el 25 de abril de 2006

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