HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

Acción de los anticuerpos antifosfolípidos sobre los mecanismos inhibitorios del factor X activado
Posible mecanismo fisiopatológico del síndrome antifosfolípido

Effect of antiphospholipid antibodies on activated factor X inhibition
Potential physiopathologic mechanism of the antiphospholipid syndrome

Ricardo Raúl Forastiero^1*,**, Marta Elba Martinuzzo^1*

^1. Doctor de la Universidad de Buenos Aires.

* Servicio de Hematología, Hemostasia y Trombosis, Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro.
** Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina.

Resumen

El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmunológica que se define por la presencia de anticuerpos antifosfolìpidos (aFL) en el plasma de pacientes con complicaciones trombóticas tanto en territorio venoso como arterial y/o con morbilidad obstétrica. Los mecanismos patogénicos que han sido propuestos para los aFL se pueden agrupar en dos categorías: 1) efectos inhibitorios sobre los sistemas antitrombóticos fisiológicos y 2) efectos que conducen a la activación celular. En esta revisión se presentan los datos de la acción de los aFL sobre los mecanismos inhibitorios del factor X activado, especialmente lo relacionado al sistema del inhibidor de la vía del factor tisular y del sistema proteína Z e inhibidor de proteasas dependiente de proteína Z.

Palabras clave: anticuerpos antifosfolípidos * síndrome antifosfolípido * proteína Z * inhibidor de proteasas dependiente de proteína Z * inhibidor de la vía del factor tisular

Summary

The antiphospholipid syndrome is an autoimmune disease defined by the presence of antiphospholipid antibodies (aPL) in patients with venous and/or arterial thrombosis, and/or obstetric morbidity. There are two groups of aPL-related pathogenic mechanisms: 1) inhibitory effects on the physiologic antithrombotic systems and 2) induction of cellular activation. In the present update the findings on the aPL interference on the activated factor X inhibition are presented. In particular, the aPL effects on the tissue factor pathway inhibitor, and the protein Z/ protein Z dependent protease inhibitor system.

Key words: antiphospholipid antibodies * antiphospholipid syndrome * protein Z * protein Z dependent protease inhibitor * tissue factor pathway inhibitor

INTRODUCCIÓN

Sistema de coagulación y funciones del factor X

El proceso de coagulación de la sangre puede ser dividido en tres etapas que son las de iniciación, amplificación y propagación (Fig. 1). Es iniciado por el complejo que forma el factor tisular (FT) (receptor celular transmembrana) con el factor VII activado (a), el cual se forma en los sitios de injuria vascular (1)(2). El FT expresado por las células del subendotelio de las venas o en el núcleo rico en lípidos de la placa ateromatosa es expuesto cuando la capa endotelial es dañada y denudada. Este FT expuesto es capaz de unirse a pequeñas cantidades de VIIa que se hallan fisiológicamente en plasma. El FT expresado en los monocitos o en las micropartículas celulares también puede ser el iniciador en los sitios donde no hay endotelio denudado, a través de la interacción mediada por el receptor de la glicoproteína P selectina (PSGL-1) en la superficie de los leucocitos o en las micropartículas derivadas de ellos y la P selectina expresada en la superficie de las células endoteliales activadas. En los casos en que la injuria endotelial es suficiente como para inducir activación y agregación plaquetaria, una tercera forma de expresión de FT se produce como resultado de la unión de las micropartículas expresando FT a la P selectina de la superficie de plaquetas activadas. Independientemente de su origen, el FT que toma contacto con la circulación al unirse al factor VIIa forma un complejo llamado "tenasa extrínseco" que activará al factor IX y al X, siendo esta última activación la más eficiente. El factor Xa formado convierte pequeñas cantidades de protrombina en trombina (IIa). Estas bajas concentraciones de trombina, generadas directamente por el factor Xa, son suficientes para activar los factores V y VIII (cofactores esenciales del sistema de coagulación), plaquetas y el factor XI unido a la superficie plaquetaria (etapa de amplificación).
De esta manera se inicia el proceso de propagación en el que el factor IXa se une al factor VIIIa en la superficie de las plaquetas activadas y forman el complejo "tenasa intrínseco" que activa el factor X formando factor Xa con mayor eficiencia que en la etapa de iniciación. Este factor Xa y el Va presente en la superficie de las plaquetas activadas forman el complejo enzimático protrombinasa que convierte protrombina en trombina. La activación del factor XI unido a las plaquetas por la trombina genera, además, cantidades mayores de Xa con la consecuente generación de grandes cantidades de trombina, etapa conocida como tormenta de trombina, que llevará a la generación de fibrina a partir del fibrinógeno, paso final del proceso. La trombina activa, además, el factor XIII que produce el entrecruzamiento y la estabilización de la malla de fibrina (3)(4).

Figura 1. Esquema de las etapas de la activación del mecanismo de coagulación.

Mecanismos inhibitorios naturales del factor Xa

Dentro de los inhibidores del factor Xa (serinoproteasa) se encuentra principalmente la serpina antitrombina (AT). Pero existen además otros sistemas inhibitorios fisiológicos que tienen importancia, como el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y el sistema conformado por la proteína Z (PZ) y el inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI).

Sistema de la Proteína Z
La PZ es un miembro del sistema de coagulación conocido desde hace varios años pero cuya función ha sido dilucidada más recientemente (5)(6). Es una glicoproteína plasmática de 62 kDa dependiente de vitamina K. Tiene una vida media en plasma de aproximadamente 2.5 días. Actúa como cofactor de la inactivación del factor Xa por el ZPI. Junto con la AT y el TFPI juega un rol crucial en el control de los niveles del factor Xa. El ZPI es una proteína de 72 kDa que pertenece a la superfamilia de serpinas de inhibidores de proteasas pero que contiene un residuo de tirosina en su sitio reactivo (7-9). La PZ circula formando un complejo con el ZPI (10). Este inhibidor es capaz de inhibir el Xa en presencia de fosfolípidos (FL) y Ca²⁺, pero la velocidad de esta inhibición se incrementa hasta 1000 veces en presencia de PZ. La heparina no tiene efecto en la velocidad de reacción en presencia de PZ, pero sí la incrementa en ausencia de PZ. Hay evidencias de que en el proceso inhibitorio se formaría un complejo estequiométrico de PZ-ZPI-Xa en la superficie fosfolipídica. El ZPI no tiene efecto sobre IIa, meizotrombina, VIIa, IXa, XIIa, kalicreína, proteína C activada (APC), plasmina, tripsina, etc. el XIa, no obstante, es inactivado por el ZPI en una reacción que no requiere PZ, FL, ni Ca²⁺. La actividad de ZPI es consumida durante la coagulación a través de la proteolisis mediada por el complejo PZ-Xa y por XIa.
Los niveles de PZ se incrementan rápidamente durante el primer mes de vida, pero ese incremento se hace más lento durante la infancia, alcanzándose los valores de adulto en la pubertad. Ha sido confirmado por varios estudios que el rango de valores de PZ plasmática hallado en la población sana (450 personas) es muy amplio (entre 0,6 y 5,7 µg/mL), con una media de 2,6 µg/mL en plasma citratado (11). Circula unida al ZPI y en condiciones normales de exceso de ZPI, toda la PZ está unida. Los niveles de ZPI también presentan un rango amplio de 33-191% en la población normal. Se encontró además correlación entre los niveles de PZ y de ZPI. El déficit de vitamina K y el tratamiento con anticoagulantes orales disminuye la concentración de PZ y el grado de carboxilación, pero no afecta los niveles de ZPI. Las mujeres que ingieren anticonceptivos orales presentan niveles de PZ y ZPI superiores a las que no los reciben.
Esto puede ser explicado tan sólo en parte por las publicaciones preliminares que sugerían que la PZ tenía un comportamiento de reactante de fase aguda, aunque algunos polimorfismos genéticos del intrón A y F estudiados recientemente podrían influir en la concentración plasmática de PZ (12-15).
Se ha excluido el rol de los polimorfismos genéticos de la PZ como factor de riesgo para tromboembolismo venoso. Estudios recientes han mostrado que la deficiencia de PZ influencia el fenotipo protrombótico tanto en modelos animales con factor V Leiden como en pacientes con factor V Leiden (16)(17). Existen resultados contradictorios en lo que se refiere a la asociación de los niveles disminuidos de PZ en pacientes con infarto cerebral (18-22). Se ha hallado además una asociación entre los niveles disminuidos de PZ y las pérdidas de embarazo por causas inexplicables (23). Los niveles de PZ varían durante el embarazo normal, observándose un incremento del 20% desde el primer trimestre al momento del parto (como respuesta al incremento concomitante de factores), disminuyendo un 30% entre las 6-12 semanas post parto (24).

Vía del TFPI
El TFPI es un regulador clave del proceso de coagulación inducido por el FT (25). Ejerce su efecto neutralizando la actividad catalítica del factor Xa y produciendo un feed-back negativo sobre el complejo FT-VIIa en presencia de Xa. Debido a un splicing alternativo del ARN mensajero existen dos formas proteicas: el TFPI a y b. El TFPI a es una glicoproteína soluble de 46 kDa, que contiene una región acídica N-terminal seguida por dominios tipo Kunitz (K) 1 y 2 que son responsables de la unión del TFPI al complejo FT-VIIa y al Xa, respectivamente. Completan la molécula un dominio K3 que no tiene actividad inhibitoria y el extremo C-terminal que está involucrado en su localización en la superficie celular, además de jugar un papel importante en el TFPI a secretado.
El TFPI b es una forma en la que el dominio K3 y el C-terminal son reemplazados por una región C-terminal no relacionada que genera la unión de una cadena de glicosilfosfatidilinositol (GPI). El TFPI b (28 kDa) es más pequeño que el a (30 kDa) pero en gel de SDS poliacrilamida ambas formas migran con una masa molecular similar (46 kDa), lo cual sugiere diferencias en las modificaciones post-translacionales, siendo el TFPI b el de mayor glicosilación. El endotelio es la principal fuente de TFPI, y una fracción del TFPI producido por las células endoteliales y la placenta se mantiene asociada a la membrana. La heparina es capaz de liberar TFPI del pool intracelular sin afectar el unido a membrana. Tanto el TFPI a como el b permanecen unidos a las membranas a través del GPI presente en el C-terminal del TFPI b, o a través de proteínas ricas en GPI para el a. Ni el ARN mensajero ni los niveles de proteína de ambas formas se ven afectados por estímulos inflamatorios in vitro. Si bien el TFPI a es el que predomina en la superficie celular (80%), el b unido es el responsable de la mayoría de la actividad inhibitoria sobre el complejo FT-VIIa (26).

Síndrome antifosfolípido

El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmunológica que se define por la presencia de anticuerpos antifosfolìpidos (aFL) en el plasma de pacientes con complicaciones trombóticas tanto en territorio venoso como arterial y/o con morbilidad obstétrica (abortos a repetición, muerte fetal, retardo del crecimiento intrauterino, eclampsia) (27)(28). Recientemente el consenso de expertos ha actualizado los criterios clínicos y de laboratorio para diagnosticar este síndrome (29)(30). Los aFL en el plasma de pacientes pueden ser detectados como actividad de anticoagulante lúpico (AL) a través de la prolongación de pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos o a través de ensayos en fase sólida como los ELISAs para anticuerpos anticardiolipina (aCL) o anti-b₂glicoproteína I (anti-b₂GPI). Para el diagnóstico de SAF se requiere que los aFL sean demostrados en al menos 2 oportunidades con un período no menor a 12 semanas entre ambas evaluaciones del laboratorio. Los aCL y/o anti-b₂GPI de isotipo IgG y/o IgM deben estar presentes en títulos moderados o altos (30).

Especificidad antigénica
A partir de los años 90 se identificó a la b₂GPI como el cofactor proteico indispensable para expresar la actividad de aCL in vitro (31-33). Esta proteína pertenece a la superfamilia de proteínas que controlan el complemento y posee 5 dominios Sushi ubicándose el epitope que reconoce los anti-b₂GPI presentes en los pacientes con SAF fundamentalmente en el dominio I de la molécula (34), mientras que los de pacientes con aFL pero sin complicaciones clínicas tromboembólicas reconocen epitopes ubicados en los restantes 4 dominios (II, III, IV y V).
El ensayo de aCL puede detectar aFL inducidos por diferentes infecciones o por ciertas drogas. Entre las infecciones se encuentran sífilis, lepra, tuberculosis, fiebre Q, VIH, citomegalovirus, HCV, virus de Epstein-Barr, parvovirus, Kala-Azar, leptospirosis, etc (35-37). Los aFL asociados a infecciones son generalmente transitorios pero en algunos casos persisten por largo tiempo. Algunos investigadores han tratado de evaluar si existen diferencias entre los aFL autoinmunes, presentes en el SAF y en diferentes desórdenes autoinmunes, y aquellos inducidos por infecciones o drogas. Varias características inmunológicas han sido evaluadas: reactividad con CL u otros fosfolípidos aniónicos o neutros, reactividad con mezclas de fosfolípidos, subclases de IgG y grados de afinidad entre los antígenos y los aFL. Los principales hallazgos de estos estudios son: los aFL autoinmunes presentan reactividad cruzada con la mayoría de los FL aniónicos, son de subclase IgG₂ y persisten en forma crónica. Por el contrario, los aFL relacionados a infecciones reaccionan preferentemente con CL, son de subclase IgG₁ e IgG₃ y se presentan en forma transitoria. Otra de las características diferenciales es que las infecciones como sífilis y VIH no se acompañan de la actividad de AL, la cual se asocia frecuentemente a los aCL en pacientes con SAF o enfermedades autoinmunes.
Se demostró que la unión de los aFL autoinmunes a CL era incrementada en presencia de b₂GPI (aFL dependientes de b₂GPI) mientras que la de los aFL de infecciones (sífilis) era inhibida (aFL independientes de b₂GPI) (33). Estos hallazgos fueron confirmados en otros estudios al evaluar otras infecciones (VIH) y también al estudiar la reactividad de aFL purificados (IgG, IgM e IgA). Los aFL inducidos por drogas, en cambio, se comportan inmunológicamente como los aFL autoinmunes. Las conclusiones de esos estudios indican que los aCL autoinmunes reaccionan con epitopes del complejo CL-b₂GPI y los de infecciones con la molécula de CL. La importancia de la b₂GPI ha sido también reconocida por los estudios que indican que los aCL pueden unirse a la proteína en ausencia del fosfolípido (38)(39). Sin embargo, esto ocurre solamente cuando la b₂GPI se presenta bajo ciertas condiciones experimentales, como inmovilización sobre superficies de poliestireno irradiadas u oxidadas o en altas concentraciones antigénicas como en ensayos de Western o Dot blot (40). Esto se debe a que son anticuerpos de baja afinidad y requieren unirse de manera bivalente. Algunos anti-b₂GPI también tienen actividad de AL (41). La protrombina es otro de los blancos antigénicos de algunos aFL con actividad de AL y también es frecuente encontrar anticuerpos contra protrombina (anti-PT) en pacientes con aFL del tipo autoinmune (42). Los anti-PT se asemejan a los anti-b₂GPI en las condiciones del ensayo necesarias para su detección (40). Los anti-PT se clasifican en dos tipos: 1) funcionales cuando se relacionan a la actividad de AL y 2) no funcionales cuando se detectan por ELISA pero no expresan actividad de AL. Varias proteínas con alta afinidad por los FL han sido también descriptas como blancos antigénicos de estos anticuerpos: proteína S, proteína C, anexina A5, TFPI, activador tisular del plasminógeno (tPA), inhibidor del tPA (PAI-1), plasminógeno, receptor endotelial de proteína C (EPCR), factores de coagulación XII, XI y VII etc, aunque sólo se han hallado frecuentemente y se les ha adjudicado un rol fisiopatológico relevante a la b₂GPI y a la protrombina (43). No existen hasta el momento pruebas de laboratorio únicas e indiscutibles para el diagnóstico de SAF (44). El SAF es un síndrome particular ya que las manifestaciones clínicas que lo caracterizan son muy frecuentes en la población general y la única forma de diagnosticarlo es a través de la positividad de las pruebas serológicas o de coagulación que forman parte de los criterios de laboratorio del SAF.
En estudios más recientes se evaluaron otras enfermedades infecciosas como lepra, parvovirus, etc. Existen varias publicaciones sobre aFL en lepra y en la mayoría se indica la alta frecuencia de aCL en las infecciones crónicas con Mycobacterium leprae. En algunos de esos estudios se demostró que había heterogeneidad de los aCL en lo referente a la dependencia o no de b₂GPI. En un trabajo reciente se estudiaron 51 pacientes con lepra y se encontró una frecuencia muy alta de aFL (45). El 69% tenía fuerte actividad de AL y el 61% presentaba títulos muy elevados de aCL. Estos eran predominantemente de isotipo IgM. Además, el 57% tenía anti-b₂GPI y el 43% anti-PT. Los títulos de anti-b₂GPI eran muy elevados y el isotipo más frecuente fue IgM. La principal conclusión es que los aFL presentes en ambas entidades clínicas (SAF y lepra) comparten las mismas características inmunológicas pero difieren en el isotipo de inmunoglobulina. Es principalmente IgG en SAF e IgM en lepra. En un estudio publicado recientemente se demostró que el test de Rubino que se usa para el diagnóstico de lepra es en realidad una reacción entre los fosfolípidos de los glóbulos rojos con b₂GPI e IgM de los pacientes con lepra. Los autores encontraron además que este test daba positivo en el 45% de los pacientes con SLE y aFL. Estos datos confirman los hallazgos de la similitud entre los aFL de ambas enfermedades. Más recientemente se demostró además que los anti-b₂GPI de isotipo IgG en lepra eran de subclase IgG₁ e IgG₃, a diferencia de los hallados en el SAF que son principalmente IgG2. Los de lepra presentan alta afinidad por la b₂GPI y los de SAF baja afinidad (46). Parecen diferir además en el epitope que reconocen ya que los de SAF reaccionan fundamentalmente con el dominio I de la b₂GPI y los de lepra o de pacientes con aFL pero sin complicaciones clínicas tromboembólicas reconocen epitopes ubicados en los restantes 4 dominios de la proteína (47-56).

Mecanismos fisiopatológicos
El SAF forma parte del grupo de entidades donde los fenómenos trombóticos son mediados por autoanticuerpos. Teniendo en cuenta que los fosfolípidos y las proteínas que unen fosfolípidos tienen un papel crucial en el mantenimiento de la hemostasia y están involucrados en una variedad de funciones celulares se postularon varios mecanismos patogénicos de los aFL (57)(58). Es desconocido aún el origen de la respuesta inmune que lleva a la producción de los autoanticuerpos presentes en los pacientes con SAF. Una hipótesis sugiere que la exposición permanente de superficies procoagulantes, generadas como consecuencia de activación o daño celular, podría inducir la unión de ciertas proteínas plasmáticas con alta afinidad por los fosfolípidos aniónicos y de esta manera estos complejos se comportarían como inmunógenos. Existen varias evidencias que indican que los aFL no sólo son marcadores sino que también contribuyen al desarrollo de las complicaciones clínicas ya mencionadas (28). Otra hipótesis plantea la posibilidad de que infecciones virales o bacterianas subclínicas puedan inducir la producción de aFL. Se demostró que ciertos agentes infecciosos contienen péptidos de unión a fosfolípidos con similitud estructural al sitio de unión a fosfolípidos presente en la b₂GPI. Hay evidencias muy recientes de que normalmente existen células B de memoria con capacidad de sintetizar aFL que ante la inducción de ciertos agentes infecciosos o ambientales incrementan la síntesis y los niveles plasmáticos de los aFL. Los mecanismos patogénicos que han sido propuestos para los aFL se pueden agrupar en dos categorías: 1) efectos inhibitorios sobre los sistemas antitrombóticos fisiológicos y 2) efectos que conducen a la activación celular. La Tabla I muestra los mecanismos fisiopatológicos más estudiados. A continuación y como principal objetivo de esta actualización se detallan los datos de la literatura que avalan la acción de los aFL sobre los mecanismos inhibitorios naturales del factor Xa.

Tabla I. Potenciales mecanismos fisiopatológicos del síndrome antifosfolípido.

Interferencia sobre la acción del sistema PZ/ZPI
Los aFL también interfieren con la actividad del ZPI, un sistema antitrombótico que regula los niveles de factor Xa en una reacción rápida (Fig. 2). En 2003, se demostró que la b₂GPI tiene un efecto moderado sobre la inactivación in vitro del factor Xa por parte del sistema ZPI/PZ (59). Este efecto es probablemente debido a que la PZ se une lentamente a los FL aniónicos y por lo tanto la inactivación del Xa por ZPI/PZ es atenuada por la unión de la b₂GPI a las mismas superficies fosfolipídicas. La actividad inhibitoria del ZPI sobre el factor Xa se encontró muy disminuida in vitro en presencia de b₂GPI y de IgG purificadas de pacientes con aFL autoinmunes. De tal manera se postuló que los complejos aFL/b₂GPI potenciarían la acción modesta que la b₂GPI ejerce sobre este sistema como resultado de que los complejos muestran mayor afinidad por los FL que la b₂GPI sola. En experimentos en ausencia de esta proteína, la actividad del sistema ZPI/PZ no se modificó en presencia de los aFL.
La eficacia de la acción del sistema ZPI/PZ es dependiente de la concentración plasmática de PZ y en estudios publicados en 2001 (en colaboración con la Dra Kordich y la Dra. Steffano de Perdomo) se presentaron los primeros hallazgos de una alta frecuencia de niveles de PZ disminuidos en pacientes con aFL (60). Se encontró que el 21% de la población de pacientes con aFL estudiados tenían deficiencia de PZ antigénica. Esta deficiencia adquirida fue corroborada en estudios de otros autores. Los datos fueron también confirmados en el estudio caso-control de 2003 donde se encontró que el 18.2% del grupo total de 66 pacientes con aFL tenían PZ disminuida comparado con 4.6% del grupo de 152 controles sanos. Esta diferencia fue aún más significativa en pacientes con SAF (24%) pero no en aquellos pacientes con aFL pero sin historia de complicaciones clínicas (10%). Los niveles antigénicos de ZPI no fueron diferentes entre los pacientes con aFL y el grupo control normal. En otro estudio se evidenció, además, que la deficiencia de PZ en pacientes con aFL autoinmunes se asociaba a un riesgo 7 veces mayor de trombosis arterial (59). El mecanismo de la deficiencia de PZ en relación a la presencia de aFL no se conoce aún pero considerando que los aFL modifican la biosíntesis y la expresión celular de moléculas de adhesión, FT y citoquinas, los aFL podrían quizás interferir en la síntesis o secreción de la proteína.

Figura 2. Acción de los aFL autoinmunes sobre los mecanismos antitrombóticos que controlan la actividad del factor Xa.

Interferencia sobre la acción de la vía del TPFI
La generación de factor Xa por parte del FT en presencia de aCL autoinmunes fue evaluada en un estudio reciente, en el que se demostró que las fracciones IgG purificadas de los aCL y de los anti-b₂GPI suprimen la actividad anti-Xa del TFPI y como consecuencia se incrementa la generación de Xa por el FT (61). El efecto no se observó cuando la fracción IgG total era depletada de la actividad anti-b₂GPI o cuando el plasma normal donde se realizaba el experimento in vitro era depletado de b₂GPI o de TFPI. La hipótesis presentada indica que los complejos b₂GPI/anti-b₂GPI compiten con los complejos TFPI/factor Xa por las mismas superficies fosfolipídicas y de esa manera interfieren con la función normal del TFPI. Otros datos indican además que los pacientes con aFL autoinmunes tienen frecuentemente anticuerpos anti-TFPI y que los títulos altos de estos anticuerpos se asocian a las complicaciones clínicas del SAF (62). El 33% de una población de 162 pacientes con aFL persistentes en el tiempo presentó anti-TFPI IgG y/o IgM. Aquellos con diagnóstico de SAF tenían una frecuencia de 38% y aquellos con aFL pero sin complicaciones clínicas, una prevalencia de 28%. Un hallazgo estadísticamente más significativo fue que los títulos altos de anti-TFPI fueron más prevalentes en pacientes con SAF que en aquellos sin SAF (18% vs. 6%). En estudios in vitro se pudo demostrar que las IgG purificadas con actividad anti-TFPI interfieren con la actividad inhibitoria del TFPI sobre el factor Xa y por lo tanto esta enzima podría permanecer más tiempo en circulación con capacidad de generar más trombina (Fig. 2). Este efecto no se observó en ausencia de FL aniónicos. La mayoría de los aFL reconocieron la molécula entera del TFPI pero no la forma truncada en la que le falta el dominio K3 y el extremo C-terminal. Esto podría indicar que el epitope de los anticuerpos estaría localizado en la región involucrada en la interacción del TFPI con las superficies celulares. Todos estos hallazgos son consistentes con un estudio funcional que demuestra una disminución de la actividad del TFPI en pacientes con SAF y por consiguiente un incremento muy significativo de la generación de factor Xa y trombina (63).
En el estudio inicial de anticuerpos anti-TFPI se encontró que la presencia de títulos altos de anti-TFPI en mujeres con títulos altos de aFL autoinmunes parece incrementar el riesgo de complicaciones obstétricas relacionadas a los aFL (62). Recientemente se evaluó retrospectivamente un grupo de 243 mujeres con historia de complicaciones tempranas o tardías de embarazos y se encontró que los anti-TFPI estaban presentes en el 37% de las mujeres con aFL y solamente en el 1% de las mujeres sin aFL o controles sanos (64). En este último estudio, confirmando datos previos, los títulos altos de anti-TFPI fueron más frecuentes en pacientes con SAF que en controles sanos (14% vs. 0%). Esto indicaría que los anti-TFPI podrían ser un factor de riesgo adicional a la presencia de aFL autoinmunes en lo referente a la morbilidad obstétrica.
En los pacientes con aFL asociados a infecciones la presencia de anticuerpos con especificidad contra proteínas que tienen alta afinidad por fosfolípidos difiere en infecciones del grupo de sífilis, VIH, hepatitis, etc, con respecto a infecciones tipo lepra lepromatosa. En un trabajo reciente se estudió la presencia de anti-TFPI en un grupo de 90 pacientes con diferentes infecciones (65). Los anti-TFPI se hallaron en sólo 4 de los 56 pacientes con aFL asociados a infecciones. En ningún caso los anti-TFPI fueron de título alto como es posible hallar en pacientes con SAF. Estos anticuerpos son por consiguiente raramente encontrados en pacientes con infecciones, aún en lepra que sí presenta títulos muy altos de anti-b₂GPI y/o anti-PT.

CONCLUSIÓN

Dentro de la fisiopatogenia del SAF las alteraciones demostradas por distintos autores en la vía del FT conforman uno de los mecanismos de mayor relevancia (28)(57)(58)(66). Hay consenso en que los pacientes con SAF presentan incremento de la síntesis, expresión y actividad del FT en el endotelio y los monocitos. Esto, junto a la disminución de la actividad de los sistemas antitrombóticos (TFPI y PZ/ZPI), generaría un estado hipercoagulable debido al incremento de actividad del factor Xa y a la generación de trombina. Esto explicaría el estado protrombótico observado en pacientes con SAF pero no en aquellos con infecciones como lepra, y está en concordancia con la evidencia de un aumento in vivo de los marcadores solubles de activación de coagulación en los pacientes con SAF (67)(68).

Correspondencia

DR. RICARDO RAÚL FORASTIERO
Universidad Favaloro - Hematología
Solís 453
C1078 AAI CIUDAD AUTÓNOMA DE BUENOS AIRES. Argentina
E-mail: forastiero@favaloro.edu.ar

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Aceptado para su publicación el 21 de julio de 2006